Митохондрии в мышцах: Митохондрии мышечного волокна

Содержание

Митохондрии мышечного волокна

Описан состав, структура и функции митохондрий, а также их расположение в мышечном волокне. При тренировке на выносливость наблюдается саркоплазматическая гипертрофия, при которой увеличивается количество и размеры митохондрий. Существуют достоверные различия в количестве и размерах митохондрий в мышечных волокнах различных типов.

 

Митохондрии мышечного волокна

Митохондрии – мембранные органеллы общего назначения, что означает, что эти органеллы имеются в любой клетке. Размер митохондрий составляет 1-2 мкм. Размеры митохондрий соответствуют размерам бактерий. В митохондриях имеется ДНК.

Расположение митохондрий в мышечном волокне

Обычно митохондрии скапливаются вблизи тех участков саркоплазмы, где возникает потребность в АТФ. По расположению различают субсарколеммные и межфибриллярные митохондрии. Субсарколеммные митохондрии расположены непосредственно под сарколеммой мышечного волокна. Напомним, что в мышечном волокне под сарколеммой расположены многочисленные ядра и рибосомы, в которых происходит синтез белка. В связи с этим, субсарколеммные митохондрии снабжают рибосомы необходимой энергией для синтеза белка. Они составляют 10-15% от общего количества митохондрий. Межфибриллярные митохондрии расположены между миофибриллами. АТФ, выделяемая межфибиллярными митохондриями, необходима сокращения и расслабления мышечного волокна.


Более подробно строение и функции мышц описаны в моих книгах «Гипертрофия скелетных мышц человека» и «Биомеханика мышц«


Функции митохондрий

В митохондриях протекает окисление углеводов, жиров и аминокислот до углекислого газа и воды с использованием кислорода воздуха. За счет энергии, выделяющейся в митохондриях при окислении, осуществляется синтез АТФ. Поэтому митохондрии часто называют энергетическими станциями клетки или органеллами тканевого (клеточного) дыхания.

Строение митохондрий

Митохондрии состоят из двух мембран (внешней (рис.1.1) и внутренней (рис.1.2) и внутреннего содержимого – матрикса. Внутренняя мембрана образует выпячивания внутрь митохондрии – кристы (рис. 1.3). Именно на кристах происходит процесс окисления углеводов, жиров и аминокислот, так как они содержат большое количество различных ферментов.

Рис.1

Гипертрофия и гиперплазия митохондрий

Объем митохондрий мышечных волокон может возрастать, то есть осуществляется их гипертрофия. Также в мышечном волокне может увеличиться количество митохондрий, то есть может иметь место их гиперплазия. Увеличение числа митохондрий может происходить посредством их деления перетяжкой. Также возможна фрагментация исходных крупных митохондрий на более мелкие, которые, в свою очередь, могут расти и снова делиться.

Различия мышечных волокон по содержанию и размерам митохондрий

В мышечных волокнах I типа митохондрий много, и они крупные. В мышечных волокнах II типа митохондрий значительно меньше. Кроме того, они значительно меньше в размерах. Это связано с тем, что в мышечных волокнах I типа протекает тканевое дыхание, а в мышечных волокнах II типа – гликолиз и креатинфосфатный путь ресинтеза АТФ.

Объемная плотность митохондрий

Митохондрии занимают объем около 5% от объема мышечного волокна взрослого человека. Этот показатель называется объемной плотностью митохондрий. С возрастом этот показатель уменьшается.

При тренировке на выносливость в мышечном волокне возрастает количество и размеры митохондрий, что является проявлением саркоплазматической гипертрофии. У профессиональных велосипедистов объем, занимаемый митохондриями в мышечном волокне (объемная плотность митохондрий), может достигать 10%. У тяжелоатлетов и бодибилдеров объемная плотность митохондрий не превышает 3%.

Литература

  1. Самсонова А.В. Гипертрофия скелетных мышц человека: Учебное пособие.- 5-е изд. – СПб.: Кинетика, 2018.– 159 с.

С уважением, А.В.Самсонова

Тренировки на выносливость. Синтез Митохондрий | by PERSEVERANZA

Рабство паразитов

Что обеспечивает выносливость нашим мышцам? На самом, деле ключевым энергетическим компонентом в клетке человеческой мышцы является бактерия. Полтора миллиарда лет назад анаэробные клетки поглотили аэробную бактерию и установили прочный симбиоз. Мы были той самой клеткой и с тех пор нам нужен кислород.

Наши мышцы заполнены древними паразитами — Митохондриями. Мы снабжаем их кислородом, а они нас — энергией.
Митохондрии это энергетические станции клетки. Они используют гликоген, жир и протеин как топливо для создания энергии в виде Аденозинтрифосфата (АТФ). Реакция синтеза АТФ проходит с участием кислорода. Эта энергия может быть использована в различных процессах внутри клетки, в частности для сокращения мышц. Чем больше мышце нужно энергии, тем большее количество митохондрии есть в клетках этих мышц. Например сердечная мышца требует постоянного поступления АТФ, и содержание митохондрий в сердечной мышце находится на уровне 25%. У обычного человека в скелетных мышцах примерно 3–6% митохондрий, у хорошо подготовленных спортсменов до 12%.

Также установлена тесная связь между количеством митохондрий и выносливостью. Все хорошо подготовленные спортсмены обладают высоким процентом митохондрий в мышцах, а механизмы снабжения митохондрий кислородом и энергией хорошо развиты. Это значит, что чем больше митохондрий тем больше капиллярная сеть, снабжающая митохондрии кислородом и гликогеном, запасы кликогена и жира в мышцах тоже соответствуют количеству митохондрий, способных переработать гликоген в АТФ. Большее содержание митохондрий позволяет выполнять длительную нагрузку на большем проценте от Максимального Потребления Кислорода(МПК). Так, например, элитные марафонцы проходят дистанцию примерно на ~85% от МПК, когда нетренированные люди могут бежать с такой же продолжительностью (2 часа) максимум на 35–40% от МПК.

Тренировочные программы стимулирующие синтез митохондрий

Все согласны с тем, что тренировки стимулируют синтез митохондрий, однако, согласия на тему, какой вид тренировок является оптимальным, на сегодняшний момент нет. Общепринято что — традиционные длительные тренировки увеличивают выносливость, а спринтерские тренировки— анаэробные возможности и силу мышц. Однако, последние исследования ставят под сомнение общепринятое мнение.

Высокоинтенсивные Интервальные Тренировки (ВИТ) и, в частности, Спринты показали, что являются высокоэффективной тренировкой стимулирующей синтез митохондрий с низкими затратами по времени. Спринты выполняются 20–30 сек на максимальной интенсивности и повторяются 4–6 раз. Несмотря на то, что Спринты — это анаэробная нагрузка, повторяющиеся спринты значительно увеличивают аэробные возможности мышц за счёт роста митохондрий. Такое малое количество спринтов как 4–6 показали рост синтеза митохондрий сравнимый с 90–120 минутными тренировками на велосипеде. Однако, надо отметить, что нетренированные спортсмены хорошо реагируют на любой тип регулярных нагрузок и рост митохондрий у них находится на высоком уровне при любом виде тренировок.

В сравнении с нетренированными спортсменами мышцы хорошо подготовленных атлетов адаптированы к нагрузкам, и отклик на тренировку у них значительно снижен. Напрашивается вопрос, как отреагируют на Высокоинтенсивные Интервальные Тренировки подготовленные спортсмены, при том, что продолжительность спринтов всего несколько минут, в то время как профессиональные велосипедисты обычно тренируются по 10–20 часов в неделю. Результаты этого исследования показаны ниже.

В исследованиях приняло участие 58 испытуемых. В исследовании I и III приняли участие люди, которые не занимались по специальным структурированным программам, их подготовка была низкой. В исследовании II и IV приняли участие высокоподготовленные элитные велосипедисты выступающие на национальном уровне на шоссе и MTB.

Результаты

Высокоинтенсивные Интервальные Тренировки
(исследование I и II)

В исследовании I нетренированные люди выполняли интервальную тренировку 90 минут на интенсивности от 20% до 120% от МПК. Вторая группа выполняла равномерную тренировку 90 минут на интенсивности 60% от МПК.

В исследовании II высокоподготовленные велосипедисты выполняли 7 спринтов по 30 сек на 184% от МПК в сравнении с 3 интервалами по 20 миниут на интенсивности 87% МПК.

Исследование I:
Интервальные Тренировки против Равномерной Тренировки для нетренированных людей

В результате можно отметить следующее: увеличение потребления кислорода во время тренировки до уровня 67 ± 2% на ИТ и 66 ± 2% на РТ от (процент потребления кислорода от МПК). Изменения в мышцах были следующими: лактат, глюкоза и жирные кислоты вне зависимости от типа нагрузки изменились на одинаковый уровень. Запасы гликогена в мышцах упали на 35% во время РТ и на 40% во время ИТ. Также не было обнаружено существенных различий в маркерах синтеза митохондрий, при обоих типах тренировки рост митохондрий получил одинаковый стимул.

Исследование II:
Высокоинтенсивные Интервальные Тренировки против Интервальные Тренировок у элитных спортсменов

Количество работы проделанное во время ВИТ было в 8 раз меньше чем при ИТ, а время выполнения спринтов было в 17 раз меньше, чем время потраченное на ИТ. Как и ожидалось, метаболический эффект от нагрузок сильно отличался. Выброс лактата во время ВИТ был значительно выше (14.9 против 4.4 ммоль), чем во время ИТ. Несмотря на то, что ВИТ — это анаэробные упражнения, уже после второй тренировки спортсмены показали лучшие результаты выносливости. Типы мышечных волокон никак не коррелировали с физиологическими и метаболическими параметрами. Маркеры роста митохондрий повысились до одного уровня после проведения обоих типов тренировки.

_______________________ ВИТ (7×30 сек)_____ ИТ(3×20 мин)

Интенсивность (watt)…. 643±22W …………… 304±12W
……………………………. (~184% МПК)………(~87% МПК)

Время……………………… 27.5 мин ……..……. 68 мин
(включая отдых)

Чистое время…………….. 3.5 мин ………..…… 60 мин
(работа)

Энергия ………………..… 135 кДж ……..….…..1094 кДж

В результате исследований I и II на тренированных и неподготовленных людях были получены одинаковые результаты по стимулу роста митохондрий. Главный вывод, который можно сделать из исследования I — это то, что неподготовленные люди одинаково хорошо реагируют на любой тип систематичесих тренировок. Главным результатом второго исследования является обнаружение одинаково эффекта от обоих типов тренировок, при существенной разнице во времени и энергии затраченной на тренировки.

Предписания для нетренированных людей, желающих увеличить свою выносливость могут быть прямолинейными — если тренировка будет относительно долгой, то нет смысла в интенсивности выше 65–70% от МПК. Однако если время является ограничивающим фактором, то исследования показывают, что спринтерские нагрузки будут давать тот же эффект при существенно меньшем затраченном времени.

Во втором исследовании было выдвинуто предположение, что высокоинтенсивные интервальные тренировки могут быть более эффективными для тренировки элитных атлетов на выносливость, эти предположения базировались на исследованиях нетренированных спортсменов (Barnett et al., 2004; Burgomaster et al., 2008; Gibala et al., 2006; MacDougall et al., 1998). Результаты исследования показали тот же эффект на высокоподготовленных велосипедистах даже в сравнении с таком эффективным видом тренировок как Интервальные Тренировки, которую используют атлеты высокого уровня. Сравнения с Равномерной низкоинтенсивной тренировкой не было сделано, по очевидным причинам, мышцы элитных спортсменов так хорошо адаптированы к длительным интенсивным тренировкам, что не дают роста высносливости. Но как возможно, чтобы тренировка продолжительностью 3.5 минуты была так высокоэффективна для велосипедистов, которые обычно тренируются по 2–3 часа в день, и при том, что на велосипедистов такого уровня, которые высоко адаптированы к нагрузкам, организм которых очень слабо реагирует на тренировки? Одним из объяснений может быть то, что у высокоподготовленных спортсменов есть запас быстрых мышечных волокон типа II (type IIx), которые редко включаются в работу при обычных тренировках, но начинают активироваться во время высокоинтенсивных интервалов. Эти волокна очень анаэробны по своей природе (с очень низким содержанием митохондрий) и поэтому обладают высоким потенциалом для наращивания митохондрий и роста выносливости.

Миофибриллы и митохондрии (Виктор Селуянов)

5 / 5 ( 6 голосов )

Миофибриллы – сила и скорость сокращения – сила и быстрота.
Митохондрии – поставка энергии — выносливость.
Количество мышечных волокон изменить нельзя, но вот количество миофибрилл в мышечном волокне изменить возможно.

Рост миофибрилл (максимальное увеличение мышечной массы или максимальное увеличение быстрых мышечных волокон или гликолитических волокон) – аминокислоты, креатинофосфат, гормоны, ионы кислорода – оптимальное закисление крови. Нагрузка – 80% и выше, длительностью 20-30 секунд, выполнение до отказа, в количестве повторений 6-12, при такой работе – включаются БМВ и ММВ. Отдых между сетами 5-10 минут, отдых обязательно активный, чтобы нейтрализировать закисление крови.. Количество подходов – тонизирующая тренировка 1-3, развивающая — от 4 до 9. Частота тренировок – максимум раз в семь дней, а то и еще реже. Полная суперкомпенсация мышцы произойдет за 15 дней. Работа на рост миофибрилл всегда идет в конце всех дневных тренировок.

Восстановление максимальное для миофибриллы длится до 90 суток, 90% восстанавливается за 15 дней, а остальные 10% — волокна находящиеся у сухожилия мышцы восстанавливаются еще дольше.

Рост миофибрилл (максимальное увеличение мышечной массы или максимальное увеличение медленных мышечных волокон или окислительных волокон) – аминокислоты, креатинофосфат, гормоны, ионы кислорода – оптимальное закисление крови. Нагрузка – 30-60% , длительностью 30-45 секунд, выполнение до боли, количество повторений судя всего от 12. Отдых между сетами 5-10 минут, отдых обязательно активный, чтобы нейтрализировать закисление крови. По мере тренированности ОМВ отдых между сетами можно будет сокращать. Количество подходов – тонизирующая тренировка 1-3, развивающая — от 4 до 9. Частота тренировок – один или максимум два раза в неделю.

Мы в нашей лаборатории придумали упражнения, которые назвали статодинамическими, без расслабления мышц. Например, приседания со штангой с небольшим весом, даже с грифом от штанги. Электромиограммы свидетельствуют, что активность мышц в таком режиме около 50%, по мере утомления к концу упражнения она увеличивается, но не достигает максимума, что говорит о том, что высокопороговые МВ не рекрутируются. Выполнять приседания нужно медленно, и не выпрямлять ноги до конца, не давая возможности мышцам бедра хотя бы на мгновение расслабиться. Обычные приседания, только с амплитудой 15°, считая от горизонтали вверх. Как только выше привстанешь, мышца сильно расслабляется. После выполнения таких приседаний уже через 30 — 40 секунд мышцы устают, и появляется боль. Если мышца напряжена, то мышечные волокна сдавливают капилляры и кровь по ним перестает поступать в мышцу. Через несколько секунд начинается гипоксия, поэтому во всех клетках, в том числе и в окислительных мышечных волокнах, начинается анаэробный гликолиз, образуется молочная кислота. Мы использовали в многочисленных экспериментах самые обычные упражнения. Важно только стараться не допускать фазы расслабления мышц — делать движения в ограниченном диапазоне. Темп упражнения — медленный, количество повторений — до сильного утомления, до отказа от сильной боли. В культуризме прописан принцип, который мы реализуем — принцип накачки мышц. Это фактически то же, что мы разработали теоретически, а потом экспериментально доказали. Мы предлагаем делать упражнения в виде суперсерий: 30 — 40 секунд длится упражнение, 30 — 40 секунд отдых, и так три раза подряд. Затем 10 минут отдохнуть и все повторить. Если сделать 3 — 4 суперсерии (футболисты у нас делают по 6), то получится 18 подходов. Это хорошая развивающая работа для окислительных мышечных волокон. Но, конечно, начинать надо с одной суперсерии, а также тренировки для одной (конкретной) мышечной группы выполнять два раза в неделю. Рост массы миофибрилл требует 10 — 15 дней, поэтому силовая тренировка в развивающем режиме должна продолжаться 2 — 3 недели. За это время должны развернуться анаболические процессы, а дальнейшее продолжение развивающих тренировок может помешать процессам синтеза. Поэтому в последующие 1 — 2 недели выполняются только тонизирующие упражнения (1 — 3 подхода или суперсерия).

