Механизм действия инсулина: Инсулин | Dopinglinkki

26.01.2020 alexxlab 0 Comment

Содержание

Инсулин | Dopinglinkki

С поправками от 18.06.2019

Свойства и механизм действия

Инсулин секретируется в поджелудочной железе и состоит из двух пептидных цепей. Данный гормон регулирует обмен сахара в организме. Эффекты инсулина опосредованы влиянием на инсулиновые рецепторы, которые расположены в мембранах клеток печени, мышечной ткани и жировой ткани.

Инсулин повышает выработку гликогена (сахара, который откладывается в организме человека), обеспечивает проникновение глюкозы и аминокислот в клетки, усиливает синтез белков и ухудшает расщепление белков. Таким образом, инсулин является анаболическим гормоном, то есть стимулирует рост тканей. Анаболическое действие инсулина известно с момента его первого применения при лечении диабета. Инсулин может также иметь косвенный эффект потери веса из-за того, что он подавляет аппетит и усиливает потребление энергии. Однако инсулин вызывает липогенез, который увеличивает жировую массу и массу тела [1, 2].

Применение

Инсулин производят при помощи технологии рекомбинантных ДНК для лечения сахарного диабета при помощи подкожных инъекций. В медицине используют производные инсулина, которые разрабатываются для ускорения или замедления эффекта инсулина. При помощи производных инсулина с различной активностью и продолжительностью эффекта можно регулировать баланс сахара при сахарном диабете индивидуально для каждого человека.

Для допинга инсулин используется особенно часто после силовых тренировок для усиления сигнального пути PI3K/Akt, потому что чувствительность к инсулину увеличивается после тренировки. Это делается для улучшения восстановления и анаболического эффекта. Инсулин также используется для самостоятельного лечения повышенного уровня сахара в крови, вызванного анаболическими стероидами и гормоном роста. Для наращивания мышечной массы обычно используется инсулин короткого действия [1, 2, 3].

Побочные эффекты

Передозировка инсулином может очень быстро привести к развитию гипогликемии (снижению уровня сахара в крови). Тяжелая гипогликемия может приводить к развитию бессознательного сознания и судорогам, с последующим стойким поражением мозга или смертельным исходом [3, 4]. Инсулин является одним из немногих допинговых препаратов с острым риском для жизни [2].

Самые известные торговые наименования (9/2014): Хумулин, Новолин.

Timo Seppälä (Тимо Сеппала)

медицинский директор
Финский антидопинговый комитет FINADA

Поправки внесены: Dopinglinkki

Механизм действия инсулина

Рецепторы для инсулина находятся в основном в печени, мышцах и жировой ткани. Они состоят из 2-х α-субъединиц, расположенных вне клетки и являющимися распознающей частью, и 2-х β-субъединиц, которые прошивают клеточную мембрану насквозь и обладают тирозинкиназной активностью. Инсулин связывается с α-субъединицами, повышает активность тирозинкиназы β-субъединиц, что приводит к фосфорилированию белков внутри клетки: белков, транспортирующих глюкозу, белков, транспортирующих ионы калия и фосфатов в клетку , гексокиназы, гликогенсинтетазы и других, что приводит к изменению обменных процессов. Затем комплекс инсулина с рецептором проникает в клетку, где распадается. Рецептор вновь встраивается в мембрану, а инсулин способствует поглощению аминокислот клетками, активирует функции рибосомного белка, затем переваривается лизосомами.

Инсулин + рецептор
Фосфорилирование
Активация синтеза GLUT 4 (глюкозо-транспортер, система облегченной диффузии глюкозы)	Активация ферментов
Увеличивается захват глюкозы тканями	Гексокиназа	Пируваткиназа Фосфофруктокиназа	Гликогенсинтетаза
	«Запирание» глюкозы в тканях	Увеличивается утилизация глюкозы (гликолиз)	Увеличивается образование гликогена (гликогенез)

Физиологические эффекты инсулина.

Гипогликемизирующее действие: увеличивает транспорт глюкозы через мембраны клеток, активирует фосфорилирование глюкозы, увеличивает синтез гликогена, угнетает гликогенолиз и глюконеогенез.
Влияние на жировой обмен:активирует образование и депонирование триглицеридов, тормозит превращение жирных кислот в кетокислоты, снижает липолиз, угнетая внутриклеточную липазу.
Влияние на белковый обмен:увеличивает синтез белков из аминокислот, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.

Применение инсулина:

Для лечения сахарного диабета.

У детей развивается сахарный диабет 1-го типа, вызванный деструкцией β-клеток ПЖ и абсолютной инсулиновой недостаточностью (аутоиммунный, идиопатический).

Дозирование инсулина:в зависимости от уровня глюкозы в крови, глюкозурии, ацетонурии. 1 ЕД инсулина утилизирует 2,5-5 г сахара. Более точно: 1 ЕД инсулина снижает гликемию на 2,2 ммоль/л (в норме уровень глюкозы натощак = 3,3-5,5 ммоль/л) или 0,3 – 0,8 ЕД/кг массы тела в сутки.

Сначала берут максимальную цифру, затем дозу подбирают индивидуально. Во время подбора дозы инсулина уровень глюкозы в крови измеряют до 7-9 раз в сутки. Чувствительность детей к инсулину намного выше, чем у взрослых.

Схемы применения инсулина.

– традиционная: инсулин короткого действия вводят подкожно или внутримышечно 4-5 раз в сутки за 30 минут до еды.

– базис-болюсная (интенсифицированная): инсулин короткого действия за 30 минут до еды + инъекции инсулинов среднего и длительного действия, они обеспечивают базальный уровень инсулина, но не устраняют постпрандиальную гипергликемию, которую устраняют инсулины короткого действия (лучше всего – хумалог).

Инсулины также применяются

– для повышения аппетита при дефиците массы тела,

– в составе поляризующей терапии,

– при сахарном диабете 2-го типа,

– при шизофрении (коматозная терапия).

Побочные эффекты:

Гипогликемия(переносится тяжелее, чем гипергликемия):

Тахикардия, потливость, тремор, тошнота, чувство голода, нарушение функции ЦНС (спутанность сознания, странное поведение), энцефалопатия, судороги, кома.

Помощь: легкоусвояемый завтрак, сладость. При коме в/в 40% раствор глюкозы.

Липодистрофиив местах введения инсулина – исчезновение или увеличение отложения подкожного жира. Развивается в результате введения плохо очищенных инсулинов, при нарушении техники введения препарата (холодный, поверхностное введение (надо глубоко подкожно)) введение в одно и то же место. Наиболее быстро и полно инсулин всасывается из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее из области плеча, передней поверхности бедра и совсем медленно – из подлопаточной области и ягодиц. В одно место не вводится более 16 ЕД инсулина, 1 раз в 60 дней.
Аллергические реакции (зуд, сыпь, анафилактический шок). Это результат плохой очистки инсулина, на консерванты, на животный инсулин. Надо перевести больного на менее иммуногенный препарат (человеческий инсулин), назначить антигистаминные препараты, ГК.
Отеки мозга, легких, внутренних органов.
Увеличение массы тела (ожирение).
Атрофия β-клеток, инсулинорезистентность(развивается при потребности в инсулине более 2 ЕД/кг массы тела, при введении более 60 ЕД в сутки).

Диабетическая кома.

Кетоацидотическая
Гиперосмолярная
Лактатацидотическая

Электролитные сдвиги, нарушение обмена веществ, потеря сознания, угнетение рефлексов, анурия, гемодинамические расстройства.

Дифференцировка сложная: в/в 40% раствор глюкозы.

Лечение:

В/в капельно инсулины короткого действия (10-20 ЕД) + глюкоза по необходимости.
Дополнительно подкожно или в/м 5-10 ЕД инсулина при контроле уровня глюкозы.
Инфузионная терапия – изотонические растворы натрия хлорида, калия хлорида.
При рН крови меньше 7,0 в/в раствор гидрокарбоната натрия.
Кокарбоксилаза для уменьшения уровня кетоновых тел.

Инсулиннезависимый сахарный диабет 2-го типа

Назначаются пероральные гипогликемизирующие средства, которые в педиатрии не используются.

Пероральные гипогликемические средства

(PDF) РЕЦЕПЦИЯ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА

Связывание инсулина с α-субъединицей вызывает усиление киназной

активности β-субъединицы, что в свою очередь инициирует ее

аутофосфорилирование [9, 22]. β-субъединица фосфорилируется по остаткам

тирозина: Tyr960, Tyr953, Tyr972 — в трансмембранном участке; Tyr1146,

Tyr1150 и Tyr1151 – в регуляторном участке; а также Tyr1316 и Tyr1322 в

СООН-концевом участке. Показано, что аутофосфорилирование трех

остатков тирозина в регуляторном участке стимулирует активность

эффекторных протеинкиназ в 10-20 раз [10]. Фосфорилирование рецептора

вне киназного домена создает сайты связывания для сигнальных белков-

партнеров содержащих Sh3 или PTB (фосфотирозин-связывающий) домены.

В отличие от других RTK, рецепторы инсулина (и IGF-I) напрямую не

связывают сигнальные белки, а связывают фосфорилированный остаток

Tyr960 околомембраного домена с семейством больших докинг-белков — IRS-

1 – IRS- 6, а также с адаптером Shc. Они образуют ядро для сборки

структуры по передаче сигнала, которая является стартовым центром

различных внутриклеточных сигнальных каскадов. Аутофосфорилирование

не только активирует внутриклеточные сигнальные механизмы, но и

инициирует интернализацию лиганд-рецепторных комплексов, что приводит

к диссоциации и деградации лиганда в системе эндосомы/лизосомы и

инактивации, рециклинга рецепторов. Есть, впрочем, данные,

свидетельствующие об активной роли интернализованных рецепторов в

сигнальных механизмах, связанных, в первую очередь, с митогенным

каскадом Ras/MAPK [23]. По неподтвержденным пока сведениям IR-

сигнальные комплексы могут связываться со специфическими, инсулин-

индуцибельными участками генов [24]. Интернализованные рецепторы

инактивируются фосфотирозин-специфическими фосфатазами, в частности

PTP1B, локализованной на поверхности эндоплазматического ретикулума,

обращенной к цитозолю. Кроме того, мембранный гликопротеин РС-1,

представляющий собой эктонуклеотидпирофосфатазу, и фосфодиэстераза

связывается с IR-α-субъединицей и ингибируют активность ТК. Белки SOCS,

— инсулин — Биохимия

Строение

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона . По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn²⁺.