Можно выполнять такие упражнения круговым методом, но если включить в круговую тренировку упражнения для всех групп мышц, то это довольно мощный удар по эндокринной системе, что потребует большого времени для восстановления. Поэтому более подходящий вариант для бегунов на выносливость и лыжников — каждый день делать силовую работу, но только на разные группы мышц, чтобы гормоны выбрасывались в кровь и помогали синтезу различных органелл. Тогда упражнения для основных мышц будут повторяться, скажем, через четыре дня. Вообще, нужно отметить, что выполнение силовых упражнений каждый день дает общий оздоровительный эффект, способствует восстановлению, потому  что внутренний гормональный фон повышается.

Рост митохондрий быстрых мышечных волокон или гликолитических волокон – активность клетки и кислород, необходимо избегать сильного закисления. Нагрузка – 80% и выше, речь не идет о весе штанги, вес штанги 30-50%, длительностью 3-5 секунд, общее время под нагрузкой 15-30 секунд, паузы отдыха до 45 секунд, повторение упражнений 10-30, частота тренировок 2-14 в неделю.

Выдержка из книги «Сердце не машина» Виктора Селуянова — Вот два критерия идеальной аэробной тренировки: ты должен как можно больше рекрутировать гликолитических МВ, но при этом время их работы должно быть таким, чтобы потом во время отдыха молочная кислота в мышцах в большой концентрации не появлялась. Вот надо это правило игры соблюдать. Если у тебя интенсивность предельная, то для соблюдения этого правила достаточно работать 3 — 5 секунд, только за это время человек не успевает развернуть анаэробный гликолиз. Он потом всё равно начнется, во время отдыха, гликолитические же МВ работали. Но энергии мало истрачено, и образуется мало молочной кислоты, которая потом быстренько расходится по организму, по крови. Сердце, диафрагма, ОМВ в скелетных мышцах всю эту молочную кислоту быстро съедают. И через 50 секунд всё в порядке. У нас есть множество исследований и на футболистах, и на легкоатлетах, которые показали: 30 метров бежишь, эти самые 3 — 5 секунд, 50 секунд отдыха, — и организм человека устанавливается в динамическом равновесии, нисколько не закисляется. И так можно тренироваться до 40 отрезков, потом уже проблемы… Пульс при этом, например, 120 — 150 уд/мин, и очень хорошо тренируется сразу вся мышца, потому что ты бежишь максимально быстро, поэтому все МВ работают. (Чтобы избежать травм, лучше бежать околомаксимально, скажем, 80% от максимума). И это лучше длительного бега на АнП, потому что прорабатываются сразу все мышечные волокна. Тебе достаточно месяц, полтора, два месяца, чтобы всю мышцу проработать. А если тренироваться на АнП, то получается только по частям мышцы прорабатывать.

Читать работу Виктора Селуянова: Принципы построения силовой тренировки.

Моя задача изменить эти мышечные профили с точки зрения окислительных и гликолитических МВ. Как это надо делать с ногами? Если ноги в чистом виде брать, то поскольку вид спорта – лыжи, можно предположить, что катаемся на лыжероллерах. Поэтому я должен выйти на свои Ворошиловские дачи, встать на этот асфальт, и максимально мощно отталкиваясь, стараться максимально долго катить. Если скорость будет слишком большая, то будешь не успевать хорошо отталкиваться. Поэтому не исключено, что иногда надо притормаживать, если уж очень сильно катятся. В отталкивание надо вкладывать достаточно сил, и между отталкиваниями должен быть достаточный отдых. Судя по опыту, нужно 40 минут такой езды с мощным отталкиванием. Можно с перерывами небольшими, можно без перерывов, это не принципиально. Пульс при этом у меня должен быть не более 120 уд/мин, потому что у меня АнП на пульсе 120, из-за того, что сердце большое, а мышцы плохие. Эти 40 минут я должен делать для начала 2 раза в неделю, потом 3 раза в неделю, постепенно, по мере роста формы довести до 4 раз. Вот больше четырех уже и не надо, уже можно стать мастером спорта (65 — 70 мл/мин/кг на АнП) элементарно. То есть 4 раза в неделю по 40 мин ноги должны свое дело отработать. Что касается туловища и рук, лучше это делать с резиной, просто надо натянуть резину и делать имитацию толчковых движений палками, тоже редко, но очень сильно. Время тоже 40 минут, постепенно увеличиваем нагрузку: 2 раза в неделю, потом 3 раза и 4 раза в неделю. Сначала ноги потренировать, потом руки, чтобы одно другому не мешало. Либо через день это делать. Можно предположить, что если все нормально будет идти, то через 4-5 месяцев я должен постепенно выйти на уровень МС.

Вариант тренировки на сгибатели и разгибатели рук и соответственно на грудные и широчайшие: отжимания от пола 10 раз, затем сразу же подтягивания с облегченной нагрузкой на 10 раз и так повторить 10 сетов. Такие тренировки возможно в день доводить до 2-3. Таким же образом возможно тренировать мышцы пресса и разгибатели спины.

Лучше делать много коротких тренировок, чем одну (2-3 часовую) длинную.

Аэробные тренировки обязательно должны предшествовать силовым. Ведь цель силовых упражнений — создать условия для гипертрофии, для создания новых миофибрилл. А это выделение гормонов, которые стимулируют ДНК внутри мышцы, что создает в конечном итоге предструктуру миофибрилл. Если после этого сделать интенсивную аэробную работу, то потребуется энергия, которая может черпаться как из гликогена, так и из этих предструктур, которые начнут разрушаться. Поэтому лучше сначала сделать аэробную работу, например, утром, а потом вечером — силовую, чтобы ночь оставить для необходимого синтеза вышеназванных структур.

Рост митохондрий окислительных  мышечных волокон – бег на уровне анаэробного порога, продолжительностью от 2 и до 30 минут, отдых между сетами 2 минуты, частота выполнения тренировок до 40 подходов — чем больше, тем лучше, количество дней в неделю – семь.

Биодобавки:

  • Креатин дозы от 5 до 15 грамм в день, равными дозами до тренировки, после тренировки и на ночь.
  • Аргинин, лизин, триптофан и глютамин по 5 грамм в день на ночь.
  • Антиоксиданты – препятствуют  окислению и разрушению митохондрий, прием перед тренировкой.

Похожее

В усталости мышей оказались виноваты митохондрии

Мышцы человека неоднородны по своей структуре и биохимическим свойствам. Благодаря этому они способны быстро развивать большое усилие и не уставать во время длительной работы. Гены, которые управляют развитием мускулатуры и ее метаболизмом, находятся в центре внимания многих исследователей. Использование новых методов иногда дает результаты, противоречащие сложившейся картине. В работе американских ученых представлен новый взгляд на роль белков-рецепторов, которые ранее считались одними из главных регуляторов развития и метаболизма мышц. Кроме того, поставлена под вопрос роль митохондрий в развитии сахарного диабета.

Скелетная мускулатура позвоночных отличается значительной пластичностью. Она способна изменяться в зависимости от силы нагрузки, ее продолжительности, доступности питательных веществ и других факторов. Эта пластичность обусловливает то, что разные люди лучше приспособлены выполнять ту или иную физическую работу (рис. 1). Например, некоторым удается быстро бегать на короткие дистанции — это спринтеры. Другие хорошо бегают марафонскую дистанцию — это стайеры. Чем же отличаются наши мышцы? (рис. 2).

Мышцы могут сокращаться медленно (тип I) или быстро (тип II). Это зависит, в частности, от вида миозина — белка, который отвечает за мышечное сокращение. В мышцах типа I присутствует его «медленная» форма, а в мышцах типа II — «быстрая».

Но мышцы различаются не только составом миозина. Играют роль и особенности получения мышцей энергии для работы.

В качестве источника энергии клетки человека используют глюкозу (рис. 3). Сначала молекула глюкозы в несколько стадий превращается в пируват (пировиноградная кислота) — этот процесс называется гликолиз. В результате синтезируется АТФ (аденозинтрифосфат), который служит источником энергии для большинства энергозатратных процессов в организме. Гликолиз может идти в отсутствие кислорода (в этом случае пируват превращается в молочную кислоту).
Однако образовавшийся пируват может быть и дальше использован клеткой для получения энергии, в этом случае получится синтезировать гораздо больше АТФ, чем при гликолизе. Этот процесс, который носит название окислительного фосфорилирования, происходит в митохондриях, и для него клетке уже нужен кислород.

Медленные мышцы (тип I) получают АТФ за счет окислительного фосфорилирования. Им для развития максимальной силы необходим кислород, поэтому их еще называют медленными аэробными. Такие мышцы чаще всего красного цвета, так как в них много кровеносных сосудов и миоглобина — белка, запасающего кислород (не путать с гемоглобином, который кислород переносит; это два разных белка, хотя и очень похожих). Кроме того, в них много митохондрий, в которых синтезируется АТФ для выполнения работы.

Быстрые мышцы по типу получения энергии различаются. В отсутствие кислорода за счет гликолиза работают быстрые анаэробные мышцы (гликолитические, тип IIb). В них мало митохондрий, миоглобина и кровеносных сосудов, поэтому они бледнее, чем мышцы типа I. При достаточном количестве кислорода за счет окислительного фосфорилирования получают энергию быстрые аэробные мышцы (тип IIa). В них, естественно, митохондрий много.

Такие биохимические различия приводят к тому, что мышцы разных типов по-разному утомляются и развивают разную максимальную силу (рис. 2).

Каждая из мышц нашего организма состоит из волокон разных типов. Однако все они происходят из одних и тех же клеток-предшественников. Причина в том, что в них активируются разные гены. Активация генов происходит за счет сигналов извне. Чтобы их воспринять, у клетки должны быть специальные белки-рецепторы. Они могут располагаться не только на поверхности клетки, но и в ядре. Такие ядерные рецепторы есть, например, у стероидных гормонов (андрогены и эстрогены), ретиноевой кислоты (одна из форм витамина А), а также у некоторых других липидов, выполняющих в организме сигнальные функции. Если в ядре появляется молекула, способная связаться с ядерным рецептором, то он приобретает способность активировать экспрессию генов.

Для того чтобы клетки-предшественники развились в мышцы, а также чтобы мышцы нормально функционировали, необходимо, чтобы у них был внутриядерный рецептор, называемый PPARγ (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом, тип гамма). А ему нужен «помощник» — коактиватор PGC-1 (коактиватор рецептора PPARγ). Есть два типа этих белков — PGC-1α и PGC-1β. Они вместе с рецептором PPARγ активируют экспрессию генов, ответственных за образование митохондрий, использование жиров и глюкозы для получения энергии, образование тепла в организме. При интенсивных тренировках в мышцах увеличивается количество PGC-1α, и это вызывает увеличение количества мышечных волокон типа I. Таким образом мышцы приобретают способность работать дольше.

Нарушение процессов получения энергии в мышцах и образования мышечных волокон разных типов связывают с развитием сахарного диабета и мышечных дистрофий. Например, считается, что двигательная активность — фактор, предотвращающий развитие сахарного диабета 2-го типа. Это объясняется тем, что в мышцах появляется больше волокон, использующих аэробный метаболизм. Поэтому ученые изучают механизмы тренировки мышц и закономерности использования энергии, а также то, как связанные с этим нарушения влияют на развитие заболеваний.

Исследователи из США сосредоточились на изучении роли коактиватора PGC-1 в развитии и метаболизме мышц. Один из методов, применяемых в таких исследованиях, — это получение нокаутных мышей, у которых выключен изучаемый ген. Оказалось, что если у мышей выключить гены PGC-1α и PGC-1β во всех тканях организма, то они умирают вскоре после рождения от сердечной недостаточности. Если выключить только один тип коактиватора (PGC-1α или PGC-1β), то мыши не будут сильно отличаться от обычных. Этот факт говорил о том, что PGC-1α и PGC-1β способны частично заменять друг друга в клетках.

Поэтому ученые решили вывести мышей, у которых оба гена были бы выключены только в мышцах типа IIa и IIb. Для этого они скрестили мышей, у которых ген PGC-1α был выключен во всех тканях, с мышами, у которых PGC-1β был выключен в мышцах. Полученные животные, в скелетных мышцах которых были выключены оба гена, были жизнеспособны и на вид нормальны.

Тогда исследователи проверили, как такие животные переносят физические нагрузки. Для этого мышей заставляли бегать по автоматической движущейся дорожке, пока у них хватит сил (рис. 4). Оказалось, что контрольные животные могут продержаться на дорожке в среднем около 170 минут. Если выключить только один из генов PGC-1 (α или β), то мыши могут бегать немного меньше (114 и 140 минут соответственно). Но если выключить оба гена одновременно, то дольше 7 минут мыши на дорожке не продержатся.

Этот результат побудил ученых проверить другие характеристики движения нокаутных мышей. Оказалось, что по силе мышц и координации движений мутантные мыши практически не уступают тем, у которых выключен только PGC-1α. То есть выключение обоих генов PGC-1 привело к тому, что мыши стали неспособны выполнять интенсивную мышечную работу.

С чем связан этот эффект? Может быть, изменилось строение мышц? Ведь более ранние работы показали, что PGC-1 влияет на их развитие. Оказалось, что соотношение волокон разных типов в мышцах практически не изменилось. Особенно удивило исследователей то, что не уменьшилось количество волокон типов IIa и IIb — ведь они оказались лишены обеих форм белка PGC-1. Из этого исследователи сделали вывод, что существуют какие-то иные механизмы, управляющие развитием мышц.

Однако какие-то изменения всё же произошли в мышцах нокаутных мышей? Оказалось, что митохондрии мышц, лишенных обеих форм коактиватора PGC-1, хуже используют кислород. Иными словами, синтез АТФ в таких митохондриях идет значительно хуже, чем в норме.

Выяснилось, что после выключения обеих форм PGC-1 значительно снизилась экспрессия 2839 генов, при этом работа 1086 генов оказалась усилена. Ученые проанализировали, к каким сигнальным путям имеют отношение эти гены. 23% сигнальных путей (47 из затронутых 202) управляло работой митохондрий. Среди них ответственные за клеточное дыхание, цикл Кребса (один из центральных путей метаболизма, протекающий в митохондриях), а также деление и слияние митохондрий. (Для сравнения, если выключить только один из типов PGC-1, то только 1,7% затронутых сигнальных путей — 4 из 229 — будут влиять на работу митохондрий). Да и на вид митохондрии нокаутных мышей сильно отличались от нормальных — среди них было много маленьких, а плотность их расположения была меньше, чем у контрольных животных.

Таким образом, одновременное выключение генов PGC-1α и PGC-1β изменило структуру митохондрий, а также эффективность их работы.

Поскольку результаты некоторых исследований говорят о том, что работа митохондрий и двигательная активность влияют на развитие сахарного диабета, ученые проверили, нет ли признаков этого заболевания у их мышей. Ведь они как раз не могли выполнять интенсивную физическую работу и с митохондриями у них был полный непорядок.

И тут исследователей ждал еще один сюрприз. Мыши с одновременно выключенными PGC-1α и PGC-1β не обнаруживали признаков сахарного диабета. Количество глюкозы у них в крови после приема пищи быстро нормализовалось, что характерно для здоровых животных. Даже питание жирной пищей не спровоцировало развития диабета.

Теперь мы можем ответить на вопрос, почему мыши не могли долго бегать по движущейся дорожке. Для выполнения длительной нагрузки нужна энергия — АТФ. Если митохондрии работают плохо, как у нокаутных мышей, то АТФ синтезируется в основном за счет гликолиза. Однако этот процесс малоэффективен. Кроме того, запасы глюкозы очень быстро истощаются. А здоровые мыши, с нормальными митохондриями, получают больше АТФ за счет окислительного фосфорилирования. Кроме того, после истощения запасов глюкозы они начинают использовать жиры, чего не могли делать нокаутные мыши — для этого нужны митохондрии.

Таким образом, исследование принесло нам несколько любопытных результатов:

1. Белки PGC-1α и PGC-1β, ранее считавшиеся ответственными за развитие волокон разных типов, отвечают в основном за правильную работу митохондрий и их размножение.

2. Дифференцировкой мышечных волокон управляет другой, пока не известный нам механизм.

3. Значительное снижение способности выполнять физическую нагрузку и нарушение дыхательной способности митохондрий в мышцах не привело к развитию сахарного диабета, хотя ранее полученные данные свидетельствуют об обратном.

Источник: Christoph Zechner, Ling Lai, Juliet F. Zechner, Tuoyu Geng, Zhen Yan, John W. Rumsey, Deanna Collia, Zhouji Chen, David F. Wozniak, Teresa C. Leone, Daniel P. Kelly. Total Skeletal Muscle PGC-1 Deficiency Uncouples Mitochondrial Derangements from Fiber Type Determination and Insulin Sensitivity // Cell Metabolism. 2010. V. 12 (6). P. 633–642.

Дмитрий Кирюхин

Влияние силовой тренировки на митохондрии

Перевод — Роман Фишман.

Впервые всесторонне изучено влияние упражнений с отягощением на способность мышечных клеток усваивать кислород и производить энергию. И влияние это оказалось положительным.

Производительность практически любой клетки нашего организма во многом зависит от митохондрий. На длинных, изогнутых многочисленными складками мембранах этих органелл происходит синтез молекул АТФ, ключевого носителя энергии для самых разных процессов, происходящих в клетке. Митохондрии имеются у всех эукариотических организмов, от растений до людей, и именно поэтому нам необходим постоянный приток кислорода: без него производство АТФ практически остановится, а без АТФ встанут и все другие процессы жизнедеятельности.

Митохондрии обладают небольшим, но собственным геномом: когда–то они были свободноживущими бактериями, которые оказались поглощены более крупной клеткой. За миллиарды лет эволюции их симбиотические отношения зашли так далеко, что бактерии стали жизненно необходимой частью клетки — митохондриями. Состояние митохондрий, их «самочувствие» и количество в клетке, их способность усваивать кислород и вести синтез АТФ — все это самым заметным образом влияет на функциональность клеток и тканей нашего организма.

Это касается, конечно, и мускулов: чтобы мышечные клетки сокращались, им необходим достаточный запас АТФ, а значит, нужны «здоровые», многочисленные митохондрии. И их число, и работоспособность — показатели динамичные, они меняются в зависимости от действия разных физиологических стимулов и патологических процессов. Показано, что с возрастом число и функциональность митохондрий в мышечной ткани падает параллельно ослаблению ее производительности. И наоборот, аэробные физические тренировки ведут к росту количества и эффективности работы митохондрий. Однако до сих пор остаются противоречивыми данные о том, как влияют на них упражнения с отягощениями, которые набирают все большую популярность во всем мире.

Некоторые исследования демонстрируют снижение размеров митохондрий и их способности утилизировать кислород в результате таких занятий. Другие, наоборот, указывают на рост этих показателей, а третьи не обнаруживают никакого заметного влияния. Расхождения в этих данных может быть связано с целым рядом факторов: разными условиями постановки экспериментов, разными способами оценки результата и обработки полученных цифр.

Как правило, функциональность митохондрий в таких работах оценивается по общей производительности их окисляющих ферментов. Однако это достаточно грубый подход, не отражающий всего набора процессов, которые происходят в митохондриях, и даже их количество в клетке. Так же и качество автомобиля нельзя оценивать за счет одной только, например, мощности двигателя: необходимо учесть и другие характеристики. Недавно такую всестороннюю оценку влиянию упражнений с отягощением на функциональность митохондрий попробовали дать ученые из Техаса, работающие под руководством Блейка Расмуссена (Blake Rasmussen).

Для наблюдений было отобрано 11 молодых (около 26 лет) и здоровых добровольцев, физически активных, однако не тренировавшихся и не занимавшихся спортом как минимум полгода до исследования. Авторы проводили оценку их состояния до, в процессе и после интенсивного 12–недельного курса упражнений с отягощениями. В расчет брались прежде всего данные биопсии мышечной ткани, а также общие показатели силы и состояния организма подопытных. Тренировки проводились три раза в неделю, упражнения совершались в 3–4 подхода по 8–10 повторений, нагрузка в среднем составляла от 60 до 80% от повторного максимума.

Наблюдения показали, что тренировки заметно повысили мышечную силу подопытных, их вес увеличился в среднем на 1,8 кг. Возросла и общая окисляющая активность митохондрий в их мышцах: по некоторым параметрам она увеличилась вдвое. Заметно усилился синтез АТФ в клетках скелетных мышц, возросла активность митохондриального генома, хотя активность некоторых белков, участвующих в работе этих органелл, осталась почти на прежнем уровне. Наибольшее увеличение активности продемонстрировал комплекс I (НАДН–дегидрогеназа).

Однако ученым все–таки удалось продемонстрировать, что 12–недельный тренировок с отягощениями ведет к положительным изменениям в митохондриальном «населении» мышечных клеток. Увеличивается и их численность, и функциональность, хотя поведение многих митохондриальных белков практически не изменяется. Повышение производительности митохондрий, видимо, стоит отнести к росту активности одного из белковых комплексов (I), необходимых для переноса электронов и протонов через мембраны и проведения синтеза АТФ.

Оригинал:  http://journals.lww.com/acsm-msse/pages/articleviewer.aspx?year=2015&issue=09000&article=00019&type=Fulltext


Работу митохондрий можно улучшить. Определен механизм действия препарат против мышечной дистрофии Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна — наиболее частое нервно-мышечное наследственное заболевание человека. Частота встречаемости составляет 1 на 3,5–5 тыс. новорожденных мальчиков в мире. У болезни ярко выраженный прогрессирующий характер, и уже в подростковом возрасте человек теряет способность к самостоятельному передвижению, а после возникает сердечная и дыхательная недостаточность. С этим заболеванием живут совсем недолго: большинство пациентов умирают в 15–25 лет.

Причина тяжелой патологии кроется в мутации гена белка дистрофина. Он отвечает за связь мышечных волокон с клеточным каркасом. Это позволяет поддерживать целостную структуру и функциональность мускулатуры. Вызванный мутациями дефицит этого белка делает мышечные клетки и волокна крайне нестабильными и восприимчивыми к повреждениям. Хотя точные механизмы развития патологии требуют дополнительных исследований, уже известно, что большую роль в потере рабочей активности мышечных клеток играет нарушение работы митохондрий. Ранее авторы статьи выяснили, что при болезни Дюшенна в скелетных мышцах появляются серьезные нарушения: митохондрии, производящие энергию и регулирующие транспорт ионов кальция в клетке, начинают работать гораздо менее эффективно. В то же время отмечается, что благодаря митохондриям клетки сердца, напротив, способны на ранних этапах заболевания сдерживать развитие неблагоприятного сценария.

В своей новой работе биологи из Республики Марий Эл совместно с коллегами из подмосковного наукограда Пущино изучили влияние терапевтического агента дефлазакорта на работу митохондрий скелетных мышц мышей с точечной мутацией в гене дистрофина, а также здоровых животных, использованных в качестве контроля.

«Сегодня одним из путей коррекции мышечной дистрофии Дюшенна является применение глюкокортикоидов, в частности преднизона и его оксазолинового производного дефлазакорта. Ряд других подходов, связанных с подавлением миостатина и применением микродистрофиновой терапии, находятся на стадии испытаний и показывают многообещающие результаты. Однако сейчас дефлазакорт — единственный препарат, официально одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США (FDA) для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Терапия на основе этого глюкокортикоида, обладающего противовоспалительным действием, продлевает двигательную активность пациентов на два—пять лет, а также улучшает мышечную силу и сердечно-легочную функцию. Кроме того, этот препарат обладает гораздо более “мягкими” побочными эффектами по сравнению с предшественниками»,— рассказывает Михаил Дубинин, руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии, клеточной биологии и микробиологии Марийского государственного университета (Йошкар-Ола).

В ходе исследования ученые в течение месяца вводили дефлазакорт модельным дистрофин-дефицитным мышам, а также здоровым животным, чтобы выявить как положительные, так и отрицательные воздействия препарата на работу скелетной мускулатуры и активность митохондрий мышц. Оказалось, что лечение мышей, страдающих мышечной дистрофией, с применением дефлазакорта сопровождается улучшением функциональной активности митохондрий скелетных мышц: они начинают гораздо более активно выполнять свои основные функции, а именно синтезировать АТФ — основную энергетическую молекулу всех живых клеток. Кроме того, они более интенсивно регулируют транспорт ионов кальция, что необходимо для поддерживания сократительной функции скелетной мускулатуры. В конце эксперимента ученые также оценили физическую силу и выносливость мышей с помощью теста на струне — оказалось, что дистрофин-дефицитные мыши, получавшие дефлазакорт, были способны гораздо дольше висеть на струне, держась за нее передними лапами.

«Стоит отметить, что мы обнаружили и побочные эффекты такой терапии. Действительно, митохондрии скелетных мышц мышей, получавших инъекции этого глюкокортикоида, способны гораздо эффективнее поглощать избыток ионов кальция, возникающий в мышечной клетке при дистрофии Дюшенна. Однако в этом случае способность митохондрий удерживать накопленные ионы кальция уменьшалась. Важно отметить, что такой эффект наблюдался и у здоровых животных, получавших дефлазакорт,— говорит Михаил Дубинин.— Поэтому мы полагаем, что со временем такое действие этого глюкокортикоида может приводить к снижению эффективности терапии. Необходима грамотная и своевременная консультация специалистов, а также соблюдение необходимой дозировки при назначении этого препарата».

Исследование проводили сотрудники Марийского государственного университета и Института теоретической и экспериментальной биофизики (ИТЭБ) РАН.

 

Что такое митохондрия? — Мэлсмон

Клетка – это сложная система, живущая по своим законам и правилам. Организация клетки сложна и многогранна: для правильного функционирования органеллы – составляющие клетки – должны находиться в гармонии, при этом каждая должна выполнять свою уникальную функцию своевременно и полноценно. И только одна структура – митохондрия – имеет целый ряд специфических задач. Многофункциональность и уникальность митохондрии стала причиной возникновения теории ее бактериального происхождения.

Митохондрия, о существовании которой узнали в середине XIX века, на протяжении практически 150 лет считалась исключительно энергетической станцией клетки. Действительно, основной функцией митохондрии является преобразование питательных веществ в полезную энергию с использованием молекул кислорода – синтез молекул АТФ. Этот процесс генерирования энергии внутри клетки известен как клеточное дыхание. Организм использует энергию АТФ, расходуя ее на проведение нервного сигнала, мышечное сокращение, образование тепла, синтез нужных клеточных компонентов, уничтожение ненужных веществ и пр.

Около 600 млн лет назад в клетку так называемых гетеротрофов внедряется бактерия, которая умеет утилизировать кислород. Есть точка зрения, что появление внутри клетки нового типа бактерий было вызвано постоянным увеличением в атмосфере Земли кислорода, начавшим поступать из мирового океана в атмосферу около 2,4 млрд лет назад. Высокая окислительная способность кислорода представляла опасность для внутриклеточных органических и неорганических элементов, и появляются бактерии, уничтожающие кислород в присутствии ионов водорода с образованием воды. Таким образом внутри клетки содержание кислорода уменьшается, а с ним и уменьшается вероятность нежелательного окисления клеточных компонентов, что, наверно, полезно для клетки.

Хотя митохондрия была первоначально идентифицирована как ключевая органелла, по существу необходимая для выработки энергии и окислительного метаболизма, существует немало свидетельств того, что митохондрии тесно вовлечены в регуляцию жизненно важных клеточных процессов, таких как запрограммированная гибель и рост клеток. Открытие митохондриальных «формирующих белков» (Dynamin-related protein (Drp), mitofusins ​​(Mfn) и т.д.) показало, что митохондрии являются высокодинамичными органеллами, постоянно меняющими морфологию в результате процессов деления и слияния.

Еще одной уникальной особенностью митохондрии является наличие собственной ДНК (митохондриальная ДНК), причем наследуется она только от матери.

В зависимости от энергетической потребности каждой клетки, содержание в ней митохондрий может варьироваться от одной-двух до нескольких тысяч штук. Как известно, самыми энергопотребляемыми клетками являются клетки мышц, сердца, печени, почек и мозга. Соответственно, содержание в них митохондрий является максимальным.

На основе статьи: Митохондрии помнят, что они были бактериями. Журнал «Коммерсантъ Наука» №5 от 28.07.2017, стр. 25. Дмитрий Зоров, доктор биологических наук, МГУ им. М.В. Ломоносова

Что влияет на функционирование митохондрии?

С возрастом функции митохондрий прогрессивно ухудшаются. Митохондрии теряют свою дыхательную активность, накапливаются повреждения в их митохондриальной ДНК, и образуется чрезмерное количество активных форм кислорода (свободные радикалы). Между 30 и 70 годами, в среднем, функция митохондрий ухудшается на 25-30%.

Что же является причиной нарушений функционирования митохондрий? Ответ, как всегда, лежит на поверхности: митохондриальная дисфункция является причиной самой жизни.

Наследственность, солнечная активность, загрязненный воздух больших городов, неправильное и несбалансированное питание, вредные привычки, гиподинамия, стресс – все это в совокупности и по-отдельности приводит к тому, что страдают самые маленькие, но при это столь важные, составляющие нашего тела – митохондрии.

Безусловно, старение неизбежно. Но наш биологический возраст может сильно отличаться от хронологического, причем митохондрии имеют много общего с биологическим старением. По данным недавних исследований, темпы биологического старения могут сильно отличаться у разных людей. Исследователи измерили более десятка различных биомаркеров, таких как длина теломера, повреждение ДНК, холестерин ЛПНП, метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину, в трех точках жизни людей: в возрасте 22, 32 и 38 лет.

«Мы обнаружили, что кто-то в возрасте 38 лет биологически мог выглядеть на 10 лет моложе или старше, судя по биологическим маркерам. Несмотря на одинаковый возраст, биологическое старение происходит совершенно разными темпами. Интересно, что когда этих людей сфотографировали и показали их фотографии прохожим с просьбой угадать хронологический возраст изображенных людей, то люди угадывали биологический, а не хронологической возраст».

Таким образом, возраст, на который нас воспринимают окружающие, напрямую соответствует биологическим биомаркерам, которые в значительной степени обусловлены здоровьем митохондрий. Поэтому, хотя старения и не избежать, поддержание собственных митохондрий в здоровом состоянии позволяет в значительной степени управлять процессом старения.

Насколько важна клеточная энергия и функция митохондрий?

Низкий уровень энергии = Возможные генетические ошибки (Болезнь клетки)

Нормальный уровень энергии = Правильный синтез генов и белков (Здоровая клетка)

Митохондриальная дисфункция вовлечена практически во все заболевания

В последний десятилетия во всем мире активно изучается вопрос связи митохондриальной активности и возрастассоциированных заболеваний. Как оказалось, митохондрии оказывают непосредственное влияние на работу всего организма в целом:

  • Нейродегенартивные заболевания
    • Исследователи клиники Майо, использующие генетические мышиные модели, обнаружили, что митохондрии в клетках головного мозга перестают нормально функционировать уже на ранних стадиях заболевания Альцгеймера (1). Помимо этого, растущее количество исследований подтверждает связь между болезнью Альцгеймера и диабетом II типа. Пациенты с сахарным диабетом II типа имеют значительно повышенный риск развития болезни Альцгеймера и наоборот (2). Недавние результаты генетических исследований показывают, что дефектный контроль качества митохондрий может играть важную роль в развитии болезни Паркинсона (10).
  • Развитие онкологических заболеваний
    • Митохондрии играют важную роль в питании клеток, генерируя АТФ. Они также являются основным источником генерирования активных форм кислорода (АФК), которые играют регулирующую роль в процессе жизни и естественной гибели клеток. Мутации в митохондриальной ДНК и нарушение регуляции митохондриального метаболизма часто описываются в опухолях человека. Хотя роль окислительного стресса как следствия мутаций митохондриальной ДНК была доказана достаточно давно, причинная роль митохондрий в прогрессировании опухоли была продемонстрирована только недавно. (3)
  • Синдром хронической усталости
    • Синдром хронической усталости (или миалгический энцефаломиелит) является физиологическим состоянием, при котором пациент чувствует высокий уровень усталости без очевидной причины. По международным данным это состояние характерно для одного из 400 людей. Многочисленные исследования показывают, что у пациентов, страдающих синдромом хронической усталости, наблюдается очевидная митохондриальная недостаточность (4, 5, 6, 7)
  • Диабет
    • Исследования предоставили доказательства митохондриальной дисфункции в скелетных мышцах пациентов с диабетом II и преддиабетического типа, главным образом из-за более низкого содержания митохондрий (митохондриальный биогенез) (2, 8).
  • Заболевания сердца и сосудистой системы
    • Сердечная недостаточность является одной из главных проблем общественного здравоохранения, и в настоящее время нет профилактического лечения. Существующая терапия обеспечивает симптоматическое облегчение, но не может обратить вспять молекулярные изменения, которые происходят в кардиомиоцитах. Механизмы сердечной недостаточности являются сложными и множественными, но одним из критических факторов развития этого заболевания является митохондриальная дисфункция. (9)
  1. Mitochondrial dysfunction is a trigger of Alzheimer’s disease pathophysiology. Paula I. Moreira, Cristina Carvalho, Xiongwei Zhu, Mark A. Smith, George Perry; Volume 1802, Issue 1, January 2010, Pages 2-10
  2. Inflammation, defective insulin signaling, and mitochondrial dysfunction as common molecular denominators connecting type 2 diabetes to Alzheimer disease. De Felice FG, Ferreira ST; Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72. doi: 10.2337/db13-1954. Epub 2014 Jun 15.
  3. Mitochondrial dysfunction and cancer metastasis. Chen EI. J Bioenerg Biomembr. 2012 Dec;44(6):619-22. doi: 10.1007/s10863-012-9465-9.
  4. Mitochondrial dysfunction and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Booth NE, Myhill S, McLaren-Howard J. Int J Clin Exp Med. 2012;5(3):208-20. Epub 2012 Jun 15.
  5. Targeting mitochondrial dysfunction in the treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) — a clinical audit. Myhill S, Booth NE, McLaren-Howard J. Int J Clin Exp Med. 2013;6(1):1-15. Epub 2012 Nov 20.
  6. Patients with chronic fatigue syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR. J Transl Med. 2010 Oct 11;8:93. doi: 10.1186/1479-5876-8-93.
  7. Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. Sarah Myhill, Norman E. Booth, John McLaren-Howard. Int J Clin Exp Med. 2009; 2(1): 1–16. Published online 2009 Jan 15.
  8. Mitochondrial dysfunction in type 2 diabetes and obesity. Højlund K, Mogensen M, Sahlin K, Beck-Nielsen H. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Sep;37(3):713-31, x. doi: 10.1016/j.ecl.2008.06.006.
  9. Mitochondria as a therapeutic target in heart failure. Bayeva M, Gheorghiade M, Ardehali H. J Am Coll Cardiol. 2013 Feb 12;61(6):599-610. doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.1021. Epub 2012 Dec 5.
  10. Mitochondrial quality control and Parkinson’s disease: a pathway unfolds. de Castro IP, Martins LM, Loh SH. Mol Neurobiol. 2011 Apr;43(2):80-6. doi: 10.1007/s12035-010-8150-4. Epub 2010 Dec 1.