Схема синтеза инсулина

Около 15% молекул проинсулина поступает в кровоток. Проинсулин обладает более слабой активностью (около 1:10), но большим периодом полувыведения (около 3:1), по сравнению с инсулином. Поэтому повышение его уровня может вызывать гипогликемические состояния, что наблюдается при инсулиномах.

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),
2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,
3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,
4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K⁺-каналов, что приводит к деполяризации мембраны,
5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca²⁺-каналов и притоку ионов Ca²⁺ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca²⁺ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ₃),
7. Появление ИФ₃ в цитозоле открывает Ca²⁺-каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca²⁺ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca²⁺ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn²⁺ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

Схема внутриклеточной регуляции секреции инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция.

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы.

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию. Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α₂-адренорецепторов. С другой стороны, стимуляция β₂-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

К лекарственным регуляторам секреции инсулина относятся производные сульфанилмочевины (глибенкламид, гликлазид) и глиниды (старликс, новонорм). Обе группы связываются с разными участками одного рецептора и блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, открывая Ca²⁺-каналы, и этим индуцируя секрецию инсулина.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Наибольшая концентрация рецепторов наблюдается на мембране гепатоцитов (100-200 тыс на клетку) и адипоцитов (около 50 тыс на клетку), клетка скелетной мышцы имеет около 10 тысяч рецепторов, а эритроциты — только 40 рецепторов на клетку.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки — субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности «метаболических» ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAP — mitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Два механизма действия инсулина

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов:

1. Активации Na⁺/K⁺-АТФазы, что вызывает выход ионов Na⁺ и вход в клетку ионов K⁺, что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na⁺/H⁺-обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H⁺ в обмен на ионы Na⁺. Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca²⁺-АТФазы приводит к задержке ионов Ca²⁺ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень

торможение эффектов адреналина и глюкагона (активация фосфодиэстеразы),
ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
увеличение превращения пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
формирование ЛПОНП,
повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

торможение эффектов адреналина (активация фосфодиэстеразы),
стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
увеличение превращения пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз),
АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот),
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Именно группой медленных эффектов объясняется «парадокс» наличия инсулинорезистентности адипоцитов (при сахарном диабете 2 типа) и одновременное увеличение массы жировой ткани и запасание в ней липидов под влиянием гипергликемии и инсулина.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах. После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы. В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Описание ИНСУЛИН ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ показания, дозировки, противопоказания активного вещества INSULIN HUMAN

Перевод больного на другой тип инсулина или на препарат инсулина с другим торговым названием должен происходить под строгим врачебным наблюдением.

Изменения активности инсулина, его типа, видовой принадлежности (свиной, инсулин человека, аналог инсулина человека) или метода производства (ДНК-рекомбинантный инсулин или инсулин животного происхождения) могут привести к необходимости коррекции дозы.

Необходимость коррекции дозы может потребоваться уже при первом введении препарата инсулина человека после препарата инсулина животного происхождения или постепенно в течение нескольких недель или месяцев после перевода.

Потребность в инсулине может снизиться при недостаточной функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы, при почечной или печеночной недостаточности.

При некоторых заболеваниях или при эмоциональном напряжении потребность в инсулине может увеличиться.

Коррекция дозы может также потребоваться при увеличении физической нагрузки или при изменении обычной диеты.

Симптомы-предвестники гипогликемии на фоне введения инсулина человека у некоторых больных могут быть менее выражены или отличаться от тех, которые наблюдались у них на фоне введения инсулина животного происхождения. При нормализации уровня глюкозы в крови, например, в результате интенсивной терапии инсулином, могут исчезнуть все или некоторые симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы.

Симптомы-предвестники гипогликемии могут измениться или быть менее выраженными при длительном течении сахарного диабета, диабетической невропатии или при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

В ряде случаев местные аллергические реакции могут быть вызваны причинами, не связанными с действием препарата, например, раздражением кожи очищающим агентом или неправильным проведением инъекций.

В редких случаях развития системных аллергических реакций требуется немедленное проведение лечения. Иногда может потребоваться смена инсулина либо проведение десенсибилизации.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время гипогликемии у больного может ухудшаться способность к концентрации внимания и уменьшаться скорость психомоторных реакций. Это может представлять опасность в ситуациях, при которых эти способности особенно необходимы (вождение автомобиля или управление механизмами). Следует рекомендовать больным принимать меры предосторожности во избежание гипогликемии во время вождения автомобиля. Это особенно важно для пациентов со слабовыраженными или отсутствующими симптомами-предвестниками гипогликемии или при частом развитии гипогликемии. В таких случаях врач должен оценить целесообразность вождения пациентом автомобиля.

Инсулин механизм действия — Справочник химика 21

Инсулин, строение, синтез, механизм действия, ткани-мишени. Метаболические эффекты. [c.428]

Крахмал первоначально подвергается воздействию находящегося в слюне фермента, птиалина, но в основном гидролиз крахмала происходит в тонком кишечнике, где под действием ферментов поджелудочной железы и других высокоактивных ферментов крахмал превращается в глюкозу. Часть простых сахаров, к числу которых относится глюкоза, переносится кровью в печень, где происходит их отложение в составе гликогена. Другая часть сахаров поступает непосредственно в общий кровоток, где они сгорают с выделением энергии, превращаются в жиры либо накапливаются в мышцах в виде гликогена. Гликоген может высвобождаться при первой же необходимости и служит источником энергии. Метаболизм углеводов регулируется таким гормоном, как инсулин. Механизмы превращения углеводов в СО2 и Н2О очень сложны и не будут рассматриваться в данной книге. [c.486]

Глюкагон вызывает повышение концентрации глюкозы в крови, т. е. его действие противоположно действию инсулина (табл. 25 6). Гипергликемический эффект глюкагона достигается двумя путями. Первый из них состоит в том, что глюкагон способствует распаду гликогена печени с образованием глюкозы, поступающей в кровь, причем механизм этого действия подобен механизму действия адреналина, На наружной поверхности плазматической мембраны клеток [c.799]

Механизм действия инсулина [c.259]

Инсулин стимулирует эту реакцию, но механизм действия не установлен [c.508]

Данные, полученные при изучении продуктов ферментативного расщепления инсулина [108], указывают на то, что для проявления биологической активности, возможно, не требуется полной сохранности молекулы инсулина. Такие исследования представляют большой интерес и могут оказаться полезными для расшифровки механизма действия инсулина. [c.29]

Интересно, что при диабете углеводный обмен мозга не нарушен. Существенную роль в изучении механизма действия инсулина и нарушений обмена при диабете сыграли исследования В. С. Ильина и сотр. [c.288]

Отметим, что хотя специфичные для инсулина рецепторы идентифицированы (гл. 5, разд. В, 5), механизм действия гормона на метаболизм остается невыясненным. Основное влияние его на обмен углеводов состоит, по-видимому, в регуляции скорости поступления в клетку глюкозы [85]. Предполагается, что при этом роль посредника выполняет циклический ОМР. [c.72]

Механизм действия инсулина окончательно не расшифрован, несмотря на огромное количество фактических данных, свидетельствующих о существовании тесной и прямой зависимости между инсулином и процессами обмена веществ в организме. В соответствии с унитарной теорией все эффекты инсулина вызваны его влиянием на обмен глюкозы через фермент [c.269]

Механизм действия многих гормонов пока не установлен с полной достоверностью. Так, например, предполагается, что инсулин действует при посредстве специфического пептида. Имеются данные, что для некоторых гормонов вторичным мессенджером служит циклический гуанозин-3 5 -монофосфат. [c.245]

Известно много гормонов, и в настоящее время продолжают выявлять новые. Гормоны регулируют не только обмен веществ, но и многие другие функции организма, рост клеток и тканей, ритм сердца, кровяное давление, работу почек, перистальтику кишечника, выделение пищеварительных ферментов, лактацию и работу репродуктивной системы. Мы не будем здесь рассматривать все эти вопросы. Поскольку биохимические механизмы действия большинства гормонов остаются по существу неизвестными, мы остановимся лишь на биохимии гормонов, регулирующих основные пути метаболизма, а именно адреналина, инсулина, глюкагона, тироксина и гормонов коры надпочечников. [c.779]

МИ, И панкреатический полипептид (сравнительно недавно открытый гормон, для которого еще нет общепринятого названия), вырабатываемый Г-клетками. Хотя все эти гормоны каждый по своему важны в обмене веществ, в особенности в обмене углеводов, все же инсулин занимает первое место по важности. Несмотря на исключительное значение инсулина в лечении сахарного диабета, мы до сих пор не знаем в точности, как этот гормон оказывает свое жизненно важное действие. Изучение механизма действия инсулина-одна из наиболее интенсивно исследуемых проблем современной биохимии и медицины, [c.796]

Экспериментальными исследованиями установлено, что инсулин, помимо центрально-нервного механизма действия, обладает также и местным влиянием на ткань, в связи с чем быстрота его разрушения или инактивации должна оказывать влияние на метаболизм ткани, которая является местом приложения его действия. [c.206]

По мнению ряда авторов, механизм действия инсулина заключается в прямом его влиянии на синтез белков. Следовательно, снижение скорости включения радиоактивного метионина в 38 . 451 [c.451]

Адреналин и глюкагон осуществляют регуляцию метаболизма гликогена путем изменения активности гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы (через цАМФ) таким образом, что торможение гликогеногенеза и стимуляция гликогенолиза осуществляются одновременно, т. е. реципропно. Глюкокортикоиды (11-гидроксистероиды) усиливают глюконеогенез за счет интенсификации катаболизма белков и аминокислот в тканях и вовлечения промежуточных метаболитов в процесс глюконеогенеза. Таким образом, в рассмотренных случаях адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды действуют как антагонисты инсулина. На содержание сахара в крови влияет также гормон щитовидной железы тироксин (подобно инсулину). Гормоны передней доли гипофиза — гормон роста (соматотропин), АКТГ и, вероятно, другие факторы повышают уровень сахара в крови, однако механизмы действия этих гормонов в значительной степени являются опосредованными, поскольку они стимулируют мобилизацию из жировой ткани свободных жирньгх кислот, которые являются ингибиторами потребления глюкозы. [c.283]