Первые признаки нарушения работы митохондрий

Учитывая то, что здоровье митохондрии в конечном счете сказывается на здоровье всего организма в целом, первые признаки нарушения работы митохондрий могут быть весьма разнообразны.

Общее состояние

Дефицит энергии в первую очередь отражается на нашем общем самочувствии. Это быстрая утомляемость – нам чаще нужна передышка при выполнении привычных дел. Непроходящее чувство слабости даже после выпитого кофе. Повышенная тревога и раздражительность, нарушенный сон. Последствия всего этого отражаются на нашем внешнем виде. Кожа становится уставшей, тусклой и истончённая. Лицо приобретает сероватый цвет, видны круги под глазами, появляются раздражения кожи. Постепенно ухудшается здоровье, мы чаще начинаем болеть, особенно в хронической форме. Всё заметнее признаки старения – тело стареет быстрее.

Здоровый образ жизни

Синдром энергодефицита отражается на нашей физической активности. Посещения спортивного зала становится сопряжено с сильным переутомлением. Подходы к снарядам занимают больше времени и требуют больше усилий. Восстановление энергии происходит медленно, порой не ощущается вовсе.

Клеточный энергодефицит также приводит к низкой усвояемости питательных веществ. Это драматически влияет на эффективность выбранной диеты. Неспособность эффективно усваивать необходимые химические элементы приводит к сложным последствиям для нашего организма.

Интимная жизнь

Клеточный энергодефицит приводит к снижению либидо – ослабевает сексуальное влечение. Мы уделяем меньше внимания партнёру, получаем меньше удовольствия от интимной близости. У женщин, хронический энергодефицит способствует преждевременному наступлению менопаузы и климакса с соответствующим симптомокомплексом.

Поскольку митохондриальная функция лежит в основе всего, что происходит в организме, то оптимизация митохондриальной функции, и предотвращение нарушения функции митохондрий путем получения всех необходимых питательных веществ и прекурсоров, необходимых митохондриям, чрезвычайно важна для здоровья и профилактики заболеваний.

Мэлсмон – метаболическая таргетированная терапия (МТТ)

Более 50 лет назад большинство научных и медицинских терапевтических подходов были сосредоточены на клеточном метаболизме. С появлением генетики на терапевтической стадии доминировал сдвиг в сторону геномики, а затем и протеомики (белковых профилей).

Подход к применению продуктов или соединений, которые увеличивают или поддерживают митохондриальную функцию, тем самым борясь с метаболической дисфункцией, получил название метаболическая таргетированная терапия (МТТ).

Плацентарный препарат Мэлсмон – гордость японской фармацевтики. Он эффективно борется с митохондриальной дисфункцией и восстанавливает клеточный запас энергии. Разработанный ещё в 50-х годах прошлого столетия он включён в национальную программу обязательного медицинского обслуживания Японии и используется в составе множества современных протоколов лечения. Сегодня Мэлсмон активно применяется в программах долголетия, где помогает сохранить здоровье, молодость и красоту.

Мэлсмон – плацентарный препарат системного действия, направленного на нормализацию работы митохондрии. Восстановление энергетического запаса клетки позволяет эффективно бороться со всеми признаками синдрома клеточного энергодефицита.

Достоверно установлено, что Мэлсмон положительно влияет на общее самочувствие:

  • снижает утомляемость, придаёт сил, повышает работоспособность
  • стабилизирует эмоциональное состояние, понижая уровень тревоги и раздражительности
  • улучшает качество сна.

Безусловно, это положительно отражается и на внешнем виде: лицо приобретает здоровый цвет, исчезают признаки усталости, снижается воспаление, повышается упругость, кожа «сияет» изнутри и выглядит моложе.

К уникальным особенностям препарата Мэлсмон относятся:

  • Безопасность класса А. Проверка биоматериала осуществляется тремя независимыми лабораториями.
  • Высокий уровень очистки. Не содержит гормонов, витаминов и факторов роста.
  • 100% биодоступность. Препарат мгновенно включаются в метаболические процессы.

Безопасность Мэлсмон

Отсутствие в препарате биогенных стимуляторов обуславливает его безопасность, возможность длительного применения, возможность применения у пациентов с сопутствующей патологией.

Мэлсмон не вступает в лекарственное взаимодействие

Может назначаться в сочетании с другими препаратами, в том числе в сочетании с менопаузальной гормональной терапией. По результатам многолетней практики применения, МЭЛСМОН не дает побочных эффектов на фоне своей высокой эффективности.

Факты

Доказанная повышение митохондриальной активности

Динамика митохондриальной активности лимфоцитов при инкубировании крови с препаратом Мэлсмон. Измайлова Т.Д., Персонализированные протоколы метаболической коррекции как основа anti-age программ, Инъекционные методы в косметологии, №1, 2016, стр. 24-37

Оригинальность лекарственного препарата Мэлсмон

Комапния Melsmon Pharmaceutical Co., Ltd гарантирует безопасность и качество только оригинального лекарственного препарата МЭЛСМОН.

Использование поддельного или контрафактного препарата гидролизата плаценты человека для подкожного применения опасно для здоровья и жизни человека. Влечёт за собой риски: отсутствие ожидаемых эффектов терапии, непредсказуемые побочные эффекты, риск инфицирования вирусами.

Убедитесь в подлинности

Для России препарат МЭЛСМОН производится в оригинальной упаковке с защитной пломбой. Информация на упаковке и ампулах, инструкция – только на русском языке, без иероглифов. Упаковки по 10 и 50 ампул.

Каждая ампула имеет отрывной стикер с информацией о серии и сроке годности препарата.

 

Митохондрии мышц могут формировать энергосистему

Краткий обзор

  • Исследователи обнаружили, что митохондрии в мышцах мышей не только производят энергию, но и могут быстро распределять ее по мышечной клетке через сетку.
  • Полученные данные раскрывают основной механизм распределения энергии в клетках скелетных мышц и могут дать новое понимание болезней, связанных с использованием энергии в мышцах.

Скелетные мышцы состоят из длинных тонких клеток, которые заполнены высокоорганизованными белками и органеллами.Во время интенсивных упражнений скорость использования энергии скелетными мышцами может увеличиваться более чем в 100 раз почти мгновенно. Чтобы удовлетворить эту потребность в энергии, мышечные клетки содержат митохондрии. Эти органеллы, обычно называемые «энергетическими установками» клетки, превращают питательные вещества в молекулу АТФ, которая накапливает энергию. В этом процессе, известном как клеточное дыхание или окислительное фосфорилирование, митохондрии действуют как маленькие клеточные батареи, используя электрическое напряжение на своих мембранах в качестве промежуточного источника энергии для производства АТФ.

Ученые долгое время считали, что энергия, производимая митохондриями, распределяется через мышечные клетки посредством определенного механизма диффузии. Однако исследования показали, что одних этих путей диффузии недостаточно для поддержания нормального сокращения мышц.

Команда во главе с доктором. Роберт С. Балабан и Шрирам Субраманиам из Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) и Национального института рака (NCI) NIH, соответственно, предположили, что какой-то другой более быстрый и эффективный энергетический путь должен распространять энергию по мышечным клеткам.Их исследование проводилось в кампусе NIH в Бетесде, штат Мэриленд. Результаты были опубликованы 30 июля 2015 года в журнале Nature .

Группа проанализировала трехмерные изображения скелетных мышц мышей с высоким разрешением. Они использовали метод визуализации, известный как сканирующая электронная микроскопия сфокусированным ионным пучком (FIB-SEM). Доктор Субраманиам и его команда использовали этот подход, который они разработали, для определения структуры многих ключевых белков, включая рецепторы мозга и вирус, вызывающий СПИД.

Исследователи проследили пути митохондрий и обнаружили, что они образуют сеть или ретикулум. Они выдвинули гипотезу, что эти органеллы могут образовывать обширную взаимосвязанную сеть, напоминающую линии электропередачи в муниципальной электросети.

Чтобы проверить идею, они использовали специально разработанные оптические зонды для исследования электрических связей между митохондриями. Они обнаружили, что митохондриальные «провода» были электрически проводящими и что большинство митохондрий находились в прямой электрической связи через соединительную сеть.Митохондрии были электрически связаны и были способны быстро распределять напряжение митохондриальной мембраны — первичную энергию для производства АТФ — по клетке.

«Открытие этого механизма быстрого распределения энергии по мышечной клетке изменит представление ученых о мышечной функции и откроет совершенно новую область для изучения здоровья и болезней», — говорит Балабан.

Финансирование: Национальный институт сердца, легких и крови NIH (NHLBI) и Национальный институт рака (NCI).

Митохондрии в здоровье, старении и болезнях скелетных мышц

Митохондрии — это удивительные органеллы, регулирующие многие важные клеточные процессы для физиологии скелетных мышц. Действительно, они играют центральную роль в метаболизме мышечных клеток, снабжении энергией, регулировании чувствительных к энергии сигнальных путей, выработке / передаче сигналов активных форм кислорода, гомеостазе кальция …

Митохондрии — это удивительные органеллы, регулирующие многие важные клеточные процессы для физиологии скелетных мышц.Действительно, они играют центральную роль в метаболизме мышечных клеток, снабжении энергией, регулировании чувствительных к энергии сигнальных путей, продукции / передаче сигналов активных форм кислорода, гомеостазе кальция и регуляции апоптоза. Поэтому неудивительно, что дисфункция митохондрий связана с большим количеством неблагоприятных событий / состояний, влияющих на здоровье скелетных мышц. К ним относятся связанное со старением ухудшение мышечной функции, атрофия скелетных мышц, вызванная неиспользованием, мышечное истощение, вызванное сепсисом, кахексия, инсулинорезистентность, вызванная ожирением, а также патологически специфическая атрофия и дисфункция мышц, возникающие при хронической обструктивной болезни легких или боковом амиотрофическом склерозе. например, и многое другое.Хотя важность нормальной функции митохондрий для физиологии мышц хорошо известна, существуют важные аспекты биологии митохондрий, которые все еще плохо изучены / изучены в высокоспециализированной мышечной ткани. К ним относятся митохондриальная динамика (процессы слияния и деления), морфология и процессы, участвующие в контроле качества митохондрий (митофагия). Определение механизмов, регулирующих эти различные аспекты биологии митохондрий, их значения для физиологии мышц, а также взаимосвязей, существующих между функцией митохондрий, морфологией, динамикой и митофагией, будет иметь решающее значение для дальнейшего углубления нашего понимания роли митохондрий в физиологии скелетных мышц. и патофизиология.Таким образом, цель данной темы исследования состоит в том, чтобы объединить ключевые эксперименты, достижения, знания и новые открытия, относящиеся ко всем аспектам биологии митохондрий в здоровых и / или больных мышечных клетках. Авторам рекомендуется присылать обзоры, мини-обзоры, обзоры, исследовательские статьи и короткие сообщения.

Важное примечание : Все материалы по данной теме исследования должны находиться в рамках того раздела и журнала, в который они были отправлены, как это определено в их заявлениях о миссии.Frontiers оставляет за собой право направить рукопись, выходящую за рамки объема, в более подходящий раздел или журнал на любом этапе рецензирования.

Ремоделирование митохондрий скелетных мышц при упражнениях и заболеваниях

  • 1.

    Glancy, B. et al. Митохондриальный ретикулум для распределения клеточной энергии в мышцах. Природа 523 , 617–620 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 2.

    Иган Б. и Зиерат Дж. Р. Метаболизм упражнений и молекулярная регуляция адаптации скелетных мышц. Cell Metab. 17 , 162–184 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 3.

    Иссеманн, И. и Грин, С. Активация члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов пролифераторами пероксисом. Nature 347 , 645–650 (1990).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    Gulick, T., Cresci, S., Caira, T., Moore, D. D. & Kelly, D. P. Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, регулирует экспрессию гена митохондриального окислительного фермента жирных кислот. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91 , 11012–11016 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 5.

    Брандт, Дж. М., Джуади, Ф. и Келли, Д. П. Жирные кислоты активируют транскрипцию гена мышечной карнитин пальмитоилтрансферазы I в сердечных миоцитах через рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом. J. Biol. Chem. 273 , 23786–23792 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 6.

    van der Meer, D. L. et al. Профилирование занятости промотора PPARalpha в клетках гепатомы человека с помощью анализа ChIP-чипа. Nucleic Acids Res. 38 , 2839–2850 (2010).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 7.

    МакМаллен, П.D. et al. Карта регуляторной сети транскрипции PPARalpha для первичных гепатоцитов человека. Chem. Биол. Взаимодействовать. 209 , 14–24 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 8.

    Креши, С., Райт, Л. Д., Спратт, Дж. А., Бриггс, Ф. Н. и Келли, Д. П. Активация нового пути регуляции метаболических генов путем хронической стимуляции скелетных мышц. Am. J. Physiol. 270 , C1413 – C1420 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9.

    Forman, B.M., Chen, J. & Evans, R.M. Гиполипидемические препараты, полиненасыщенные жирные кислоты и эйкозаноиды являются лигандами альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94 , 4312–4317 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10.

    Кливер, С.A. et al. Жирные кислоты и эйкозаноиды регулируют экспрессию генов посредством прямого взаимодействия с рецепторами альфа и гамма, активируемыми пролифератором пероксисом. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94 , 4318–4323 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 11.

    Krey, G. et al. Жирные кислоты, эйкозаноиды и гиполипидемические агенты, идентифицированные как лиганды рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, с помощью анализа коактиватор-зависимого рецепторного лиганда. Мол. Эндокринол. 11 , 779–791 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12.

    Chakravarthy, M. V. et al. Идентификация физиологически релевантного эндогенного лиганда PPARalpha в печени. Cell 138 , 476–488 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 13.

    Финк, Б. Н.и другие. Возможная связь между передачей сигналов рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом в мышцах, и диабетом, связанным с ожирением. Cell Metab. 1 , 133–144 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14.

    Gan, Z. et al. Ядерный рецептор PPARbeta / delta программирует метаболизм глюкозы в мышцах в сотрудничестве с AMPK и MEF2. Genes Dev. 25 , 2619–2630 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 15.

    Muoio, D. M. et al. Гомеостаз жирных кислот и индукция липидных регуляторных генов в скелетных мышцах мышей с нокаутом альфа-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR). Доказательства компенсационного регулирования с помощью дельты PPAR. J. Biol. Chem. 277 , 26089–26097 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 16.

    Burkart, E. M. et al. Ядерные рецепторы PPARbeta / delta и PPARalpha управляют различными программами регуляции метаболизма в сердце мыши. J. Clin. Вкладывать деньги. 117 , 3930–3939 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 17.

    Наркар В.А. и др. Агонисты AMPK и PPARdelta имитируют физические упражнения. Cell 134 , 405–415 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Fan, W. et al. PPARdelta способствует повышению выносливости при беге за счет сохранения глюкозы. Cell Metab. 25 , 1186–1193.e1184 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19.

    Жигер, В. Транскрипционный контроль энергетического гомеостаза с помощью рецепторов, связанных с эстрогеном. Endocr. Ред. 29 , 677–696 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20.

    Dufour, C. R. et al. Полногеномная оркестровка сердечных функций орфанными ядерными рецепторами ERRalpha и gamma. Cell Metab. 5 , 345–356 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21.

    Perry, M. C., Dufour, C. R., Tam, I. S., B’Chir, W. & Giguere, V. Связанный с эстрогеном рецептор-альфа координирует программы транскрипции, необходимые для толерантности к физической нагрузке и фитнеса мышц. Мол. Эндокринол. 28 , 2060–2071 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Huss, J. M., Torra, I. P., Staels, B., Giguere, V. и Kelly, D. P. Связанный с эстрогеном рецептор альфа направляет передачу сигналов альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в транскрипционном контроле энергетического метаболизма в сердечных и скелетных мышцах. Мол. Клетка. Биол. 24 , 9079–9091 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Лабарж, С., Макдональд, М., Смит-Пауэлл, Л., Auwerx, J. & Huss, J. M. Дефицит рецептора-альфа, связанный с эстрогеном (ERRalpha) в скелетных мышцах, нарушает регенерацию в ответ на травму. FASEB J. 28 , 1082–1097 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Наркар В.А. и др. Физические упражнения и PGC-1альфа-независимая синхронизация мышечного метаболизма I типа и сосудистой сети с помощью ERRgamma. Cell Metab. 13 , 283–293 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Рангвала, С. М. и др. Гамма-рецептор, связанный с эстрогеном, является ключевым регулятором митохондриальной активности и окислительной способности мышц. J. Biol. Chem. 285 , 22619–22629 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Gan, Z. et al. Схема ядерного рецептора / микроРНК связывает тип мышечного волокна с энергетическим обменом. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 2564–2575 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 27.

    van Rooij, E. et al. Семейство микроРНК, кодируемых генами миозина, регулирует экспрессию миозина и работу мышц. Dev. Ячейка 17 , 662–673 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 28.

    Puigserver, P. et al. Индуцируемый холода коактиватор ядерных рецепторов, связанный с адаптивным термогенезом. Cell 92 , 829–839 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29.

    Puigserver, P. et al. Активация коактиватора-1 PPARgamma посредством стыковки факторов транскрипции. Наука 286 , 1368–1371 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    Вега, Р. Б., Хасс, Дж. М. и Келли, Д. П. Коактиватор PGC-1 взаимодействует с рецептором альфа, активируемым пролифератором пероксисом, в контроле транскрипции ядерных генов, кодирующих митохондриальные ферменты окисления жирных кислот. Мол. Клетка. Биол. 20 , 1868–1876 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Хасс, Дж. М., Копп, Р. П. и Келли, Д. П. Коактиватор рецептора-1альфа, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1альфа), коактивирует обогащенные сердечными ядерными рецепторами эстроген-связанный рецептор-альфа и -гамма.Идентификация нового мотива взаимодействия, богатого лейцином, в PGC-1alpha. J. Biol. Chem. 277 , 40265–40274 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 32.

    Pilegaard, H., Saltin, B. & Neufer, P.D. Упражнение вызывает временную транскрипционную активацию гена PGC-1alpha в скелетных мышцах человека. J. Physiol. 546 , 851–858 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 33.

    Baar, K. et al. Адаптация скелетных мышц к нагрузке: быстрое увеличение коактиватора транскрипции PGC-1. FASEB J. 16 , 1879–1886 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 34.

    Terada, S., Kawanaka, K., Goto, M., Shimokawa, T. & Tabata, I. Влияние высокоинтенсивного прерывистого плавания на экспрессию белка PGC-1alpha в скелетных мышцах крыс. Acta Physiol. Сканд. 184 , 59–65 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 35.

    Lin, J. et al. Коактиватор транскрипции PGC-1 alpha управляет образованием медленно сокращающихся мышечных волокон. Природа 418 , 797–801 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 36.

    Rowe, G.C. et al. Отключение митохондриального содержимого от емкости дыхательной цепи в скелетных мышцах с дефицитом PGC-1. Cell Rep. 3 , 1449–1456 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 37.

    Zechner, C. et al. Общий дефицит PGC-1 в скелетных мышцах отделяет митохондриальные нарушения от определения типа волокна и чувствительности к инсулину. Cell Metab. 12 , 633–642 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Leick, L. et al. PGC-1альфа не является обязательным для индуцированных нагрузкой и тренировками адаптивных генных ответов в скелетных мышцах мышей. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 294 , E463 – E474 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Ballmann, C., Tang, Y., Bush, Z. & Rowe, G. C. Экспрессия PGC-1альфа и -1бета в скелетных мышцах не требуется для повышения работоспособности, вызванного упражнениями на выносливость. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 311 , E928 – e938 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 40.

    Rowe, G. C., El-Khoury, R., Patten, I. S., Rustin, P. & Arany, Z. PGC-1alpha незаменим для индуцированного физической нагрузкой митохондриального биогенеза в скелетных мышцах. PLoS ONE 7 , e41817 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 41.

    Miura, S. et al. Увеличение мРНК рецептора-гамма-коактиватора-1альфа (PGC-1alpha), активируемого пролифератором пероксисом скелетных мышц мышей, в ответ на физическую нагрузку опосредуется активацией бета-адренергических рецепторов. Эндокринология 148 , 3441–3448 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42.

    Herzig, S. et al. CREB регулирует глюконеогенез в печени через коактиватор PGC-1. Природа 413 , 179–183 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43.

    Jager, S., Handschin, C., St-Pierre, J. & Spiegelman, B. M. Действие AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) в скелетных мышцах посредством прямого фосфорилирования PGC-1альфа. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 12017–12022 (2007).

    PubMed Google Scholar

  • 44.

    Canto, C. et al. AMPK регулирует расход энергии, модулируя метаболизм NAD + и активность SIRT1. Природа 458 , 1056–1060 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Handschin, C., Rhee, J., Lin, J., Tarr, P. T. & Spiegelman, B. M. Ауторегуляторная петля контролирует экспрессию гамма-коактиватора 1альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в мышцах. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 7111–7116 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46.

    Czubryt, M. P., McAnally, J., Fishman, G. I. & Olson, E. N. Регулирование коактиватора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, 1 альфа (PGC-1 альфа) и митохондриальной функции с помощью MEF2 и HDAC5. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 1711–1716 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 47.

    Дайтоку, Х., Ямагата, К., Мацузаки, Х., Хатта, М. и Фукамизу, А. Регулирование активности промотора PGC-1 протеинкиназой B и фактором транскрипции вилки FKHR. Диабет 52 , 642–649 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 48.

    Riehle, C. et al. Субстраты рецепторов инсулина необходимы для биоэнергетической и гипертрофической реакции сердца на тренировку. Мол. Клетка. Биол. 34 , 3450–3460 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Mootha, V. K. et al. Erralpha и Gabpa / b специфицируют PGC-1alpha-зависимую экспрессию гена окислительного фосфорилирования, которая изменена в диабетической мышце. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 6570–6575 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50.

    Mootha, V. K. et al. PGC-1alpha-чувствительные гены, участвующие в окислительном фосфорилировании, координированно подавляются при диабете человека. Nat. Genet. 34 , 267–273 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 51.

    Cho, Y., Hazen, BC, Russell, AP & Kralli, A. Гамма-коактиватор рецептора 1 (PGC-1), активируемый пролифератором пероксисом, и регулятор, индуцированный рецептором эстрогена (ERR) в мышцах 1 (Perm1) — тканеспецифический регулятор окислительной способности клеток скелетных мышц. J. Biol. Chem. 288 , 25207–25218 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52.

    Gray, S. et al. Фактор Kruppel-подобный KLF15 регулирует чувствительный к инсулину переносчик глюкозы GLUT4. J. Biol. Chem. 277 , 34322–34328 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 53.

    Haldar, S. M. et al. Kruppel-подобный фактор 15 регулирует поток липидов в скелетных мышцах и адаптацию к физическим нагрузкам. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 6739–6744 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 54.

    Prosdocimo, D. A. et al. Kruppel-подобный фактор 15 является критическим регулятором метаболизма сердечных липидов. J. Biol. Chem. 289 , 5914–5924 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55.

    Просдоцимо, Д.A. et al. KLF15 и PPARalpha взаимодействуют для регулирования экспрессии и окисления липидных генов кардиомиоцитов. PPAR Res 2015 , 201625 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56.

    Oishi, Y. et al. SUMOylation Kruppel-подобного фактора транскрипции 5 действует как молекулярный переключатель в программах транскрипции липидного метаболизма с участием PPAR-дельта. Nat. Med. 14 , 656–666 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 57.

    Liao, X. et al. Kruppel-подобный фактор 4 имеет решающее значение для транскрипционного контроля сердечного митохондриального гомеостаза. J. Clin. Вкладывать деньги. 125 , 3461–3476 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58.

    Cunningham, J. T. et al. mTOR контролирует окислительную функцию митохондрий через транскрипционный комплекс YY1-PGC-1alpha. Природа 450 , 736–740 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 59.

    Blattler, S. M. et al. Дефектная морфология митохондрий и биоэнергетическая функция у мышей, лишенных фактора транскрипции Инь Ян 1 в скелетных мышцах. Мол. Клетка. Биол. 32 , 3333–3346 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 60.

    Seth, A. et al. Корепрессор транскрипции RIP140 регулирует окислительный метаболизм в скелетных мышцах. Cell Metab. 6 , 236–245 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Chen, Y. et al. Роль транскрипционного корепрессора RIP140 и коактиватора PGC-1alpha в энергетическом состоянии сердца крыс с хроническим инфарктом и митохондриальной функции кардиомиоцитов. Мол.Клетка. Эндокринол. 362 , 11–18 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 62.

    Hasumi, H. et al. Регуляция митохондриального окислительного метаболизма опухолевым супрессором FLCN. J. Natl Cancer Inst. 104 , 1750–1764 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 63.

    Reyes, N. L. et al. Fnip1 регулирует спецификацию типа волокон скелетных мышц, устойчивость к усталости и восприимчивость к мышечной дистрофии. Proc. Natl Acad. Sci. США 112 , 424–429 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 64.

    Liu, J. et al. Связь функции митохондрий и типа волокон скелетных мышц с помощью цепи miR-499 / Fnip1 / AMPK. EMBO Mol. Med. 8 , 1212–1228 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65.

    Schrepfer, E. & Scorrano, L. Митофузины, от митохондрий до метаболизма. Мол. Ячейка 61 , 683–694 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 66.

    Мишра П., Варужанян Г., Фам, А. Х. и Чан, Д. С. Митохондриальная динамика является отличительной чертой типов волокон скелетных мышц и регулирует компартментализацию органелл. Cell Metab. 22 , 1033–1044 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 67.

    Себастьян Д. и др. Митофузин 2 (Mfn2) связывает функцию митохондрий и эндоплазматического ретикулума с передачей сигналов инсулина и необходим для нормального гомеостаза глюкозы. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 5523–5528 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 68.

    Себастьян, Д.и другие. Дефицит Mfn2 связывает возрастную саркопению и нарушение аутофагии с активацией адаптивного пути митофагии. EMBO J. 35 , 1677–1693 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 69.

    де Брито, О. М. и Скоррано, Л. Митофузин 2 связывает эндоплазматический ретикулум с митохондриями. Природа 456 , 605–610 (2008).

    PubMed Google Scholar

  • 70.

    Filadi, R. et al. Удаление митофузина 2 увеличивает сцепление эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Proc. Natl Acad. Sci. США 112 , E2174 – E2181 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 71.

    Filadi, R. et al. О роли митофузина 2 в связывании эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , E2266 – e2267 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 72.

    Naon, D. et al. Критическая переоценка подтверждает, что Митофузин 2 является связующим звеном эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 11249–11254 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 73.

    Naon, D. et al. Ответ Филади и др.: Митофузин 2 связывает или разделяет эндоплазматический ретикулум и митохондрии? Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , E2268 – e2269 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74.

    Chen, H. et al. Слияние митохондрий необходимо для стабильности мтДНК в скелетных мышцах и устойчивости к мутациям мтДНК. Cell 141 , 280–289 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 75.

    Varanita, T. et al. OPA1-зависимый путь ремоделирования митохондриальных крист контролирует атрофическое, апоптотическое и ишемическое повреждение ткани. Cell Metab. 21 , 834–844 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 76.

    Civiletto, G. et al. Сверхэкспрессия Opa1 улучшает фенотип на двух моделях митохондриальных заболеваний у мышей. Cell Metab. 21 , 845–854 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    Тецце, К.и другие. Связанная с возрастом потеря OPA1 в мышцах влияет на мышечную массу, метаболический гомеостаз, системное воспаление и старение эпителия. Cell Metab. 25 , 1374–1389.e1376 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 78.

    Pereira, R.O. et al. Дефицит OPA1 способствует секреции FGF21 из мышц, что предотвращает ожирение и инсулинорезистентность. EMBO J. 36 , 2126–2145 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 79.

    Touvier, T. et al. Специфическая для мышц избыточная экспрессия Drp1 нарушает рост скелетных мышц за счет ослабления трансляции. Cell Death Dis. 6 , e1663 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 80.

    Quiros, P. M., Langer, T. & Lopez-Otin, C.Новые роли митохондриальных протеаз в здоровье, старении и болезнях. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 16 , 345–359 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 81.

    Strauss, K. A. et al. Синдром CODAS связан с мутациями LONP1, кодирующего митохондриальную протеазу AAA + Lon. Am. J. Hum. Genet. 96 , 121–135 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 82.

    Jenkinson, E. M. et al. Синдром Перро вызывается рецессивными мутациями в CLPP, кодирующей митохондриальную АТФ-зависимую камерную протеазу. Am. J. Hum. Genet. 92 , 605–613 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 83.

    Bota, D. A. & Davies, K. J. Протеаза Lon предпочтительно разрушает окисленную митохондриальную аконитазу по механизму, стимулируемому АТФ. Nat. Cell Biol. 4 , 674–680 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 84.

    Haynes, C. M., Petrova, K., Benedetti, C., Yang, Y. & Ron, D. ClpP опосредует активацию ответа митохондриального развернутого белка у C. elegans . Dev. Ячейка 13 , 467–480 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 85.

    Zhao, Q.и другие. Митохондриальный специфический стрессовый ответ в клетках млекопитающих. EMBO J. 21 , 4411–4419 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Wu, Y. et al. Многослойное генетическое и омическое рассечение митохондриальной активности в контрольной популяции мышей. Cell 158 , 1415–1430 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Quiros, P. M. et al. АТФ-зависимая протеаза Lon контролирует биоэнергетику опухоли путем перепрограммирования митохондриальной активности. Cell Rep. 8 , 542–556 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 88.

    Gispert, S. et al. Потеря митохондриальной пептидазы ClpP приводит к бесплодию, потере слуха и задержке роста из-за накопления CLPX, мтДНК и воспалительных факторов. Хум. Мол. Genet. 22 , 4871–4887 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 89.

    Ругарли, Э. И. и Лангер, Т. Контроль качества митохондрий: вопрос жизни и смерти нейронов. EMBO J. 31 , 1336–1349 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 90.

    Окамото, К. Органеллофагия: устранение клеточных строительных блоков посредством селективной аутофагии. J. Cell Biol. 205 , 435–445 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 91.

    Юле Р. Дж. И Нарендра Д. П. Механизмы митофагии. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12 , 9–14 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 92.

    Лю, Л., Сакакибара, К., Чен, К.& Окамото, К. Рецептор-опосредованная митофагия в системах дрожжей и млекопитающих. Cell Res. 24 , 787–795 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 93.

    Novak, I. et al. Nix — это селективный рецептор аутофагии для очистки митохондрий. EMBO Rep. 11 , 45–51 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 94.

    Liu, L. et al. Белок внешней мембраны митохондрий FUNDC1 опосредует индуцированную гипоксией митофагию в клетках млекопитающих. Nat. Cell Biol. 14 , 177–185 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 95.

    Wei, Y., Chiang, W. C., Sumpter, R. Jr., Mishra, P. & Levine, B. Prohibitin 2 является рецептором митофагии внутренней митохондриальной мембраны. Cell 168 , 224–238.e210 (2017).

    CAS Google Scholar

  • 96.

    Chen, Y. & Dorn, G. W. 2-й PINK1-фосфорилированный митофузин 2 представляет собой рецептор Паркина для отсечения поврежденных митохондрий. Наука 340 , 471–475 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 97.

    Чен, К. С. У., Эрлих, А. Т. и Худ, Д. А. Роль Паркина и тренировки на выносливость в митохондриальном обмене в скелетных мышцах. Скелет. Мышца 8 , 10 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 98.