Разработанные в последние годы методы селективного гидролиза, разделения и идентификации открыли новые возможности для химического изучения структуры полипептидов и белков. Как уже указывалось, эти природные продукты включают разнообразный материал антибиотики, гормоны, токсины, ферйенты,. вирусы, волокна и т. д. Хотя за короткий период времени был достигнут большой прогресс в выяснении структуры различных природных продуктов, работа по установлению химической структуры белков в значительной степени осложнена их макромолеку-лярной природой. Изучение последовательности аминокислот в полипептидах и белках показывает наличие в них своеобразных группировок аминокислот. Например, из семи основных аминокислот, имеющихся в АКТГ, четыре расположены по соседству, а все семь включены в последовательность из 14 аминокислот из семи кислых аминокислот, ирисутствуюпщх в этом гормоне, три находятся по соседству друг с другом. В рибонуклеазе три остатка серина и три остатка аланина находятся рядом аналогична располагаются три ароматические аминокислоты в инсулине. Для ряда ферментов — тромбина, трипсина, химотрипсина и фосфоглюкомутазы было отмечено наличие одинаковой последовательности из шести аминокислот. Отмечено, что в структуре-и механизме действия протеолитических ферментов важную роль играют определенные трипептиды [160]. В настоящее время из-за ограниченности наших знаний относительно точного молекулярного механизма действия гормонов и ферментов можно делать только предположения о значении тёх или иных аминокислотных группировок. Вопрос о связи определенной последовательности аминокислот с функциями различных соединений может быть выяснен лишь по мере накопления экспериментального материала. Тем самым, по-видимому, станет возможным значительно более полное понимание механизма действия природных соединений на молекулярном уровне. [c.418]

В действии гормонов участвуют еще несколько протеинкиназ. Роль некоторых из них показана на рис. 44.5 и в последующих разделах этой главы. Киназы, зависимые от эпидермального фактора роста и инсулина, уникальны тем, что эта ферментативная активность локализована в рецепторе гормона и проявляется при связывании лиганда с рецептором (см. гл. 51). Другая их особенность состоит в том, что они фосфорилируют преимущественно остатки тирозина, что редко встречается в клетках млекопитающих. Какую роль эти ассоциированные с рецептором киназы играют в механизме действия гормона, пока не ясно, но можно предположить, что гормон запускает каскад реакций фосфорилирования, причем один либо несколько продуктов этого каскада служат внутриклеточными посредниками. [c.164]

Инсулин (гл. 4, разд. 9,7 гл. 5, разд. В, 5, дополнение И-В), вероятно, в комбинации с хромом (дополнение 11-Г) повышает скорость усвоения глюкозы мышцами и другими тканями. Глюкагон (гл 6, разд. Е, 5)—пептидный гормон, состоящий из 29 аминокислотных остатков, действует в первую очередь на клетки печени. Глюкагон выделяется а-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, т. е. теми же клетками, которые продуцируют инсулин. Однако действие глюкагона антагонистично действию инсулина, поскольку он повышает содержание глюкозы в крови, стимулируя расщепление гликогена печени. Он стимулирует также процесс глюконеогенеза, причем оба эти эффекта опосредованы действием циклической АМР [46]. Глюкокортикои-ды (гл. 12, разд. И, 3,6) ускоряют процесс глюконеогенеза и накопление глигогена в печени при помощи механизмов, рассмотренных в разд. Е, 7. [c.504]

Манноза и пентозы проникают через эпителий кишечника только путем облегченной диффузии с участием специальных переносчиков. Галактоза и глюкоза кроме этого пути могут транспортироваться против градиента их концентрации по механизму вторичного активного транспорта (Ка -зависимый симпорт). Поступление глюкозы из крови в клетки осуществляется в направлении падения ее градиента, так как в цитозоле большинства животных клеток концентрация свободной глюкозы очень низка, тогда как концентрация в плазме крови близка к 5 ммоль/л. Однако только в клетки печени и мозга транспорт глюкозы может осуществляться по механизму пассивной диффузии, и скорость поступления регулируется ее концентрацией в крови. Во всех других тканях скорость транспорта глюкозы осуществляется по механизму облегченной диффузии, который стимулируется инсулином. Активирующее действие инсулина на транспорт глюкозы через клеточную мембрану приведено в гл. 13. [c.241]

Старосельцева Л. К., Молекулярные основы механизма действия инсулина, ЖВХО им. Менделеева, 18, 173 (1973). [c.424]

Одна из теорий молекулярного механизм действия инсулина предполагала его влияние на гексокиназную или глюкокиназную реакцию [c.204]

Результаты этих опытов находятся в полном соответствии с приведенными выше данными опытов по изучению действия инсулина in vivo и открывают перспективы для анализа механизма действия инсулина на активность глюкокиназы печени. [c.196]

Эти факты, очевидно, можно интерпретировать так, что, хотя каждый индивид рождается с анатомическим и физиологическим механизмом для образования инсулина, потенциальная скорость образования этого гормона варьирует, изменяясь в 10 и более раз. У некоторых диабетиков, например, способность к образованию инсулина становится ограничивающим фактором в ранний период жизни у других механизм действует дольше, и диабет может не проявиться до достижения взрослого состояния. Существуют и такие индивиды, которые заболевают диабетом только в старости. Некоторые индивиды, вероятно, всю жизнь сохраняют способность к образованию необходимых количеств инсулина у других имеется тенденция к выработке избыточных количеств гормона, в результате чего возникает гиперинсу-линизм в легкой или тяжелой форме. Существование таких огромных различий в способности к образованию инсулина (которая, конечно, может изменяться под влиянием различных окружающих условий, и особенно с возрастом) хорошо согласуется со всеми известными фактами. Известно, например, что некоторые худые люди после лечения инсулином прибавляли в весе, а это, по-видимому, указывает, что в организме этих людей вырабатывается недостаточно инсулина. Хорошо [c.118]

Вторая основная группа состоит из водорастворимых гормонов, которые присоединяются к плазматической мембране клеток-мишеней. Воздействие присоединившихся к поверхности клетки гормонов на внутриклеточные процессы обмена опосредуется промежуточными соединениями, называемыми вторыми посредниками (первый посредник — сам гормон) последние образуются в результате взаимодействия лиганд—рецептор. Концепция второго посредника возникла в результате работ Сазерленда, показавшего, что адреналин связывается с плазматической мембраной эритроцитов голубя и увеличивает внутриклеточную концентрацию с AM Р. В последующих сериях исследований было выявлено, что с АМР опосредует метаболические эффекты многих гормонов. Гормоны, в отношении которых доказан такой механизм действия, составляют группу U.A. Некоторые гормоны используют в качестве внутриклеточного сигнала кальций или метаболиты сложных фосфоинозитидов (или то и другое вместе), хотя первоначально предполагалось, что они действуют через с AM Р. Эти гормоны включены в группу II.Б. Для большой и очень интересной группы II.В внутриклеточный посредник окончательно не установлен. В качестве возможных кандидатов на эту роль для инсулина рассматривали целый ряд соединений сАМР, GMP, Н2О2, кальций, несколько коротких пептидов, фосфолипид, сам инсулин и инсулиновый рецептор, но пока не найдено ни одного, отвечающего необходимым критериям. Может оказать- [c.158]

Очень много усилий было затрачено на то, чтобы выявить внутриклеточный посредник инсулина. В качестве кандидатов на эту роль рассматривали целый ряд соединений сАМР, сСМР, Н ОСаи сам инсулин. Неоднократно сообщалось об обнаружении в тканевых экстрактах тех или иных медиаторов — производных белков или фосфолипидов, но до сих пор ни один из них не выделен и не охарактеризован. Недавно было обнаружено, что рецептор инсулина обладает собственной тирозинкиназной активностью это вызвало интерес к поиску каскада реакций фосфорилирования, на основе которых можно было бы объяснить механизм действия инсулина. Указан- [c.168]

Механизм влияния инсулина на утилизацию глюкозы включает в себя и другой анаболический процесс. В печени и в мышцах инсулин стимулирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат, который затем подвергается изомеризации в глюкозо-1-фосфат и в таком виде включается в гликоген под действием фермента гликогенсинтазы (ее активность также стимулируется инсулином). Это действие имеет двойственный и непрямой характер. Инсулин снижает внутриклеточный уровень сАМР, активируя фосфодиэстеразу. Поскольку сАМР-зависимое фосфорилирование инактивирует гликогенсинтазу, при низком уровне этого нуклеотида фермент находится в активной форме. Инсулин активирует и фосфатазу, катализирующую дефосфорилирование гликогенсинтазы, тем самым активируя этот фермент. И наконец, инсулин ингибирует фосфорилазу с помощью механизма, работающего с участием с АМР и фосфатазы, как описано выше. В результате высвобождение глюкозы из гликогена снижается. Таким образом, влияние инсулина на метаболизм гликогена также является анаболическим. [c.256]

Б. Внутриклеточные медиаторы. Хотя механизм действия инсулина изучается более 60 лет, некоторые важнейшие вопросы, например природа внутриклеточного сигнала, остаются нерешенными, и инсулин в этом отношении не исключение. Внутриклеточные посредники не идентифищ1рованы для очень многих гормонов (табл. 44.1). Множество различных молекул рассматривалось в качестве возможных внутриклеточных вторых посредников или медиаторов. К ним относятся сам инсулин, кальций, циклические нуклеотиды (сАМР, сСМР), Н2О2, пептиды мембранного происхождения, фосфолипиды мембраны, одновалентные катионы и тирозинкиназа (рецептор инсулина). Не одно из предположений не подтвердилось. [c.261]

О механизме действия факторов роста на молекулярном уровне известно относительно мало. Подобно полипептидным гормонам (см. гл. 44), ростовые факторы должны передать сигнал через плазматическую мембрану внутрь клетки (трансмембранная передача сигнала). В конечном счете сигнал факгора роста влияет на один или несколько процессов, имеющих отношение к митозу. Для большинства ростовых факторов на плазматической мембране кле-ток-мишеней имеются высокоспецифические рецепторы. Клонированы гены рецептора фактора роста эпидермиса (ФРЭ) и инсулина реконструированы [c.364]