    Chen, G. et al. Регуляторная сигнальная петля, включающая фосфатазу PGAM5 и СК2, контролирует митофагию, опосредованную рецептором. Мол. Ячейка 54 , 362–377 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 99.

    Fu, T. et al. Митофагия направляет перекрестные помехи между мышцами и жировой тканью, чтобы облегчить диетическое ожирение. Cell Rep. 23 , 1357–1372 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100.

    He, C. et al. Регулируемая BCL2 аутофагия, индуцированная физическими упражнениями, необходима для гомеостаза мышечной глюкозы. Природа 481 , 511–515 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 101.

    Kim, K. H. et al. Дефицит аутофагии приводит к защите от ожирения и инсулинорезистентности за счет индукции Fgf21 как митокина. Nat. Med. 19 , 83–92 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 102.

    Soriano, F. X. et al. Доказательства митохондриального регуляторного пути, определяемого активированным пролифератором пероксисом рецептором-гамма-коактиватором-1 альфа, эстроген-связанным рецептором-альфа и митофузином 2. Диабет 55 , 1783–1791 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 103.

    Martin, O.J. et al. Роль гамма-коактиватора-1 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в контроле динамики митохондрий во время постнатального роста сердца. Circ. Res. 114 , 626–636 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 104.

    Вайнштейн, А., Дежардин, Э. М., Армани, А., Сандри, М. и Худ, Д. А. PGC-1alpha модулирует индуцированную денервацией митофагию в скелетных мышцах. Скелет. Мышца 5 , 9 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 105.

    Вайнштейн, А., Трайон, Л. Д., Паули, М. и Худ, Д. А. Роль PGC-1альфа во время острой аутофагии и митофагии, вызванной физической нагрузкой, в скелетных мышцах. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 308 , C710 – C719 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Lee, J. M. et al. Чувствительные к питательным веществам ядерные рецепторы координируют аутофагию. Природа 516 , 112–115 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 107.

    Twig, G. et al. Деление и избирательное слияние управляют сегрегацией и удалением митохондрий посредством аутофагии. EMBO J. 27 , 433–446 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 108.

    Отера, Х. и Михара, К. Молекулярные механизмы и физиологические функции митохондриальной динамики. J. Biochem. 149 , 241–251 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 109.

    Gong, G. et al. Митофагия, опосредованная паркином, управляет перинатальным метаболическим созреванием сердца у мышей. Наука 350 , aad2459 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 110.

    Shin, J.H. et al. PARIS (ZNF746) репрессия PGC-1alpha способствует нейродегенерации при болезни Паркинсона. Cell 144 , 689–702 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 111.

    Lee, Y. et al. PINK1 запускает паркин-опосредованное убиквитинирование PARIS для выживания дофаминергических нейронов. Cell Rep. 18 , 918–932 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 112.

    Chen, C. C. W., Erlich, A. T., Crilly, M. J. и Hood, D. A. Паркин необходим для митофагии в мышцах, вызванной физической нагрузкой: влияние старения. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб . (2018). https://doi.org/10.1152/ajpendo.00391.2017.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 113.

    Toyama, E.Q. et al. Обмен веществ. АМФ-активированная протеинкиназа опосредует деление митохондрий в ответ на энергетический стресс. Наука 351 , 275–281 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 114.

    Egan, D. F. et al. Фосфорилирование ULK1 (hATG1) активированной АМФ протеинкиназой связывает восприятие энергии с митофагией. Наука 331 , 456–461 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 115.

    Laker, R.C. et al. Ampk фосфорилирование Ulk1 необходимо для нацеливания митохондрий на лизосомы при митофагии, индуцированной физической нагрузкой. Nat. Commun. 8 , 548 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    O’Neill, H. M. et al. AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) beta1beta2 без мышечной ткани обнаруживает важную роль AMPK в поддержании митохондриального содержания и усвоения глюкозы во время упражнений. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 16092–16097 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 117.

    Кирос, П. М., Моттис, А. и Ауверкс, Дж. Митоядерная коммуникация в гомеостазе и стрессе. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17 , 213–226 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 118.

    Хейнс, К. М. и Рон, Д. Митохондриальный UPR — защитный гомеостаз белка органелл. J. Cell Sci. 123 , 3849–3855 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 119.

    Yoneda, T. et al. Компартмент-специфическое нарушение обработки белков активирует гены, кодирующие митохондриальные шапероны. J. Cell Sci. 117 , 4055–4066 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 120.

    Наргунд, А. М., Пеллегрино, М. В., Фиорез, К. Дж., Бейкер, Б. М. и Хейнс, К. М. Эффективность импорта митохондрий ATFS-1 регулирует активацию митохондриального UPR. Наука 337 , 587–590 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121.

    Шпилка Т. и Хейнс К. М. Митохондриальный UPR: механизмы, физиологические функции и влияние на старение. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19 , 109–120 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 122.

    Durieux, J., Wolff, S. & Dillin, A. Клеточно-неавтономная природа долголетия, опосредованного транспортной цепью электронов. Cell 144 , 79–91 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 123.

    Матилайнен О., Кирос П. М. и Ауверкс Дж. Митохондрии и эпигенетика — перекрестные помехи в гомеостазе и стрессе. Trends Cell Biol. 27 , 453–463 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 124.

    Веллен, К.E. et al. АТФ-цитратлиаза связывает клеточный метаболизм с ацетилированием гистонов. Наука 324 , 1076–1080 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 125.

    McDonnell, E. et al. Липиды перепрограммируют метаболизм, чтобы стать основным источником углерода для ацетилирования гистонов. Cell Rep. 17 , 1463–1472 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 126.

    Chiang, P. K. et al. S-аденозилметионин и метилирование. FASEB J. 10 , 471–480 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 127.

    Лоуэлл Б. Б. и Шульман Г. И. Митохондриальная дисфункция и диабет 2 типа. Наука 307 , 384–387 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 128.

    Szendroedi, J., Phielix, E. & Roden, M. Роль митохондрий в инсулинорезистентности и сахарном диабете 2 типа. Nat. Rev. Endocrinol. 8 , 92–103 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 129.

    Муойо Д. М. и Нойфер П. Д. Липид-индуцированный митохондриальный стресс и действие инсулина в мышцах. Cell Metab. 15 , 595–605 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 130.

    Самуэль, В. Т. и Шульман, Г. И. Механизмы инсулинорезистентности: общие черты и недостающие звенья. Cell 148 , 852–871 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 131.

    Pospisilik, J. A. et al. Нацеленная делеция AIF снижает окислительное фосфорилирование митохондрий и защищает от ожирения и диабета. Cell 131 , 476–491 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 132.

    Wredenberg, A. et al. Дисфункция дыхательной цепи скелетных мышц не вызывает инсулинорезистентности. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 350 , 202–207 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 133.

    Ротанг, С. И. Гормезис в старении. Aging Res. Ред. 7 , 63–78 (2008).

    PubMed Google Scholar

  • 134.

    Yun, J. & Finkel, T. Mitohormesis. Cell Metab. 19 , 757–766 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 135.

    Chung, H. K. et al. Фактор дифференцировки роста 15 представляет собой миомитокин, регулирующий системный энергетический гомеостаз. J. Cell Biol. 216 , 149–165 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 136.

    Lee, C. et al. Митохондриальный пептид MOTS-c способствует метаболическому гомеостазу и снижает ожирение и инсулинорезистентность. Cell Metab. 21 , 443–454 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 137.

    Харитоненков А. и др. FGF-21 как новый метаболический регулятор. J. Clin. Вкладывать деньги. 115 , 1627–1635 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 138.

    Inagaki, T. et al. Эндокринная регуляция реакции натощак посредством индукции фактора роста фибробластов, опосредованного PPARalpha 21. Cell Metab. 5 , 415–425 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 139.

    Owen, B.M. et al. FGF21 действует централизованно, вызывая активность симпатического нерва, расход энергии и потерю веса. Cell Metab. 20 , 670–677 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 140.

    Suomalainen, A. et al. FGF-21 как биомаркер дефицита митохондриальной дыхательной цепи, проявляющегося в мышцах: диагностическое исследование. Lancet Neurol. 10 , 806–818 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 141.

    Tyynismaa, H. et al. Митохондриальная миопатия вызывает реакцию, подобную голоданию. Хум. Мол. Genet. 19 , 3948–3958 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 142.

    Джей В. и Вайсар Дж. Дистрофия Дюшенна. Ланцет 357 , 550–552 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 143.

    Булфилд, Г., Силлер, У. Г., Уайт, П. А., Мур, К. Дж. Х-хромосомно-сцепленная мышечная дистрофия (mdx) у мышей. Proc. Natl Acad. Sci. USA 81 , 1189–1192 (1984).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 144.

    Бриге, А., Курдье-Фру, И., Фостер, М., Мейер, Т. и Мадьяр, Дж. П. Гистологические параметры для количественной оценки мышечной дистрофии у мышей MDX. Neuromuscul. Disord. 14 , 675–682 (2004).

    PubMed Google Scholar

  • 145.

    Webster, C., Silberstein, L., Hays, A.P. & Blau, H.M. При мышечной дистрофии Дюшенна преимущественно поражаются быстрые мышечные волокна. Cell 52 , 503–513 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 146.

    Кузнецов А.В. и др. Нарушение митохондриального окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах мышей mdx с дефицитом дистрофина. Мол. Клетка. Биохим. 183 , 87–96 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 147.

    Timmons, J. A. et al. Реакция экспрессии мышечных генов человека на тренировки на выносливость открывает новый взгляд на мышечную дистрофию Дюшенна. FASEB J. 19 , 750–760 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 148.

    Handschin, C. et al. PGC-1alpha регулирует программу нервно-мышечного соединения и уменьшает мышечную дистрофию Дюшенна. Genes Dev. 21 , 770–783 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 149.

    Selsby, J.Т., Морин, К. Дж., Пендрак, К., Бартон, Э. Р. и Суини, Х. Л. Спасение дистрофических скелетных мышц с помощью PGC-1alpha включает быстрое или медленное изменение типа волокна у мышей mdx. PLoS ONE 7 , e30063 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 150.

    Ljubicic, V., Burt, M., Lunde, J. A. & Jasmin, B. J. Ресвератрол индуцирует экспрессию медленного окислительного фенотипа в мышцах мышей mdx вместе с повышенной активностью оси SIRT1-PGC-1alpha. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 307 , C66 – C82 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 151.

    Ljubicic, V. et al. Хроническая активация AMPK вызывает медленную окислительную миогенную программу и запускает полезные адаптации в скелетных мышцах мышей MDX. Хум. Мол. Genet. 20 , 3478–3493 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 152.

    Chalkiadaki, A., Igarashi, M., Nasamu, A. S., Knezevic, J. & Guarente, L. Специфичное для мышц усиление функции SIRT1 увеличивает медленно сокращающиеся волокна и улучшает патофизиологию на мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна. PLoS Genet. 10 , e1004490 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 153.

    Pauly, M. et al. Активация AMPK стимулирует аутофагию и уменьшает мышечную дистрофию диафрагмы мышей MDX. Am. J. Pathol. 181 , 583–592 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 154.

    De Palma, C. et al. Аутофагия как новая терапевтическая мишень при мышечной дистрофии Дюшенна. Cell Death Dis. 3 , e418 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 155.

    Эгерман, М. А. и Гласс, Д. Дж. Сигнальные пути, контролирующие массу скелетных мышц. Crit. Rev. Biochem. Мол. Биол. 49 , 59–68 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 156.

    Уолл, Б. Т., Диркс, М. Л. и ван Лун, Л. Дж. Атрофия скелетных мышц при кратковременном неиспользовании: последствия для возрастной саркопении. Aging Res. Ред. 12 , 898–906 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 157.

    Hvid, L.G. et al. Четыре дня неиспользования мышц нарушают сократительную функцию отдельных волокон у молодых и старых здоровых мужчин. Exp. Геронтол. 48 , 154–161 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 158.

    Paddon-Jones, D. et al. Прием незаменимых аминокислот и углеводов улучшает потерю мышечного белка у людей в течение 28 дней постельного режима. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 89 , 4351–4358 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 159.

    Suetta, C. et al. Влияние старения на скелетные мышцы человека после иммобилизации и переподготовки. J. Appl. Physiol. (1985) 107 , 1172–1180 (2009).

    CAS Google Scholar

  • 160.

    Hvid, L.G. et al. Старение ухудшает восстановление механической функции мышц после 4 дней простоя. Exp. Геронтол. 52 , 1–8 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 161.

    Dirks, M. L. et al. Одна неделя постельного режима приводит к значительной атрофии мышц и вызывает инсулинорезистентность всего тела при отсутствии накопления липидов в скелетных мышцах. Диабет 65 , 2862–2875 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 162.

    Suetta, C. et al. Старение влияет на транскрипционную регуляцию атрофии неиспользования скелетных мышц человека. PLoS ONE 7 , e51238 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 163.

    Brocca, L. et al. Динамика адаптации протеома мышц человека к постельному режиму и лежащих в основе механизмов. J. Physiol. 590 , 5211–5230 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 164.

    Feng, H.Z., Chen, X., Malek, M.H. & Jin, J.P. Медленное восстановление нарушенного сопротивления усталости в мышце камбаловидной мышцы после разгрузки, соответствующее снижению митохондриальной функции и компенсаторному увеличению медленных волокон типа I. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 310 , C27 – C40 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 165.

    Sandri, M. et al. PGC-1alpha защищает скелетные мышцы от атрофии, подавляя действие FoxO3 и транскрипцию специфичных для атрофии генов. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 16260–16265 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 166.

    Geng, T., Li, P., Yin, X. & Yan, Z. PGC-1alpha способствует антиоксидантной защите оксида азота и ингибирует передачу сигналов FOXO против сердечной кахексии у мышей. Am. J. Pathol. 178 , 1738–1748 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 167.

    Каннавино, Дж., Брокка, Л., Сандри, М., Боттинелли, Р. и Пеллегрино, М. А. Избыточная экспрессия PGC1-альфа предотвращает метаболические изменения и атрофию камбаловидной мышцы у мышей без нагрузки на задние конечности. J. Physiol. 592 , 4575–4589 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 168.

    Браулт, Дж. Дж., Джесперсен, Дж. Г. и Голдберг, А. Л. Гамма-коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, гиперэкспрессия 1альфа или 1бета ингибирует деградацию мышечного белка, индукцию убиквитинлигаз и атрофию неиспользования. J. Biol. Chem. 285 , 19460–19471 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 169.

    Kang, C., Goodman, C.A., Hornberger, T. A. & Ji, L. L. Сверхэкспрессия PGC-1alpha посредством трансфекции in vivo ослабляет митохондриальное разрушение скелетных мышц, вызванное иммобилизацией. FASEB J. 29 , 4092–4106 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 170.

    Tonkonogi, M. et al. Сниженная окислительная способность, но неизменная антиоксидантная способность скелетных мышц у пожилых людей. Pflugers Arch. 446 , 261–269 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 171.

    Conley, K. E. et al. Старение, свойства мышц и максимальная скорость поглощения O (2) у людей. J. Physiol. 526 (Pt 1), 211–217 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 172.

    Short, K. R. et al. Снижение митохондриальной функции скелетных мышц у людей с возрастом. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 5618–5623 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 173.

    Chabi, B. et al. Функция митохондрий и предрасположенность к апоптозу стареющих скелетных мышц. Ячейка старения 7 , 2–12 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 174.

    Safdar, A. et al. Аберрантный митохондриальный гомеостаз в скелетных мышцах пожилых людей, ведущих малоподвижный образ жизни. PLoS ONE 5 , e10778 (2010).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 175.

    Joseph, A. M. et al. Влияние старения на функцию митохондрий и пути биогенеза в скелетных мышцах пожилых людей, ведущих малоподвижный образ жизни. Ячейка старения 11 , 801–809 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 176.

    Santanasto, A. J. et al. Функция митохондрий скелетных мышц и утомляемость у пожилых людей. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 70 , 1379–1385 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 177.

    Coen, P. M. et al. Энергетика митохондрий скелетных мышц связана с максимальной аэробной способностью и скоростью ходьбы у пожилых людей. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 68 , 447–455 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 178.

    Santanasto, A. J. et al. Взаимосвязь между функцией митохондрий и ходьбой у пожилых людей с широким спектром физических функций. Exp. Геронтол. 81 , 1–7 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 179.

    Lourenco dos Santos, S. et al. Окислительные изменения протеома при старении скелетных мышц. Редокс Биол. 5 , 267–274 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 180.

    Joseph, A. M. et al. Нарушение регуляции процессов контроля качества митохондрий способствует саркопении на мышиной модели преждевременного старения. PLoS ONE 8 , e69327 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 181.