Интермедикал | Инсулин

Инсулин является полипептидным гормоном, вырабатываемым р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Молекула инсулина состоит из 2 полипептидных цепочек: а-цепочка с 21 аминокислотой и р-цепочка из 30 аминокислот, связанных между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин и пептид С вырабатываются поджелудочной железой в результате протеолитического расщепления проинсулина. Регуляция секреции инсулина преимущественно зависит от уровня глюкозы. Секреция инсулина стимулируется гипергликемией, некоторыми аминокислотами, гормонами, такими как глюкагон, гастрин, секретин, холецистокинин. Секреция инсулина подавляется гипогликемией, сома- тостатином, адреналином и норадреналином. Действие инсулина опосредовано специфическими рецепторами и состоит, в основном, в облегчении усвоения глюкозы клетками печени, мышц и жировой ткани, что приводит к гипогликемии. Путем активации как процессов депонирования глюкозы в виде гликогена, так и синтеза липидов и белков за счет углеводов пищи, а также за счет ингибирования процессов печеночного глюконеогенеза, инсулин, наряду с другими анаболическими гормонами, играет важную физиологическую роль в увеличении энергетических запасов организма. Регуляция секреции инсулина достигается и за счет нервно-рефлекторного механизма, с участием центров регуляции глюкозы в гипоталамусе и вагосимпатических нервов, регулирующих секрецию инсулина. Механизм действия инсулина на метаболизм является сложным и варьирует, в зависимости от вида ткани. Захват и депонирование глюкозы в печени включает ингибирование гликогенфосфорилазы и активации фосфофруктокиназы и гликогенсинтетазы инсулином. В мышцах и жировой ткани инсулин способствует транспорту глюкозы с помощью некоторых транспортных белков путем механизма активной диффузии. Инсулин взаимодействует с белком-рецептором, активизирующим транспортную систему мембран и ферментативные системы, необходимые для расщепления глюкозы в клетках. Этими инсулиновыми рецепторами являются белки, состоящие из двух субъединиц — гликопротеина, а и р, соединенных дисульфидными мостиками. Бльфа-субъединицы являются внеклеточными, а бета-субъединицы являются трансмембранными, с активацией тирозинкиназы. Мозговая ткань является единственной тканью, проницаемой для глюкозы без участия инсулина, поэтому снижение уровня глюкозы в крови до уровня ниже 50 мг/дл является причиной головокружения, судорог, возможно, гипогликемической комы. Дисбаланс метаболизма инсулина приводит к массовым значительным изменениям метаболических процессов. Слишком низкая концентрация свободного инсулина может привести к развитию сахарного диабета. Возможными причинами являются:

разрушение бета-клеток (диабет I типа),

снижение действия инсулина или снижение синтеза поджелудочной железой (сахарный диабет II типа),

наличие антиинсулиновых циркулирующих антител,

замедленное высвобождение инсулина или

отсутствие клеточных рецепторов инсулина (или наличие измененных рецепторов).

С другой стороны, нерегулируемая автономная секреция инсулина, как правило, вызывает гипогликемию. Это состояние вызывается ингибированием глюконеогенеза, например, в результате почечной или печеночной недостаточности, аденом или карцином клеток островкового аппарата. Существуют также ситуации, при которых гипогликемия может быть вызвана преднамеренно (в диагностических или терапевтических целях) или случайно (передозировка инсулином, гипоалиментация). Определение уровня инсулина может проводиться совместно с тестом толерантности к глюкозе и проведением глюкозотолерантного теста или базальной гликемией (натощак).

Материал: венозная кровь.

Референтные значения : 2,6-24,9 мкМЕ/мл.

Коэффициент пересчета : мкМЕ/мл х 6,945 = пмоль/л. пмоль/л х 0,144 = мкМЕ/мл

Основные показания к назначению анализа

Диагностика гипогликемических состояний.
Подозрение на инсулиному.
В некоторых случаях, при решении вопроса об абсолютной потребности в инсулине у больных диабетом.
При необходимости, в комплексе исследований больных с метаболическим синдромом.
При необходимости, в комплексе исследований пациентов с синдромом поликистозных яичников.

Интерпретация результатов : гипогликемия натощак (< 45 мг/дл), в сочетании с высоким уровнем инсулина, предполагает диагноз инсулиномы. Для увеличения чувствительности теста для обнаружения опухолей поджелудочной железы, секретирующих инсулин, глюкоза и инсулин могут вводиться дозами после более длительного перерыва в питании (максимум 72 часа — в течение которых пациент потребляет лишь жидкость, без лишних калорий или кофеина). Тест проводится только в стационарных условиях, и полезен для исключения случаев реактивной гипогликемии.

Повышенный уровень:

Инсулинома.
Инсулин-независимый диабет (тип II).
Заболевания печени.
Акромегалия.
Синдром Иценко-Кушинга.
Миотоническая дистрофия.
Семейная непереносимость фруктозы и галактозы.
Ожирение.
Прием инсулина или гипогликемических препаратов.

Сниженный уровень:

Инсулин-зависимый сахарный диабет (тип I).
Гипопитуитаризм.

Интерферирующие факторы : во II и III триместре беременности наблюдается относительная устойчивость к инсулину, с увеличением уровня инсулина и прогрессивной гипогликемией. У лиц с ожирением уровни инсулина натощак выше, чем у взрослых с нормальным весом. Гипогликемия, вызванная введением инсулина, может имитировать инсулиному.

Медикаменты

Повышают: аминокислоты, аспирин, беклометазон, хлорпропамид, оральные контрацептивы, глибенкламид, кальция глюконат (у новорожденных), гидрохлоротиазид, интерферон альфа-2а, леводопа, преднизолон, спиронолактон, верапамил.

Снижают: бета-адренергические блокаторы, кальцитонин, циметидин, клофибрат, фенобарбитал, фуросемид, метформин, нифедипин, тиазиды.

Физиологические эффекты инсулина

Встаньте на углу и спросите людей, знают ли они, что такое инсулин, и многие ответят: « Разве это не связано с уровнем сахара в крови? » Действительно, это правильно, но такой ответ немного похож на говоря «Моцарт? Разве он не был музыкантом?»

Инсулин играет ключевую роль в контроле промежуточного метаболизма, и общая картина заключается в том, что он организует использование топлива для хранения или окисления.Благодаря этим действиям инсулин оказывает глубокое влияние как на углеводный, так и на липидный обмен, а также существенно влияет на метаболизм белков и минералов. Следовательно, нарушения передачи сигналов инсулина оказывают разрушительное воздействие на многие органы и ткани.

Рецептор инсулина и механизм действия

Подобно рецепторам других белковых гормонов, рецептор инсулина встроен в плазматическую мембрану. Рецептор инсулина состоит из двух альфа-субъединиц и двух бета-субъединиц, связанных дисульфидными связями.Альфа-цепи полностью внеклеточные и представляют собой домены связывания инсулина, в то время как связанные бета-цепи проникают через плазматическую мембрану.

Рецептор инсулина представляет собой тирозинкиназу. Другими словами, он функционирует как фермент, который переносит фосфатные группы от АТФ к остаткам тирозина на внутриклеточных белках-мишенях. Связывание инсулина с альфа-субъединицами заставляет бета-субъединицы фосфорилировать себя (аутофосфорилирование), тем самым активируя каталитическую активность рецептора.Затем активированный рецептор фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, что, в свою очередь, изменяет их активность, вызывая тем самым биологический ответ.

Несколько внутриклеточных белков были идентифицированы как субстраты фосфорилирования для рецептора инсулина, наиболее изученным из которых является субстрат рецептора инсулина 1 или IRS-1. Когда IRS-1 активируется путем фосфорилирования, происходит множество вещей. Помимо прочего, IRS-1 служит своего рода стыковочным центром для набора и активации других ферментов, которые в конечном итоге опосредуют эффекты инсулина.Более подробно эти процессы представлены в разделе «Передача инсулинового сигнала».

Инсулин и метаболизм углеводов

Глюкоза высвобождается из пищевых углеводов, таких как крахмал или сахароза, путем гидролиза в тонком кишечнике, а затем всасывается в кровь. Повышенные концентрации глюкозы в крови стимулируют высвобождение инсулина, а инсулин действует на клетки всего тела, стимулируя усвоение, использование и хранение глюкозы. Влияние инсулина на метаболизм глюкозы зависит от ткани-мишени.Два важных эффекта:

1. Инсулин способствует поступлению глюкозы в мышечные, жировые и некоторые другие ткани. Единственный механизм, с помощью которого клетки могут поглощать глюкозу, — это облегченная диффузия через семейство переносчиков гексозы. Во многих тканях, главным примером которых являются мышцы, основной транспортер, используемый для поглощения глюкозы (называемый GLUT4), становится доступным в плазматической мембране под действием инсулина.

При низких концентрациях инсулина переносчики глюкозы GLUT4 присутствуют в цитоплазматических везикулах, где они бесполезны для транспортировки глюкозы.Связывание инсулина с рецепторами на таких клетках быстро приводит к слиянию этих везикул с плазматической мембраной и встраиванию переносчиков глюкозы, тем самым давая клетке способность эффективно поглощать глюкозу. Когда уровень инсулина в крови снижается и рецепторы инсулина больше не заняты, переносчики глюкозы возвращаются обратно в цитоплазму.

Здесь следует отметить, что есть некоторые ткани, которым не требуется инсулин для эффективного усвоения глюкозы: важными примерами являются мозг и печень.Это связано с тем, что эти клетки используют не GLUT4 для импорта глюкозы, а другой переносчик, который не зависит от инсулина.

2. Инсулин стимулирует печень накапливать глюкозу в форме гликогена. Большая часть глюкозы, абсорбированной из тонкого кишечника, немедленно поглощается гепатоцитами, которые превращают ее в запасной полимерный гликоген.

Инсулин оказывает на печень несколько эффектов, стимулирующих синтез гликогена. Во-первых, он активирует фермент гексокиназу, который фосфорилирует глюкозу, удерживая ее внутри клетки.По совпадению, инсулин подавляет активность глюкозо-6-фосфатазы. Инсулин также активирует несколько ферментов, которые непосредственно участвуют в синтезе гликогена, включая фосфофруктокиназу и гликогенсинтазу. Чистый эффект очевиден: , когда запас глюкозы в изобилии, инсулин «говорит» печени сохранять как можно больше глюкозы для дальнейшего использования.

3. Хорошо известным эффектом инсулина является снижение концентрации глюкозы в крови , что должно иметь смысл с учетом механизмов, описанных выше.Еще одно важное соображение заключается в том, что при падении концентрации глюкозы в крови секреция инсулина прекращается. В отсутствие инсулина большая часть клеток в организме становится неспособной усваивать глюкозу и начинает переключаться на использование альтернативных видов топлива, таких как жирные кислоты, для получения энергии. Однако нейроны нуждаются в постоянном поступлении глюкозы, которая в краткосрочной перспективе обеспечивается за счет запасов гликогена.

Когда уровень инсулина в крови падает, синтез гликогена в печени снижается и ферменты, ответственные за распад гликогена, становятся активными.Распад гликогена стимулируется не только отсутствием инсулина, но и наличием глюкагона, который секретируется, когда уровень глюкозы в крови падает ниже нормального диапазона.

Инсулин и метаболизм липидов

Методы метаболизма жиров и углеводов глубоко и сложно переплетены. Принимая во внимание глубокое влияние инсулина на метаболизм углеводов, понятно, что инсулин также имеет важные эффекты на метаболизм липидов, в том числе следующие:

1. Инсулин способствует синтезу жирных кислот в печени. Как обсуждалось выше, инсулин стимулирует синтез гликогена в печени. Однако по мере накопления гликогена до высоких уровней (примерно 5% от массы печени) дальнейший синтез сильно подавляется.

Когда печень насыщается гликогеном, любая дополнительная глюкоза, принимаемая гепатоцитами, направляется в пути, ведущие к синтезу жирных кислот, которые выводятся из печени в виде липопротеинов. Липопротеины расщепляются в кровотоке, обеспечивая свободные жирные кислоты для использования в других тканях, включая адипоциты, которые используют их для синтеза триглицеридов.

2. Инсулин ингибирует расщепление жира в жировой ткани , ингибируя внутриклеточную липазу, которая гидролизует триглицериды с высвобождением жирных кислот.

Инсулин способствует проникновению глюкозы в адипоциты, и внутри этих клеток глюкоза может использоваться для синтеза глицерина. Этот глицерин вместе с жирными кислотами, поступающими из печени, используется для синтеза триглицеридов в адипоцитах. Посредством этих механизмов инсулин участвует в дальнейшем накоплении триглицеридов в жировых клетках.

С точки зрения всего организма, инсулин способствует сохранению жира. Он не только побуждает большинство клеток предпочтительно окислять углеводы, а не жирные кислоты для получения энергии, инсулин косвенно стимулирует накопление жира в жировой ткани.

Другие заметные эффекты инсулина

Помимо действия инсулина на проникновение глюкозы в клетки, он также стимулирует усвоение аминокислот, что опять же способствует его общему анаболическому эффекту. Когда уровень инсулина низкий, например, при голодании, баланс сдвигается в сторону внутриклеточной деградации белка.

Инсулин также увеличивает проницаемость многих клеток для ионов калия, магния и фосфата. Влияние на калий клинически важно. Инсулин активирует натрий-калиевые АТФазы во многих клетках, вызывая приток калия в клетки. При определенных обстоятельствах инъекция инсулина может убить пациента из-за его способности резко снижать концентрацию калия в плазме.

Дефицит инсулина и избыточные заболевания

Сахарный диабет, возможно, самое серьезное метаболическое заболевание человека, является состоянием дефицита инсулина. Он также является важной причиной болезней собак и кошек. Различают две основные формы этого заболевания:

Тип 1 или инсулинозависимый сахарный диабет является результатом явного дефицита инсулина. Заболевание обычно начинается в детстве. Это происходит из-за разрушения бета-клеток поджелудочной железы, что, скорее всего, является результатом аутоиммунитета к одному или нескольким компонентам этих клеток. Многие острые эффекты этого заболевания можно контролировать с помощью заместительной инсулиновой терапии.Поддержание жесткого контроля концентрации глюкозы в крови путем мониторинга, лечения инсулином и диетического контроля сведет к минимуму долгосрочные неблагоприятные воздействия этого заболевания на кровеносные сосуды, нервы и другие системы органов, обеспечивая здоровый образ жизни.
Сахарный диабет 2 типа или инсулинозависимый диабет начинается как синдром инсулинорезистентности. То есть ткани-мишени не реагируют должным образом на инсулин. Обычно это заболевание начинается в зрелом возрасте.Несмотря на огромные исследовательские усилия, трудно установить точную природу дефектов, ведущих к диабету II типа, а патогенез этого состояния явно многофакторный. Ожирение, несомненно, является основным фактором риска, но в некоторых случаях крайнего ожирения у людей и животных чувствительность к инсулину является нормальной. Поскольку нет, по крайней мере на начальном этапе, неспособности секретировать адекватное количество инсулина, инъекции инсулина бесполезны для терапии. Скорее болезнь контролируется с помощью диетической терапии и гипогликемических средств.Однако значительному числу людей с диабетом 2 типа требуется инсулин.

Гиперинсулинемия или чрезмерная секреция инсулина чаще всего является следствием инсулинорезистентности, связанной с диабетом 2 типа или метаболическим синдромом. Реже гиперинсулинемия возникает в результате инсулино-секретирующей опухоли (инсулиномы) поджелудочной железы. Гиперинсулинемия из-за случайной или преднамеренной инъекции чрезмерного количества инсулина опасна и может быть очень опасной для жизни, поскольку уровень глюкозы в крови быстро падает, а мозг испытывает недостаток энергии (инсулиновый шок).

Последнее обновление: февраль 2019 г. Отправляйте комментарии по адресу [email protected]

Боснийский перевод этой страницы был сделан Аминой Дугалич и доступен в боснийском переводе

Финский перевод этой страницы был сделан Эльзой Янссон и доступен на финском переводе

Французский перевод этой страницы был сделан Матильдой Гиберт и доступен в французском переводе

Перевод этой страницы на иврит был сделан Карен Энн Гейман и доступен в переводе на иврит

Латышский перевод этой страницы был сделан Маргаретой Сливка и доступен в латышском переводе

Русский перевод этой страницы был сделан Ольгой Федоровой и доступен в русском переводе

Словацкий перевод этой страницы был сделан Катариной Хорник и доступен в словацком переводе

Шведский перевод этой страницы был создан Давидом Муккиано и доступен в шведском переводе

Украинский перевод этой страницы был создан Анной Матеш и доступен в украинском переводе

Инсулин человека | DrugBank Online

Человеческий инсулин, также известный как обычный инсулин, представляет собой форму инсулина короткого действия, используемую для лечения гипергликемии, вызванной диабетом 1 и 2 типа.Человеческий инсулин производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК и идентичен эндогенному инсулину. Обычно назначают для лечения сахарного диабета, инсулин — это пептидный гормон, вырабатываемый бета-клетками поджелудочной железы, который способствует метаболизму глюкозы. Инсулин высвобождается из поджелудочной железы после еды, чтобы способствовать поглощению глюкозы из крови внутренними органами и тканями, такими как печень, жировые клетки и скелетные мышцы. Поглощение глюкозы клетками позволяет превращать ее в гликоген или жир для хранения.Инсулин также подавляет выработку глюкозы в печени, усиливает синтез белка и подавляет липолиз и протеолиз среди многих других функций.

Инсулин является важным средством лечения диабета 1 типа (T1D), который вызван аутоиммунной реакцией, которая разрушает бета-клетки поджелудочной железы, в результате чего организм не может производить или синтезировать инсулин, необходимый для управления циркулирующей кровью. уровень сахара. В результате люди с СД1 полагаются в первую очередь на экзогенные формы инсулина для снижения уровня глюкозы в крови.Инсулин также используется при лечении диабета 2 типа (T2D), другой формы сахарного диабета, который представляет собой медленно прогрессирующее нарушение обмена веществ, вызванное сочетанием генетических факторов и факторов образа жизни, которые способствуют хроническому повышению уровня сахара в крови. Без лечения или улучшения немедикаментозных мер, таких как диета и упражнения для снижения уровня глюкозы в крови, высокий уровень сахара в крови в конечном итоге вызывает клеточную резистентность к эндогенному инсулину и, в долгосрочной перспективе, повреждение островковых клеток поджелудочной железы.Инсулин обычно назначают позже, в течение СД2, после того, как были опробованы несколько пероральных препаратов, таких как метформин, гликлазид или ситаглиптин, когда клеткам поджелудочной железы был нанесен достаточный ущерб, и организм больше не может самостоятельно вырабатывать инсулин. .

Человеческий инсулин, продаваемый как фирменный продукт Хумулин R или Новолин R, начинает проявлять свои эффекты в течение 30 минут после подкожного введения, в то время как пиковые уровни достигаются через 3-4 часа после введения.Из-за быстрого начала действия человеческий инсулин считается «болюсным инсулином», поскольку он обеспечивает высокие уровни инсулина за короткий период времени, имитируя высвобождение эндогенного инсулина из поджелудочной железы после еды. Болюсный инсулин часто сочетается с базальным инсулином длительного действия один раз в день, таким как инсулин детемир, инсулин деглудек и инсулин гларгин, для обеспечения низких концентраций фонового инсулина, которые могут поддерживать стабильный уровень сахара в крови между приемами пищи или в течение ночи. Совместное использование базального и болюсного инсулина предназначено для имитации выработки эндогенного инсулина поджелудочной железой с целью предотвращения любых периодов гипогликемии.

Человеческий инсулин также доступен в форме для ингаляции, предназначенной для использования в качестве болюсного инсулина во время еды. Exubera был первым ингаляционным инсулином, доступным на рынке, и был разработан компанией Inhale Therapeutics (позже названной Nektar Therapeutics). К сожалению, ограниченное потребление врачами и пациентами, плохие продажи, громоздкая упаковка и опасения по поводу возможного воздействия на развитие рака легких привели к тому, что продукты Exubera были изъяты с рынков США ⁶. За Exubera последовала Afrezza, мономерный ингаляционный инсулин, разработанный Mannkind Corporation, получивший одобрение FDA в 2016 году.Хотя Afrezza все еще доступен в США, у него были аналогичные проблемы, связанные с его использованием, и к нему было добавлено предупреждение FDA «черный ящик», чтобы предупредить об использовании у пациентов с хроническими заболеваниями легких. В настоящее время Afrezza не имеет одобрения Министерства здравоохранения Канады или Европейского агентства по лекарственным средствам для продажи в Канаде или ЕС.

Человеческий инсулин представляет собой пептидный гормон из 51 остатка, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК путем встраивания гена человеческого инсулина в бактерии Escherichia coli или Saccharomyces cerevisiae.Структура идентична нативному человеческому инсулину, с двумя аминокислотными цепями, ковалентно связанными дисульфидными связями.

Человеческий инсулин также доступен в форме промежуточного действия в виде NPH (нейтральный протамин Хагедорна) в виде продуктов на рынке Новолин N и Хумулин N. NPH-инсулин представлен в виде кристаллической суспензии инсулина с протамином и цинком, что приводит к началу действия через 1–3 часа, продолжительность действия до 24 часов, пиковое действие — от 6 до 8 часов. Из-за добавленных кристаллов инсулин НПХ обычно мутный по сравнению с другими формами инсулина и имеет нейтральный pH.

Без достаточного количества инсулина, способствующего всасыванию глюкозы из кровотока, уровень сахара в крови может подняться до опасно высокого уровня и вызвать такие симптомы, как усталость, головная боль, помутнение зрения и усиление жажды. Если не лечить, организм начинает расщеплять жир вместо глюкозы для получения энергии, что приводит к накоплению кетоновых кислот в крови и синдрому, называемому кетоацидозом, который представляет собой опасную для жизни неотложную медицинскую помощь. В долгосрочной перспективе повышенный уровень сахара в крови увеличивает риск сердечного приступа, инсульта и диабетической невропатии.