    Carnio, S. et al. Нарушение аутофагии в мышцах вызывает дегенерацию нервно-мышечных соединений и преждевременное старение. Cell Rep. 8 , 1509–1521 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 182.

    Gouspillou, G. et al. Повышенная чувствительность к переходу митохондриальной проницаемости и миоядерной транслокации эндонуклеазы G в атрофированных мышцах физически активных пожилых людей. FASEB J. 28 , 1621–1633 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 183.

    Masiero, E. et al. Аутофагия необходима для поддержания мышечной массы. Cell Metab. 10 , 507–515 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 184.

    Canto, C. et al. Никотинамид рибозид, предшественник НАД (+), усиливает окислительный метаболизм и защищает от ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Cell Metab. 15 , 838–847 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 185.

    Ryu, D. et al. Восполнение запасов НАД + улучшает мышечную функцию при мышечной дистрофии и противодействует глобальному ПАРИЛИРОВАНИЮ. Sci. Пер. Med. 8 , 361ра139 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 186.

    van de Weijer, T.и другие. Доказательства прямого действия предшественника НАД + аципимокса на функцию митохондрий мышц у людей. Диабет 64 , 1193–1201 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • Режим мощности для мышечных клеток

    МикроРНК регулируют образование митохондрий в клетках

    Мышцам для функционирования требуется большое количество энергии. Это обеспечивается в первую очередь митохондриями в клетках, потребляющих много энергии.Поэтому мы находим больше этих мощных клеток в мышечных клетках, чем в клетках других типов с более низкой скоростью метаболизма. Ученые из Института исследований сердца и легких им. Макса Планка в Бад-Наухайме определили механизм, который можно использовать для регулирования развития митохондрий в мышечных клетках. Это то, что в первую очередь делает возможной выносливость мышц.

    Энергия доставляется к клеткам посредством двух различных механизмов: посредством процесса, известного как гликолиз, клетки извлекают из глюкозы энергоноситель аденозинтрифосфат (АТФ).Кислород не требуется. Недостатком гликолиза является его низкая эффективность. По этой причине клетки, которым для функционирования требуется много энергии, производят АТФ в основном через дыхательную цепь. Это более эффективно, чем гликолиз. Он проходит в митохондриях и потребляет кислород. Из-за относительно высокой потребности в энергии мышечным клеткам требуется особенно большое количество митохондрий по сравнению с другими типами клеток.

    Ученые из отдела развития и ремоделирования сердца Томаса Брауна открыли механизм, который контролирует образование митохондрий во время дифференцировки мышечных стволовых клеток в функциональные мышечные клетки.Короткие некодирующие молекулы РНК, известные как микроРНК, играют решающую роль в этом процессе, как и группа генов, известная как мегакластер генов. Томас Бёттгер, руководитель группы отделения Института Макса Планка, объясняет, как это работает: «В стволовых клетках кластер генов Dlk1-Dio3 блокирует образование митохондрий. Это сохраняет тщательно спланированный баланс энергетического метаболизма в этих клетках ».

    Новые митохондрии для мышечных клеток

    Если стволовые клетки развиваются в мышечные клетки, потребность в энергии резко меняется.Большое количество митохондрий образуется за короткий промежуток времени. «Мы смогли показать, что мегакластер генов активен в стволовых клетках, но не в каких-либо из изученных нами дифференцированных соматических клетках», — говорит Бёттгер. Исследователи Max Planck пришли к выводу из этого, что мегакластер генов отключается во время дифференцировки клеток.

    Доказательства лежащего в основе механизма появились, когда ученые более глубоко изучили дифференцировку стволовых клеток в мышечные клетки: «Параллельно с замедлением в кластере генов Dlk1-Dio3 мы отметили увеличение двух некодирующих микроРНК, а именно miR-1 и miR-133a », — говорит Бёттгер.Когда miR-1 и miR-133a были выключены в мышечных клетках в эксперименте, отдельные компоненты мегакластера генов могли быть показаны в этих клетках. «Это убедительный признак того, что miR-1 и miR-133a предотвращают образование мегакластера генов», — говорит Бёттгер. «Если обе микроРНК отсутствуют, мегакластер генов остается активным. Фактически, тогда мы наблюдали уменьшение митохондриальных генов и атипичных митохондрий ».

    Исследования на мышах, у которых гены miR-1 и miR-133a были генетически нокаутированы, подтвердили данные: «В мышечных клетках мышей с нокаутом miR-1 / miR-133a было обнаружено значительно меньше митохондрий по сравнению с мышечными клетками мышей. контрольные животные.При сохранении той же силы мы отметили значительное снижение выносливости мышей с нокаутом », — говорит Бёттгер.

    Исследователи предложили следующее объяснение этого феномена: в то время как энергия для кратковременной мышечной активности обеспечивается анаэробно посредством гликолиза, аэробные процессы необходимы для выносливости. «Мышцам необходимо достаточное количество митохондрий для устойчивой мышечной активности», — говорит Бёттгер. «Наше исследование показывает, что две микроРНК — miR-1 / miR-133a — деактивируют мегакластер генов во время формирования мышечных клеток из стволовых клеток, и в результате возможно образование большого количества митохондрий.Таким образом, исследование вносит важный вклад в понимание процесса трансформации стволовых клеток в соматические.

    MH / HR

    Митохондрии скелетных мышц и старение: обзор

    Старение характеризуется прогрессирующей потерей мышечной массы и мышечной силы. Считается, что снижение митохондрий в скелетных мышцах играет главную роль в этом процессе. Митохондрии являются основными продуцентами активных форм кислорода, которые повреждают ДНК, белки и липиды, если их быстро не погасить.Исследования на животных и людях обычно показывают, что митохондрии скелетных мышц изменяются с возрастом, включая увеличение количества мутаций в митохондриальной ДНК, снижение активности некоторых митохондриальных ферментов, изменение дыхания с уменьшением максимальной емкости, по крайней мере, у людей, ведущих малоподвижный образ жизни, и снижение общего содержания митохондрий с усилением морфологических изменений. . Тем не менее, было много разногласий по поводу измерения выработки митохондриальной энергии, что в значительной степени можно объяснить различиями в подходах и тем, контролируется ли физическая активность.Эти изменения могут, в свою очередь, изменить митохондриальную динамику, такую ​​как скорость слияния и деления, а также митохондриально индуцированный апоптоз, который также может привести к чистой потере мышечных волокон и возрастной саркопении. К счастью, такие стратегии, как упражнения и ограничение калорийности, которые уменьшают окислительное повреждение, также улучшают функцию митохондрий. Хотя эти стратегии не могут полностью предотвратить первичные эффекты старения, они могут помочь снизить скорость снижения.

    1. Введение

    Примерно к четвертому десятилетию жизни мышечная масса и сила начинают снижаться [1], и это снижение ускоряется с возрастом [2].Потеря мышечной массы происходит со скоростью чуть менее 1% в год [3] и, по-видимому, является неизбежным следствием старения, хотя ее можно замедлить с помощью упражнений, особенно тренировок с отягощениями [4–6]. Существенное беспокойство вызывает то, что с возрастом изменения в мышечной массе и силе имеют тенденцию к диссоциации. Данные Балтиморского лонгитюдного исследования старения [7] и исследования Health ABC [3] показали, что с помощью DXA и CT мышечная сила снижалась в три раза быстрее, чем мышечная масса, что предполагает снижение качества мышц.Это означает, что наряду с общим уменьшением массы ткани в скелетных мышцах происходят изменения, влияющие на силу. Считается, что такие изменения, как накопление внутри- и внемиоцеллюлярных липидов, неправильная укладка структурных и сократительных белков и дисфункция митохондрий, происходят с возрастом и являются предметом пристального изучения [8–10].

    Считается, что именно дисфункциональные митохондрии играют ключевую роль в снижении мышечной функции, поскольку митохондрии являются основными производителями как клеточной энергии, так и свободных радикалов.При старении были отмечены изменения в митохондриях, включая уменьшение общего объема, увеличение окислительного повреждения и снижение окислительной способности. Эти биохимические и биоэнергетические изменения сопровождаются нарушениями клеточной динамики, такими как снижение митохондриального биогенеза и усиление митохондриально опосредованного апоптоза (Рисунок 1). Эти изменения могут лежать в основе не только потери качества мышц с возрастом, но и других распространенных возрастных патологий, таких как эктопическая липидная инфильтрация, системное воспаление и инсулинорезистентность [10].В этой статье мы исследуем доказательства возрастных изменений митохондрий скелетных мышц, уделяя особое внимание исследованиям, проведенным на людях.


    1.1. Обзор митохондрий

    Митохондрии — это органеллы, кодируемые двойной мембраной, с собственным геномом, которые потребляют кислород и субстраты для генерации подавляющего большинства АТФ, производя при этом активные формы кислорода. Они также участвуют в широком спектре других клеточных процессов, включая передачу сигналов, регуляцию клеточного цикла, окислительный стресс, термогенез и апоптоз.При этом они представляют собой высокодинамичные органеллы, которые непрерывно ремоделируются посредством биогенеза, деления, слияния и аутофагии, таким образом реагируя на клеточную динамику и модулируя ее. Например, они подвергаются биогенезу, чтобы удовлетворить повышенные потребности в энергии в ответ на упражнения, и они обеспечивают качество клеток, инициируя программу апоптоза для удаления дефектных клеток.

    Митохондрии передают энергию от субстратов через цикл трикарбоновой кислоты (TCA) и систему транспорта электронов (ETS) для генерации АТФ.ETS состоит из мультиполипептидных комплексов (I – V), встроенных во внутреннюю митохондриальную мембрану (IMM), которые получают электроны от восстанавливающих эквивалентов NADH и FADH 2 , генерируемых активностью дегидрогеназы в цикле TCA. Электроны переносятся по комплексам с O 2 , выступающим в качестве конечного акцептора в комплексе IV [11] (рис. 2). Потенциал восстановления (склонность принимать электрон) увеличивается вдоль цепочки комплексов, и генерируемой энергии достаточно, чтобы управлять перемещением ионов водорода через IMM.Это создает протонный градиент и мембранный потенциал (вместе называемые протонной движущей силой), которые стимулируют синтез АТФ, когда протоны возвращаются в матрицу через комплекс V (АТФ-синтаза). Этот процесс также называется окислительным фосфорилированием (OXPHOS). Однако ETS не является идеально эффективной системой, и значительная (и очень изменчивая) протонная «утечка» происходит за счет движения ионов водорода обратно в матричное пространство, которое не опосредуется комплексом V. Таким образом, перенос протона может быть не связаны с фосфорилированием АТФ, и эта неэффективность способствует потребности в уменьшающих эквивалентах.Поэтому считается, что митохондрии обладают гораздо большей способностью генерировать АТФ, чем это обычно требуется [12].

    Из-за этой метаболической широты многие предполагают, что легкое нарушение функции митохондрий per se не вызывает клеточных нарушений, связанных со старением и с хроническими заболеваниями, такими как инсулинорезистентность и диабет 2 типа [12]. Действительно, является ли дисфункция митохондрий причиной или следствием клеточных нарушений и процесса старения, является предметом интенсивных дискуссий.Более того, само определение митохондриальной дисфункции было предметом споров. Например, изменения в транскриптах митохондриальной мРНК могут не приводить к изменениям уровней белка, поэтому не совсем ясно, может ли это состояние — компенсаторное или нет — считаться нарушением нормальной функции [13].

    В этой статье мы сосредотачиваемся на старении митохондрий скелетных мышц (SM) с учетом предполагаемой роли митохондрий в старении SM. Мы рассматриваем несколько различных аспектов функции митохондрий, которые мы определяем как любой процесс, в котором задействованы митохондрии, и исследуем доказательства дисфункции, которую мы определяем как любое отклонение от нормальной функции.Раздел 2 исследует влияние старения на биохимические и биоэнергетические пути в митохондриях SM. В разделе 3 исследуются изменения в митохондриальной и клеточной динамике, которые могут еще больше усугубить возрастное снижение мышечной функции. Обзор завершается в разделе 4 обзором стратегий ослабления старения митохондрий SM.

    2. Биохимическое и биоэнергетическое старение митохондрий

    В процессе старения митохондрии характеризуются изменениями окислительного стресса, распадом митохондриальной ДНК, снижением активности некоторых ферментов и изменениями митохондриального дыхания.Эти биохимические изменения сопровождаются фенотипическими изменениями самих митохондрий. В пожилом возрасте значительная часть митохондриальных органелл аномально увеличена и имеет более округлую форму (см. Обзор [14, 15]). Все большая часть из них также деполяризованы или нефункциональны, что может указывать на дефекты митохондриального обмена [15-17]. Внутри самих митохондрий очевидны укороченные кристы митохондрий и вакуолизация матрикса, которые приводят к гомогенизации материалов внутри митохондриальных компартментов [14, 18].Вместе с этими морфологическими изменениями плотность митохондрий в SM существенно падает [13, 19–21], как показано, например, с помощью электронной микроскопии в мышце broadus lateralis у людей старше 60 лет [20].

    2.1. Повышенное окислительное повреждение: производство и очистка АФК

    Внутри клетки митохондрии являются основным источником активных форм кислорода (АФК). Митохондриальные комплексы I и III являются основными участками генерации супероксида и вносят наибольший вклад в продукцию АФК [22].Активные формы кислорода, в том числе O2 • — и H 2 O 2 , могут вызывать окислительное повреждение окружающих структур и особенно уязвимой мтДНК, которая находится в непосредственной близости от основного места производства АФК. Окисление АФК приводит к синтезу дефектных белков, окисленных липидов и мутаций мтДНК, что может привести к клеточной и митохондриальной дисфункции. Эти процессы включены в митохондриальную теорию старения [23, 24], согласно которой накопление повреждений АФК с течением времени приводит к возрастным нарушениям митохондрий.В целом, обнаружено, что продукция ROS увеличивается в старых мышцах как в субарколеммальном, так и в интермиофибриллярном пулах митохондрий [25] (хотя некоторые сообщают о снижении продукции ROS с возрастом [26]). Это увеличение производства АФК связано с окислением комплекса V ETS, что приводит к снижению продукции АТФ [27, 28], повышению уровня 8-оксодезоксигуанозина (8-oxoG) в результате окисления ДНК [25, 29], увеличению уровня карбонилов белка. , и повышенное нитрование [30]. В частности, протеомные исследования обнаружили повышенное нитрование комплекса II и измененное карбонилирование комплекса I, комплекса V и изоцитратдегидрогеназы (обзор см. В [31]).

    Кумулятивное окислительное повреждение отчасти может быть связано со снижением активности ETS, которое продлит время, в течение которого электроны остаются в комплексах I и III, увеличивая потенциал передачи электронов кислороду [32]. Теоретически это также можно объяснить сниженной активностью антиоксидантной защиты, включая супероксиддисмутазу марганца (MnSOD), каталазу (CAT) и глутатионпероксидазу (GPx). Эти ферменты работают вместе, превращая O2 • — в H 2 O 2 , который затем восстанавливается до H 2 O.Данные об активности антиоксидантных ферментов и старении неоднозначны: одни исследования показывают повышенную активность [33–35], в то время как другие показывают снижение активности ферментов [36–38]. Недавно мы обнаружили в группе пожилых людей в возрасте 70–84 лет, что экспрессия общей супероксиддисмутазы (СОД) не изменилась по сравнению с группой молодых (20–34 лет) людей с сопоставимым ИМТ; однако количество изопростанов в моче (маркер окислительного повреждения всего тела) было увеличено на 38% [10]. Кроме того, активность цикла TCA, измеренная как активность цитратсинтазы (CS), была на 19% ниже, а емкость митохондрий была на 17% ниже у пожилых людей, хотя содержание митохондрий (белок OXPHOS) не изменилось.Safdar et al. недавно показали, что содержание белка MnSOD (специфичного для митохондрий) было значительно снижено у активных и неактивных пожилых людей по сравнению с их более молодыми сверстниками; однако активность MnSOD у пожилых людей, которые были активными в свободное время, была аналогична активности молодых людей [39]. Вместе эти данные предполагают, что окислительный стресс усиливается с возрастом без сопутствующего увеличения антиоксидантной активности и может быть связан с митохондриальной дисфункцией. Физические упражнения и ограничение калорийности могут облегчить связанный с возрастом окислительный стресс за счет усиления активности антиоксидантных ферментов даже в условиях пониженного содержания антиоксидантного белка (рис. 3).