Механизмы действия инсулина

Сигнальные компоненты инсулина, расположенные ниже по потоку

За исключением PDK1, каскад IRS → PI3K → AKT является устойчивым в результате экспрессии нескольких изоформ проксимальных компонентов. Тип 1 _A PI3K представляет собой димер, состоящий из каталитической субъединицы — p110α, p110β или p110δ — и одной из пяти изоформ регуляторных субъединиц, кодируемых тремя разными генами — Pik3r1 , Pik3r2 и Pik3r. ¹¹⁷ В большинстве клеток, включая печень, продукты Pik3r1 -p85α, p55α и p50α — и Pik3r2 (p85β) стабилизируют и ингибируют каталитические субъединицы.¹³⁶ ^, ¹³⁷ Частичная потеря регуляторных субъединиц увеличивает чувствительность к инсулину, что, по-видимому, связано со снижением отрицательной обратной связи с белками IRS. ¹³⁸ Напротив, полное разрушение печеночного Pik3r1 и Pik3r2 заметно снижает стимулируемую инсулином активность PI3K и накопление PIP3 — по крайней мере, частично за счет дестабилизации каталитических субъединиц, что нарушает регуляцию гомеостаза глюкозы и липидов, размера печени и функция.¹¹⁶ Таким образом, активность PI3K отвечает почти за все действия инсулина в печени in vivo.

Каталитические субъединицы PI3K, p110α и p110β, экспрессируются повсеместно, но p110δ преимущественно экспрессируется в лейкоцитах. В то время как делеция p110α или p110β вызывает эмбриональную летальность, ¹³⁹ ^, ¹⁴⁰ делеция p110δ вызывает дефекты иммунной системы. ¹⁴¹ Мыши, гетерозиготные по делеции p110α или p110β, не обнаруживают фенотипических аномалий, но комбинированная гетерозиготность по p110α и p110β вызывает легкую непереносимость глюкозы и гиперинсулинемию натощак.¹⁴² Мутация Asp ₉₃₃ p110α на аланин отменяет его липидкиназную активность, и мыши, гомозиготные по этой мутации (D933A) , умирают в процессе эмбриогенеза. ¹⁴³ Напротив, гетерозиготные мыши D933A жизнеспособны и плодовиты, но у них развивается тяжелая инсулинорезистентность, непереносимость глюкозы, гиперфагия и ожирение, что указывает на функцию p110α, не разделяемую p110β. Эта уникальная функция проистекает из высокоселективного рекрутирования p110α в сигнальные комплексы IRS после стимуляции инсулином.¹⁴³

Геном млекопитающих содержит три гена, которые по отдельности кодируют изоформы AKT: AKT1, AKT2 и AKT3. Анализ мышей с нокаутом подтверждает, что AKT может регулировать важные биологические функции, включая пролиферацию, рост, выживание и дифференцировку клеток, а также метаболизм глюкозы in vivo; однако изоформы AKT не являются дублирующими компонентами инсулиноподобного сигнального каскада. ¹⁴⁴ AKT1 играет важную роль в эмбриональном развитии, росте и выживании, но оказывает незначительное влияние на метаболизм.¹⁴⁵ Для сравнения, AKT2-дефицитные мыши обнаруживают метаболические дефекты, а AKT3-дефицитные мыши обнаруживают нервные дефекты. ¹¹⁷ AKT2, а не AKT1, в первую очередь отвечает за инсулино-стимулированную транслокацию GLUT4. ¹⁴⁶ Целенаправленное нарушение AKT нарушает стимулируемый инсулином захват глюкозы в мышцах и адипоцитах и предотвращает подавление выработки глюкозы в печени инсулином, что вызывает непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность, которая прогрессирует до диабета и β-клеточной недостаточности.¹⁴⁷ Два человека с доминантно-отрицательной мутацией в AKT2 демонстрируют многие признаки диабета 2 типа — гипергликемию, повышенный липогенез, повышенное содержание жира в печени, обогащенные ТГ ЛПОНП, гипертриглицеридемию и низкий уровень холестерина ЛПВП. ¹⁹ ^, ¹⁴⁸

Хотя PDK1 является главной вышестоящей киназой, контролирующей активацию множества киназ, включая AKT, она встречается как единственная изоформа, кодируемая одним геном. В отличие от большинства киназ, PDK1 является конститутивно активным, поэтому фосфорилирование его субстратов регулируется механизмами, контролирующими взаимодействие субстратов с PDK1.¹⁴⁹ PDK1 необходим для нормального развития, поскольку эмбрионы мыши, лишенные PDK1, погибают в день E9.5; однако гипоморфные мыши PDK1 с 90% снижением экспрессии PDK1 во всех тканях являются жизнеспособными, фертильными и небольшими. ¹⁵⁰ Неожиданно активация AKT1 и S6K1 инсулином в основном нормальна у гипоморфных мышей PDK1. Более того, специфичные для печени мыши PDK1 ^{— / —} демонстрируют нормальные концентрации глюкозы в крови и инсулина в обычных условиях натощак и после приема пищи; однако они явно не переносят глюкозу и, как это ни парадоксально, не могут нормализовать уровень глюкозы в крови после инъекции инсулина.¹⁵¹ PDK1 с ошибочной целью из-за мутации в домене гомологии плекстрина вызывает инсулинорезистентность. ¹⁵² Таким образом, PDK1 не может быть этапом, ограничивающим скорость в каскаде передачи сигналов инсулина; однако избыточная емкость может быть важна во время острой метаболической проблемы, когда для жесткого метаболического контроля требуется окончательная активация AKT.

Инсулин — Структура — Функция

Инсулин представляет собой пептидный гормон, продуцируемый бета-клетками в поджелудочной железе .Он отвечает за регулирование движения глюкозы из крови в клетки.

В этой статье будет рассмотрена структура инсулина , как синтезируется и секретируется , его действие на организм и клинические состояния , которые связаны со сбоями в его производстве.

Структура

Инсулин состоит из двух полипептидных цепей, цепи A и цепи B, ковалентно связанных двумя межцепочечными дисульфидными мостиками . Существует третий дисульфидный мостик внутри цепи.

Рис. 1. Схема, показывающая структуру инсулина [/ caption]
Синтез
Инсулин синтезируется в бета-клетках островков Лангерганса. Во-первых, мРНК инсулина транслируется как одноцепочечный предшественник под названием препроинсулин . Затем происходит удаление его сигнального пептида на N-конце во время вставки в эндоплазматический ретикулум. Это производит проинсулин .
В эндоплазматическом ретикулуме эндопептидазы вырезают связывающий пептид (с-пептид) между цепями А и В. Это разбивает одиночную цепь на две нити (A и B), которые удерживаются вместе дисульфидными мостиками, то есть в результате образуется зрелая форма инсулина . Эквимолярные количества инсулина и свободного с-пептида упаковываются в Гольджи в везикулы хранения, которые накапливаются в цитоплазме.
Рис. 2. Схема, показывающая процесс синтеза инсулина.[/подпись]
Секретность
A Повышение уровня глюкозы во внеклеточной жидкости (ECF) является стимулом для высвобождения инсулина.
Глюкоза транспортируется в бета-клетку путем облегченной диффузии по каналам GLUT2 . Следовательно, повышение концентрации глюкозы в ECF = повышение концентрации глюкозы в бета-клетках. Это приводит к деполяризации мембраны АТФ-чувствительных K + каналов, открывая Ca2 + каналы. Это вызывает приток кальция.
Повышение содержания Ca2 + во внутриклеточной жидкости вызывает высвобождение инсулина за счет двухэтапного процесса:
Margination : процесс, посредством которого везикулы хранения инсулина перемещаются к поверхности клетки.
Экзоцитоз : это слияние мембраны везикулы с плазматической мембраной с высвобождением всего содержимого везикулы. Рис. 3. Диаграмма, показывающая секрецию инсулина [/ caption]
Секреция инсулина происходит по двухфазной схеме — i.е. происходит в два этапа:
Пульсирующее высвобождение (быстрое начало)
Кратковременный контроль уровня глюкозы в крови: удаление абсорбированных питательных веществ из крови после еды.
Затяжной выпуск (длиннее)
Долгосрочное высвобождение инсулина для поглощения глюкозы, например для роста клеток, деления клеток, стимуляции синтеза белка и репликации ДНК.
Механизм действия
Инсулин связывается с высокоспецифичным рецептором инсулина на поверхности клеток.
Рецептор представляет собой димер : 2 идентичные субъединицы, покрывающие клеточную мембрану. В состав 2-х подразделений входят:
Одна альфа-цепь (на внешней стороне клеточной мембраны)
Одна бета-цепь (охватывает клеточную мембрану одним сегментом)
Они связаны одной дисульфидной связью.
При обнаружении инсулина альфа-цепи перемещаются вместе и сворачиваются вокруг инсулина. Это сдвигает бета-цепи вместе, делая их активной тирозинкиназой .Это инициирует каскад фосфорилирования, который приводит к увеличению на экспрессии GLUT4 — канал белка до позволяет поглощать глюкозу . Результатом является увеличение захвата глюкозы клетками на .
Общие эффекты
В целом, инсулин можно рассматривать как « анаболический » или строительный гормон — он помогает процессам, которые создают соединения для хранения, и уменьшает процессы, которые разрушают эти запасы.
В мышцах и печени инсулин увеличивает гликогенез , а снижает гликогенолиз .
Снижение глюконеогенеза в печени
Повышенный гликолиз в печени и жировой ткани.
Уменьшает распад аминокислоты в печени.
Повышенное поглощение аминокислот и синтез белка в мышцах, печени и жировой ткани.
Пониженный липолиз
Увеличивает липогенез и этерификацию жирных кислот в печени и жировой ткани.
Контроль инсулина
Стимулирует секрецию инсулина Ингибирует секрецию инсулина
Гормоны желудочно-кишечного тракта Адреналин
Ацетилхолин Норадреналин
[начало-клинический]
Клиническая значимость — Сахарный диабет 2 типа
СД 2 типа протекает с двойной патологией: имеется инсулинорезистентность , т.е.е. секреция инсулина нормальная, но ткани становятся нечувствительными, теряя восприимчивость к инсулину.
В качестве компенсирующего усилия бета-клетки усерднее работают, производя инсулин. Этого нельзя поддерживать, и в конечном итоге при сахарном диабете 2 типа также возникает относительный дефицит инсулина.
Это может проявляться в классической триаде симптомов; полиурия, полидипсия и потеря веса, хотя они, вероятно, будут менее заметны, чем у пациентов с диабетом 1 типа, поскольку это более постепенный процесс.
Это важный диагноз, поскольку он может привести к макрососудистым осложнениям, таким как инсульт и инфаркт . Поэтому раннее выявление и лечение жизненно важны для уменьшения этих серьезных осложнений.
Первым вмешательством всегда должно быть изменение образа жизни , например, изменение диеты и увеличение упражнений . Далее, метформин является основой фармакологических вмешательств.Если гипергликемия все еще присутствует, можно испытать ряд фармакологических средств лечения, таких как ингибиторы SGLT2 .
Рис. 5. Диаграмма, показывающая, что происходит при резистентности к инсулину. [/ caption]
[конец клинической]
Механизмы действия инсулина и резистентности к инсулину
Открытие инсулина в 1921 году стало большим взрывом, из которого возникла обширная и расширяющаяся вселенная исследований действия инсулина и резистентности. За прошедшее столетие некоторые открытия созрели, соединившись в прочную и плодородную почву для клинического применения; другие остаются не до конца исследованными и спорными с научной точки зрения.Здесь мы пытаемся обобщить эту работу, чтобы направить дальнейшие механистические исследования и предоставить информацию для разработки новых методов лечения диабета 2 типа (T2D). Рациональная разработка таких методов лечения требует детального знания одного из ключевых патофизиологических процессов, вовлеченных в СД2: инсулинорезистентности. Понимание инсулинорезистентности, в свою очередь, требует знания нормального действия инсулина. В этом обзоре описываются как физиология действия инсулина, так и патофизиология инсулинорезистентности с акцентом на трех ключевых тканях-мишенях для инсулина: скелетных мышцах, печени и белой жировой ткани.Мы стремимся разработать комплексную физиологическую перспективу, поместив сложные сигнальные эффекторы, которые осуществляют клеточно-автономный ответ на инсулин, в контекст тканеспецифичных функций, которые вызывают скоординированный ответ организма. Во-первых, в разделе II рассматриваются эффекторы и эффекты прямого, клеточно-автономного действия инсулина в мышцах, печени и белой жировой ткани, начиная с рецептора инсулина и далее. В разделе III рассматривается критическая и недооцененная роль перекрестного взаимодействия тканей в действии инсулина на все тело, особенно важное взаимодействие между липолизом жировой ткани и глюконеогенезом в печени.Затем в разделе IV описывается патофизиология инсулинорезистентности. Особое внимание уделяется тому, какие сигнальные пути и функции становятся инсулинорезистентными в условиях хронического переедания, и представлено альтернативное объяснение феномена «селективной печеночной инсулинорезистентности». В разделах V, VI и VII критически исследуются доказательства за и против нескольких предполагаемых медиаторов инсулинорезистентности. В разделе V рассматриваются работы, связывающие биоактивные липиды диацилглицерин, церамид и ацилкарнитин с инсулинорезистентностью; в разделе VI рассматривается влияние стресса, связанного с питанием, в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях на инсулинорезистентность; и в разделе VII обсуждаются не клеточно-автономные факторы, предположительно индуцирующие инсулинорезистентность, включая медиаторы воспаления, аминокислоты с разветвленной цепью, адипокины и гепатокины.Наконец, в разделе VIII мы предлагаем интегрированную модель инсулинорезистентности, которая связывает эти медиаторы с конечными общими путями глюконеогенеза, управляемого метаболитами, и эктопического накопления липидов.
Инсулин НПХ Артикул

Непрерывное образование
Инсулин
NPH (нейтральный протамин Хагедорна) — это лекарство, используемое для лечения сахарного диабета, который является значительным фактором риска ишемической болезни сердца.Большинство случаев не связано с какой-либо конкретной этиологией. В этом упражнении рассматриваются показания, противопоказания, активность, побочные эффекты и другие ключевые элементы инсулиновой терапии НПХ в клинических условиях в отношении основных моментов, необходимых членам межпрофессиональной группы, занимающейся лечением пациентов с сахарным диабетом и связанными с ним состояниями и последствия.
Цели:
Опишите механизм действия инсулина НПХ.
Обобщите побочные эффекты и противопоказания инсулина НПХ.
Опишите соответствующий мониторинг и токсичность инсулина НПХ.
Опишите и объясните стратегии межпрофессиональной группы по улучшению координации помощи и коммуникации для продвижения инсулина НПХ и улучшения результатов.
Показания
Инсулин
NPH (нейтральный протамин Хагедорна) представляет собой нерастворимый препарат инсулина промежуточного действия, впервые созданный в 1946 году.Название относится к N для нейтрального, P для протамина (протеина) и H для его создателя ученого имени Ганса Христиана Хагедорна. Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Инсулин NPH одобрен FDA для взрослого и педиатрического населения для борьбы с сахарным диабетом 1 и 2 типа. В настоящее время это наиболее широко используемый базальный инсулин, имитирующий физиологическое действие базального инсулина. Базальный инсулин обеспечивает постоянное поступление в организм инсулина, необходимого для регуляции уровня глюкозы, несмотря на голодание, например, между приемами пищи и в ночное время.Инсулин НПХ обеспечивает замедленное высвобождение инсулина в течение длительного периода. [1] [2] [3] [4] Также он полезен при гестационном диабете. Беременность может потребовать более высоких доз инсулина.
Руководящие принципы Американской диабетической ассоциации рекомендуют подкожно доза инсулина НПХ от 0,4 до 1,0 единиц / кг / день для лечения сахарного диабета 1 типа. Более высокая доза необходима во время болезни и полового созревания. При сахарном диабете 2 типа подкожно рекомендуется доза от 0,1 до 0,2 единиц / кг / день в зависимости от массы тела и гипергликемии пациента.Лечение подбирается индивидуально, и доза инсулина НПХ титруется соответственно от нескольких дней до недель. [5]
Механизм действия
Инсулин
НПХ представляет собой изофановую суспензию человеческого инсулина и относится к категории инсулинов промежуточного действия. Это помогает увеличить клеточное потребление глюкозы в печени, жировой ткани и скелетных мышцах. Он действует как базальный инсулин и стимулирует печень, способствуя синтезу гликогена в печени, метаболизму жирных кислот для синтеза липопротеинов.В скелетных мышцах он способствует синтезу гликогена и белка. В жировой ткани он помогает в синтезе триглицеридов и регулирует липолиз, ингибируя гидролиз триглицеридов. На клеточном уровне он делает клеточную мембрану проницаемой для ионов, таких как калий, магний и фосфор, и увеличивает их клеточное поглощение.
Инсулин НПХ промежуточного действия получают в результате осаждения рекомбинантного синтезированного человеческого инсулина цинком в присутствии протамина, основного пептида полиаргинина.Этот процесс происходит при нейтральном pH при соотношении инсулина и протамина 5: 1. Этот метод приготовления придает NPH свойство пролонгирования, т. Е. Медленное высвобождение инсулина из осажденного инсулина, присутствующего в месте инъекции после подкожной инъекции. [1] [2] [3] [4] [5] После инъекции комплекса белок-инсулин растворитель из суспензии инсулина НПХ диффундирует в подкожную ткань. Эти кристаллы инсулина скапливаются в кучу в депо для инъекций и постепенно растворяются, что приводит к длительному действию НПХ.
Позже ферменты, расщепляющие протамин, и макрофаги проникают в подкожную ткань и растворяют кучи суспензии инсулина НПХ, высвобождая таким образом инсулин. Эти различные груды также считаются причиной вариабельности фармакодинамики и фармакокинетики инсулина НПХ. Точный механизм связывания предварительно сформированного агрегата инсулин-протамин и диссоциации инсулина НПХ на тканевом уровне неизвестен. [1] [3] [5]
Фармакодинамика и фармакокинетика
Начало действия — от 1 до 3 часов
Время до пикового эффекта — от 4 до 8 часов
Время до достижения максимального эффекта в плазме — от 6 до 10 часов
Общая продолжительность — от 14 до 24 часа
Распространение — быстрое распределение во внеклеточной жидкости
Метаболизм — в основном печень.Некоторый метаболизм в почках и мышцах.
Экскреция — метаболиты с мочой
Администрация
Кристаллический инсулин НПХ вводится подкожно. Введение не внутримышечно или внутривенно. Инсулин НПХ доступен в виде двухфазного раствора, что означает, что помимо НПХ он имеет растворитель или раствор инсулина быстрого действия. Выпускается в виде подкожной суспензии или суспензии-шприц-ручки.Более подробную информацию о составах и концентрациях доз см. На этикетке конкретного продукта.
Подкожная инъекция в брюшную полость вызывает более быстрое всасывание по сравнению с руками или бедрами. Наиболее значительным преимуществом НПХ является то, что он может быть включен в состав премикса с обычным инсулином. NPH в предварительно смешанных формах не влияет на эффективность и профиль времени действия обычного инсулина. Физические упражнения, массаж и местные нагревания увеличивают всасывание инсулина НПХ.[1] [4] [6]
Инсулиновая шприц-ручка НПХ требует надлежащего перемешивания для полной ресуспензии перед инъекцией. Его можно давать один или два раза в день. [7] [8] Поскольку профиль действия инсулина НПХ не охватывает 24 часа, рекомендуемая доза составляет два раза в день утром и вечером или перед сном, что также относится и к готовым препаратам. Готовые составы содержат от 70 до 75% инсулина НПХ. Американская диабетическая ассоциация рекомендует переходить на готовые смеси при хорошо контролируемом сахарном диабете, когда HbA1c остается выше целевого, базальный инсулин хорошо титруется или если доза превышает 0.5 единиц / кг / день. [9] [6]
Побочные эффекты
Инсулин
НПХ имеет несколько более высокий риск гипогликемии. Считается, что неадекватная ресуспензия способствует высокой повседневной изменчивости фармакодинамического и фармакокинетического профиля инсулина НПХ, что приводит к гипогликемии. Пациенты могут адекватно ресуспендировать НПХ, вращая флакон несколько раз до однородного помутнения [1] [5] [3] [6]
Часто бывает трудно получить целевой гликозилированный гемоглобин A1c из-за его переменной абсорбции и быстрого пика.[10] Кроме того, инъекция на завтрак может не покрыть до вечерней дозы, и, аналогично, вечерняя доза может не удовлетворить потребность в инсулине до утра.
Ночная гипогликемия: вечером пациенту вводят инсулин НПХ. Пик инсулина НПХ приходится на полночь, когда организму не требуется столько инсулина, и это может вызвать ночную гипогликемию.
Гипергликемия натощак: у пациентов, принимающих инсулин НПХ вечером, уровень глюкозы в крови утром может быть высоким. Продолжительности действия инсулина недостаточно, чтобы проявить его действие до утра, и это приводит к гипергликемии натощак, которую можно контролировать путем введения инсулина НПХ перед сном, а не во время ужина.Гипергликемия натощак также может возникать с феноменом рассвета, когда инсулинорезистентность и повышенная потребность в инсулине возникают после 5:00 утра. [4]
Инсулин НПХ может вызвать увеличение веса. [11] Другие побочные эффекты включают периферический отек, гипокалиемию и липодистрофию, которые могут проявляться атрофией или гипертрофией кожи.
Реакция гиперчувствительности на инсулин обычно включает реакцию в месте инъекции, такую как отек или покраснение, но в редких случаях также может возникнуть опасная для жизни анафилаксия.[12] [13]
Противопоказания
Инсулин
НПХ противопоказан при реакциях гиперчувствительности. Пациенты могут стать сверхчувствительными к составу инсулина или любому из лекарственных продуктов. Могут возникнуть аллергические реакции на различные аллергены или добавки, такие как цинк, протамин и металл-крезол. У пациента может быть зуд, за которым следует эритема и сыпь по всему телу. [14] Инсулин НПХ также противопоказан пациентам с повторяющимися эпизодами тяжелой гипогликемии.Гипогликемия может быть опасной для жизни.
Мониторинг
НПХ нельзя классифицировать как идеальный базальный инсулин. Он показывает большую вариабельность в его абсорбции и действии после подкожной инъекции. [1] [3] Эта ситуация приводит к колебаниям в контроле уровня глюкозы в крови и вызывает эпизоды гипогликемии. По этой причине требуется тщательный мониторинг, в том числе уровень глюкозы в крови натощак и изменения значений HbA1c. [7] [11] Инсулин НПХ требует мониторинга электролитов из-за риска гипокалиемии.В дополнение к постоянному мониторингу уровня глюкозы, он требует мониторинга физической активности, поскольку это может изменить потребность в инсулине. Точно так же режим питания требует бдительности.
У детей, получающих инсулин НПХ, требуется частый мониторинг глюкозы из-за значительных различий в дозах и заметных изменений потребности в инсулине в период роста детей. [6]
Токсичность
Токсичность инсулина
НПХ может привести к тяжелой гипогликемии, которая может вызвать судороги и даже необратимые неврологические нарушения.Это может быть опасно для жизни или стать причиной смерти. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью подвержены более высокому риску гипогликемии. Ятрогенная гипогликемия может возникнуть в медицинских учреждениях. Легкая / умеренная гипогликемия поддается лечению, если принимать сахаросодержащую пищу или напитки. Пациенты с сахарным диабетом и пациенты, получающие инсулин НПХ, должны иметь при себе источник сахара. Пациенты с тяжелой гипогликемией и без сознания требуют госпитализации. Пациентам требуется лечение с помощью инъекции глюкагона или внутривенного введения глюкозы.
Улучшение результатов команды здравоохранения
Для успешного лечения пациента инсулином НПХ необходимы усилия межпрофессиональной команды. Для улучшения результатов лечения инсулином НПХ необходимо просвещение пациентов. Медицинские работники должны научить пациентов ресуспендировать предварительно приготовленный инсулин НПХ перед инъекцией. Медицинские работники, в частности медсестра, занимающаяся обучением диабетиков, должны продемонстрировать правильную технику инъекции и рассказать пациентам о важности выбора времени и точности дозировки.Регулярный мониторинг жизненно важен, чтобы избежать побочных эффектов. Пациентам необходимо подробное объяснение побочных эффектов инсулина, и, если таковые имеются, необходимы специальные занятия по диабетическому просвещению, проводимые сертифицированным инструктором по диабету; это может быть медсестра или фармацевт.
Пациенты могут снизить дозу инсулина или вообще пропустить ее из-за боязни гипогликемии или высокой стоимости инсулина. Высокая цена также является препятствием для соблюдения. Некоторые пациенты могут столкнуться с проблемой негибкого графика дозирования из-за социальных факторов и графиков работы.График дозирования инсулина НПХ в зависимости от времени может потребовать изменения образа жизни, что может повлиять на соблюдение режима терапии. Для улучшения результатов следует применять межпрофессиональный подход, включая диетолога, медсестер и терапевта. Специалист-эндокринолог должен заниматься лечением пациентов с трудно контролируемым сахарным диабетом или пациентов с лабильным уровнем глюкозы в крови. Межпрофессиональный подход, включающий врачей, медсестер, фармацевтов и диетологов, может улучшить шансы на успешный контроль уровня глюкозы с помощью инсулина НПХ.[Уровень 5]
Недавние клинические испытания показали, что современные аналоги базального инсулина, такие как инсулин гларгин и инсулин детемир, имеют более низкий риск гипогликемии и более низкую вариабельность уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с инсулином НПХ. Но в клинической практике эти новые аналоги могут не иметь лучших результатов в отношении качества жизни, заболеваемости или стоимости. [10] [2] [6]
Новое понимание механизма действия препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, дает представление о лечении нарушений обмена веществ — Атлас науки
Уже давно известно, что существует связь между диабетом и другими заболеваниями, которые усиливаются с возрастом, включая важные нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.Интересно, что все эти заболевания связаны с так называемой «инсулинорезистентностью» или сниженной реакцией тканей организма на гормон инсулин. Кроме того, антидиабетическое соединение, пиоглитазон, который является тиазолидиндионовым (TZD) «сенсибилизатором инсулина», который позволяет инсулину более эффективно воздействовать на клетки, оказывает значительное положительное воздействие при ряде заболеваний, помимо диабета. Недавно мы подвели итоги исследований, которые предполагают, что новое понимание того, как работают TZD, дает важный ключ к пониманию того, почему существуют эти связи, и как мы можем использовать эту информацию для производства новых терапевтических агентов.
Рис. 1.
Сенсибилизаторы инсулина
TZD были открыты более 30 лет назад, и механизм их действия так и не был полностью изучен. На протяжении многих лет исследователи обнаружили, что TZD способны активировать определенный набор генов жира. Соединения первого поколения, такие как розиглитазон и пиоглитазон, могут напрямую связываться и активировать ключевой фактор транскрипции в ядре жировых клеток. Прямая активация была ключевым компонентом способности включать эти гены.К сожалению, прямая активация этих генов посредством этого взаимодействия также вызвала важные побочные эффекты, включая задержку воды и увеличение веса, что ограничивало использование этих препаратов. Несмотря на обширные исследования фармацевтических компаний, никто не смог успешно разработать новые агенты с этим механизмом. Новое понимание объясняет, почему фармакология TZD шире, чем можно было бы объяснить только сетью генов PPARg, и, что наиболее важно, как можно решить проблему побочных эффектов.
Недавно мы обнаружили, что TZD связываются непосредственно с белковым комплексом на внутренней мембране митохондрий, малых органеллах в каждой клетке, которые осуществляют окислительный метаболизм. Важно отметить, что этот комплекс в митохондриях содержит недавно идентифицированные белки, которые составляют путь, по которому пируват, промежуточный продукт на перекрестке метаболизма, попадает в митохондрии. Эффект TZD заключается в изменении поступления пирувата в этот участок, и эта корректировка влияет на метаболизм других питательных веществ.Эти модификации, в свою очередь, приводят к сигналам, которые координируют изменения функции клеток в соответствии с предполагаемой доступностью питательных веществ. Это включает регуляцию экспрессии генных сетей, специфичных для данной клетки. Таким образом, согласно всем имеющимся данным, избыточное питание предрасполагает к инсулинорезистентности и способствует прогрессированию заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью. Сенсибилизаторы инсулина способны противодействовать этой метаболической дисфункции.
Как видно на рисунке 1, генные сети, которые регулируются этими метаболическими путями, включают те, которые также контролируются фактором транскрипции PPARg.Исходные TZD могли напрямую связываться с этим регуляторным белком и активировать его, тем самым вызывая нежелательные побочные эффекты этих, в остальном, эффективных лекарств. Новые молекулы, которые были разработаны для сохранения митохондриальной активности и обладают пониженной способностью связываться с PPARg, в клинических испытаниях показали свою эффективность с меньшими побочными эффектами. Из этого нового класса TZD, известных как модуляторы mTOT (для митохондриальной мишени TZD), одно соединение проходит клинические испытания при жировой болезни печени, а другое — при болезни Альцгеймера.
Это новое понимание этих метаболических связей может помочь в лечении некоторых более дорогостоящих заболеваний.
Публикация
Ключ к сенсибилизатору инсулина TZD открывает новый путь к открытию лекарств от диабета.
No related posts.

Стимулирует секрецию инсулина	Ингибирует секрецию инсулина
Гормоны желудочно-кишечного тракта	Адреналин
Ацетилхолин	Норадреналин

Инсулин | Dopinglinkki

Механизм действия инсулина

(PDF) РЕЦЕПЦИЯ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА

— инсулин — Биохимия

Строение

Синтез

Схема синтеза инсулина

Регуляция синтеза и секреции

Схема внутриклеточной регуляции секреции инсулина при участии глюкозы

Мишени

Механизм действия

Два механизма действия инсулина

Скорость эффектов действия инсулина

Очень быстрые эффекты (секунды)

Быстрые эффекты (минуты)

Печень

Мышцы

Жировая ткань

Медленные эффекты (минуты-часы)

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Инактивация инсулина

Патология

Гипофункция

Описание ИНСУЛИН ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ показания, дозировки, противопоказания активного вещества INSULIN HUMAN

Инсулин механизм действия — Справочник химика 21

Интермедикал | Инсулин

Физиологические эффекты инсулина

Физиологические эффекты инсулина

Рецептор инсулина и механизм действия

Инсулин и метаболизм углеводов

Инсулин и метаболизм липидов

Другие заметные эффекты инсулина

Дефицит инсулина и избыточные заболевания

Инсулин человека | DrugBank Online

Механизмы действия инсулина

Сигнальные компоненты инсулина, расположенные ниже по потоку

Инсулин — Структура — Функция

Структура

Контроль инсулина

Клиническая значимость — Сахарный диабет 2 типа

Механизмы действия инсулина и резистентности к инсулину

Инсулин НПХ Артикул

Непрерывное образование

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Мониторинг

Токсичность

Улучшение результатов команды здравоохранения

Новое понимание механизма действия препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, дает представление о лечении нарушений обмена веществ — Атлас науки

Публикация

Добавить комментарий Отменить ответ