    Если окислительный стресс способствует митохондриальной дисфункции, может ли митохондриальная дисфункция быть обращена вспять путем изменения клеточного окислительного статуса? Недавнее исследование попыталось ответить на этот вопрос с использованием модели трансгенных мышей для экспрессии человеческой каталазы, нацеленной на митохондрии (MCAT) [40]. Функцию митохондрий оценивали как in vitro, , так и in vivo у молодых (3-6 месяцев) и старших (15-18 месяцев) худых мышей дикого типа по сравнению с трансгенными однопометниками MCAT соответствующего возраста.Принимая во внимание, что у более старых мышей дикого типа проявлялись все «обычные» вредные метаболические нарушения, включая повышенное окислительное повреждение, пониженное содержание митохондрий (~ 30%) и функцию, повышенный внутримышечный липид (~ 70%) и выраженную мышечную резистентность к инсулину (~ 35%), Старшие мыши MCAT напоминали молодых мышей и не демонстрировали никаких возрастных нарушений. Эти данные предполагают, что за счет увеличения поглощения АФК и снижения окисленного состояния клетки можно предотвратить многие возрастные дефициты.

    2.2. Повышенное разъединение?

    Другой механизм снижения окислительного стресса может быть опосредован ослаблением движущей силы протонов, тем самым уменьшая способность электронов образовывать кислородные радикалы. Этого можно добиться за счет увеличения дыхания или увеличения утечки протонов. Исследования на грызунах связанных с возрастом изменений в утечке протонов неоднозначны. Иосса и др. [41] показали, что утечка протонов уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению митохондриальной эффективности. Напротив, снижение сцепления было обнаружено у старых мышей с использованием подхода in vivo для измерения отношения P / O [42].Данных о пожилых людях мало. Недавно мы обнаружили, что соотношение P / O in vivo и , определяемое оборотом АТФ (потребностью) и потреблением кислорода боковой мышцей бедра , было на 21% ниже у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми [10], что позволяет предположить, что за один поглощение кислорода у пожилых людей. Это подтверждает более раннюю работу Amara et al. [43], показывающие, что мягкое разобщение защищает от возрастного снижения митохондриальной функции и концентрации клеточного АТФ. Кроме того, мы обнаружили, что более низкое соотношение P / O было связано с более низкой активностью SOD, что указывает на возможную связь между клеточной антиоксидантной активностью и митохондриальным сцеплением.В частности, повышенный окислительный стресс с ненасыщенной антиоксидантной защитой может вызвать разобщение митохондрий с целью снижения окислительного потенциала. Этот потенциальный адаптивный механизм требует дальнейшего изучения.

    2.3. Распад митохондриальной ДНК

    Возраст, по-видимому, влияет как на содержание митохондриальной ДНК (мтДНК), так и на ее целостность. Клетки млекопитающих обычно содержат порядка 1 000–10 000 копий мтДНК, которые кодируют менее 10% всех митохондриальных белков; остальное кодируется ядерной ДНК [44, 45].Каждая двухцепочечная кольцевая молекула мтДНК длиной 16,6 т.п.н. кодирует 13 генов, участвующих в ETS (субъединицы комплексов I, III, IV и V), 22 тРНК и 2 рРНК [46]. В большинстве исследований [47–50], хотя и не во всех [51], сообщается, что количество копий мтДНК уменьшается с возрастом при СМ человека и может быть вызвано, по крайней мере частично, окислительным повреждением, поскольку возрастное снижение количества копий мтДНК имеет тенденцию быть больше в более окислительных волокнах [52].

    Снижение мтДНК также сопровождается увеличением повреждений мтДНК, в частности делеций и окислительных повреждений, а также точечных мутаций, тандемных дупликаций и перестроек (см. Обзоры в [53, 54]; в частности [36–38, 48, 55–64]).мтДНК особенно восприимчива к окислительному повреждению, потому что она находится рядом с основным местом продукции АФК, лишена защитных гистонов и имеет более слабые механизмы репарации ДНК [65, 66]. Одно исследование показало, что делеции затрагивают до 70% молекул мтДНК в СМ людей в возрасте 80 лет и старше [56]. Однако существуют разногласия по поводу частоты мутаций мтДНК (см. Обзор [54]) и того, в какой степени ответственна продукция ROS; появляется все больше доказательств того, что, возможно, большинство мутаций происходит из-за присущей мтДНК-полимеразы гамма (Pol гамма) частоты ошибок [67].

    Функциональное влияние повреждения мтДНК все еще является предметом дискуссий как в целом (обзор в [54, 67, 68]), так и в контексте саркопении (обзор в [69]). Является ли повреждение мтДНК следствием или причиной процесса старения? С одной стороны, снижение выработки энергии митохондриями происходит до того, как мутации мтДНК часто обнаруживаются [70]. С другой стороны, несколько исследований на людях выявили сильную корреляцию между частотой мутаций мтДНК и биоэнергетическим дефицитом (обычно комплекс IV) или атрофией мышечных волокон [43, 55, 62, 63, 71–74].Кроме того, специфические точечные мутации группируются в сайтах контроля репликации мтДНК, что может снижать транскрипцию генов и, по крайней мере, частично отвечать за снижение уровней синтеза белка с возрастом [60, 75]. Другое свидетельство было получено от мышей-мутаторов мтДНК, генетически сконструированных с дефектами функции корректуры Pol gamma. Они накапливают мутации мтДНК с ускоренной скоростью, имеют больше аномальных митохондрий и демонстрируют преждевременное старение, саркопению и сокращение продолжительности жизни [76–78].

    2.4. Изменения митохондриальной мРНК и уровня белка

    Экспрессия большинства митохондриальных генов, включая цитохром c [79], не изменяется с возрастом. Однако снижение количества транскриптов генов наблюдается для некоторых полипептидных компонентов комплексов I, IV и V, тогда как для комплексов II и III снижение очевидно только для парных компонентов, большинство из которых не изменилось [73, 80–84]. Кроме того, транскрипты некоторых ядерных генов, кодирующих митохондриальные регуляторные белки, несколько белков TCA (включая один вариант транскрипта цитрат-синтазы) и некоторых ферментов гликолиза, по-видимому, изменены в пожилом СМ человека [48, 52, 80, 83, 84 ].Многие аналогичные изменения в экспрессии генов (или их отсутствие) наблюдались у обезьян и крыс [52, 85–87]. Однако есть расхождения между сообщениями, которые, по крайней мере, частично объясняются специфическими для мышц различиями в экспрессии генов [52, 88]. Неясно, влияют ли эти изменения в транскриптах генов, производящих энергию, на старение мышц. Хотя многие доказательства указывают на функциональную роль, Giresi et al. обнаружили, что ключевые гены, связанные с саркопенией, участвуют в воспалении, апоптозе и регулируют сплайсинг мРНК, а не в OXPHOS [89].

    Конечно, возрастные изменения уровней мРНК могут не вызывать подобных изменений в содержании белков, которые контролируются балансом между синтезом и деградацией [13, 90]. Известно, что как синтез митохондриального белка [75], так и протеолиз посредством систем убиквитин-протеасомы и лизосомальной деградации (обзор [91, 92]) снижаются с возрастом. Большинство митохондриальных белков, включая полипептидные компоненты комплексов ETS, не изменяются с возрастом [10, 93].Заметные исключения включают комплекс II, который имеет тенденцию увеличиваться с возрастом, по крайней мере, у грызунов [86, 94, 95], и комплекс IV, который имеет тенденцию уменьшаться с возрастом как у людей [50, 96, 97], так и у грызунов [86, 98]. ]. Это подтверждается наблюдениями за увеличением количества волокон с недостаточностью комплекса IV и гиперактивности со сложным комплексом II с возрастом [99–101]. Для комплексов I, III и V протеомный анализ показывает, что встречаемость аномальных полипептидов имеет тенденцию увеличиваться с возрастом как у человека [102], так и у SM грызунов [86, 94, 98, 103], но снижается в исследованиях на людях с использованием других подходы [48, 50, 96].Белки, участвующие в гликолизе, обычно не меняются или уменьшаются с возрастом, что согласуется с наблюдаемым переходом от гликолитического к более окислительному метаболизму, в то время как данные о белках TCA (в частности, цитратсинтазе и изоцитратдегидрогеназе) неоднозначны [48, 50, 86, 94–96, 98, 102, 103].

    2,5. Снижение производства энергии митохондриями?

    Неясно, влияют ли эти возрастные изменения, в свою очередь, на выработку энергии митохондриями. Когда физическая активность не является критерием при выборе объекта, с возрастом часто наблюдается значительное снижение активности ферментов.В большинстве таких исследований СМ человека сообщается, что активности комплекса I и комплекса IV существенно снижаются, возможно потому, что эти два комплекса имеют больше субъединиц, кодируемых более надежной мтДНК, чем другие комплексы [1, 21, 56, 58, 75, 79, 90, 97, 104, 105]. Подобные результаты были получены у грызунов и собак [2, 5, 52, 106–112], хотя были исключения как у людей [93, 113, 114], так и у грызунов [86, 94, 109]. Активность комплекса II, который полностью кодируется ядерным геномом, по-видимому, не меняется с возрастом ни в СМ человека [1, 56, 64, 113, 114], ни у животных [2, 86, 108], за некоторыми исключениями. [39, 79, 94, 105].Данные относительно активности комплекса III менее доступны и более неоднозначны: некоторые исследования не сообщают об изменениях в СМ человека [113, 114] или животных [2, 108], а другие сообщают о снижении активности [5, 56]. Интересно, что одно исследование нашло доказательства возрастного снижения активности комплекса III у женщин, но не у мужчин [90]. Наконец, активность ферментов, участвующих в цикле TCA и гликолитических путях, обычно не изменяется или снижается с возрастом, а в некоторых случаях (например, цитрат-синтаза) эта тенденция не ясна [10, 21, 26, 39, 48, 56, 75, 93, 96, 97, 104, 105, 111–113, 115–120].Некоторые из этих расхождений можно объяснить разным воздействием старения на разные мышцы. Например, в одном исследовании на крысах было обнаружено снижение активности комплекса IV в области латеральной , но не медиальной икроножной мышцы [52], а исследование на людях показало, что активность цитратсинтазы отрицательно коррелировала с возрастом у икроножной мышцы , , но а не broadus lateralis [121]. Другие несоответствия могут быть объяснены различиями в выделении или методах, или в нормализации ферментативной активности.Например, Picard et al. обнаружили, что измерения на изолированных митохондриях имеют тенденцию преувеличивать снижение митохондриальной функции по сравнению с измерениями в интактных митохондриях в проницаемых миофибриллах [86].

    Ферментативные изменения, в свою очередь, могут влиять на дыхание митохондрий и поток АТФ. Short et al. обнаружили, что максимальная способность к синтезу АТФ падает на 8% за десятилетие или на 5% при нормализации содержания митохондриального белка [48]. Аналогичные результаты, касающиеся митохондриального дыхания, были получены Trounce et al.[122]. Но другие исследования на людях не обнаружили никаких доказательств снижения митохондриального дыхания [26, 93, 115, 117], и не существует последовательной закономерности в отношении того, как соотношение респираторного контроля — соотношение уровней дыхательной активности в состояниях III и IV — изменяется с возрастом. . Точно так же существуют противоречивые сообщения о митохондриальном дыхании, связанном с жирными кислотами, включая снижение зависимых и независимых от карнитин-пальмитоилтрансферазы метаболических путей с возрастом (особенно нефосфорилирующее дыхание [48, 86, 108]), в то время как другие не видят никаких возрастных изменений [26, 115 , 117]. In vivo методы также использовались для измерения окислительной способности. In vivo измерения окислительной активности SM обычно выполняются с использованием фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии ( 31 P-MRS) для исследования кинетики фосфокреатина и времени его восстановления после сокращения мышцы. Некоторые исследований in vivo и на людях пожилого возраста [10, 20, 118, 120], но не все [119, 123, 124], и по крайней мере одно на мышах [125], обнаружили доказательства снижения максимального потока АТФ.В частности, Conley et al. обнаружили, что у пожилых людей окислительная способность на объем мышечной ткани снижается на 50%, а на объем митохондрий — на 30% [20]. Однако исследование MRS базального потока АТФ у людей не обнаружило снижения потока с возрастом [43].

    Однако становится все более очевидным, что большая часть снижения митохондриальной функции, связанная с хронологическим возрастом, является результатом отсутствия физической активности. Когда уровни физической активности у молодых и пожилых людей совпадают или физическая активность принимается во внимание иным образом, большинство исследований не обнаруживают связанных с возрастом изменений активности митохондриальных ферментов, митохондриального дыхания или потока АТФ [13, 39, 50, 101, 126– 129].Интересно, что те исследования, которые действительно сообщают о возрастном снижении даже после сопоставления уровней активности, как правило, включают людей, ведущих малоподвижный образ жизни, молодых и старых [104, 114, 130], что указывает на то, что ухудшение функций с возрастом может происходить преимущественно у людей, ведущих сидячий образ жизни. В частности, в исследованиях ex vivo активность ферментов ETS и цитратсинтазы и митохондриального дыхания сильно зависит от уровня физической активности, независимо от возраста [101, 131, 132].Аналогичные результаты получены и на мышах [98, 133]. In vivo исследования MRS на субъектах с подобранной активностью также, как правило, не обнаруживают никаких доказательств изменения окислительной способности митохондрий — в данном случае максимального потока АТФ — между молодыми и пожилыми людьми [134–136]. Однако одно исследование in vivo MRS у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, показало снижение базального окисления и фосфорилирования [130]. Кроме того, гликолитический поток ниже у пожилых людей с подобранной активностью [135, 136], а недавнее исследование MRS показало, что окислительная способность некоторых мышц действительно изменяется с возрастом, но также продемонстрировало, что физическая активность тесно связана с окислительной способностью [128]. .Интересно, что есть доказательства того, что физическая активность может обратить вспять возрастное снижение большинства, но не всех митохондриальных маркеров выработки энергии [50, 132], что, хотя и обнадеживает, тем не менее указывает на то, что есть остаточное снижение в небольшой подгруппе маркеров, которые не могут быть полностью предотвращенным.

    3. Возрастные изменения митохондриальной динамики
    3.1. Снижение биогенеза митохондрий

    Когда-то считавшиеся относительно статичными круглыми органеллами, митохондрии теперь признаны очень динамичными, существующими в сетях, которые постоянно модифицируются биогенезом, слиянием и делением, а также деградационными процессами, такими как аутофагия.Благодаря этой динамике они оба реагируют и управляют клеточными процессами, включая апоптоз, нарушение регуляции которого считается ключевым фактором саркопении.

    Митохондриальный биогенез — это расширение существующего митохондриального содержимого — будь то рост митохондриальной сети (увеличение митохондриальной массы) или деление ранее существовавших митохондрий (увеличение количества митохондрий; также обсуждается позже в этой статье). Он запускается, когда потребность в энергии превышает дыхательную способность — в частности, в ответ на физические упражнения, стресс, гипоксию, доступность питательных веществ, гормоны (включая инсулин), выработку АФК и температуру (см. Обзор [137, 138]).После запуска биогенеза ядерный геном производит митохондриальные регуляторные факторы, которые затем импортируются в митохондрии для инициации репликации и транскрипции мтДНК, что в конечном итоге приводит к расширению митохондриальной сети. Считается, что начальные триггеры возникают из сигнальных каскадов, включающих в себя сенсорную AMP-киназу (AMPK) и / или изменения потока Ca 2+ и протеинкиназ, таких как кальций / кальмодулин-зависимые киназы (CAMK), протеинкиназа C (PKC). ) и p38 MAPK (особенно в ответ на сокращение мышц) (см. обзор [138]).Эти сигналы, в свою очередь, вызывают экспрессию семейства коактиваторов гамма-коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) (PGC-1), факторов котранскрипции, в частности PGC-1𝛼, который также напрямую активируется AMPK [139] и p38 MAPK [140–140]. 142], а также многие ключевые сигнальные молекулы, такие как SIRT1 [143, 144] и преобразователи регулируемых CREB (cAMP response element-binding protein)-связывающих белков (TORC) [145].

    В качестве главного регулятора биогенеза PGC-1𝛼 координирует и взаимодействует с множеством факторов котранскрипции, включая PPAR, факторы усиления миоцитов (MEF) и CREB, чтобы индуцировать транскрипцию ядерных генов, кодирующих митохондриальные белки [146, 147].Наиболее важно то, что PGC-1𝛼 активирует ядерные респираторные факторы 1 и 2 (Nrf-1, Nrf-2) на промоторах [148, 149], тем самым управляя транскрипцией еще большего ассортимента кодируемых ядром митохондриальных белков (см. [137, 138, 150]), в том числе митохондриальный фактор транскрипции А (Tfam). Tfam контролирует транскрипцию и содержание мтДНК и организует мтДНК в нуклеоидоподобные структуры, которые, как считается, поддерживают целостность мтДНК [151]. Белок-предшественник Tfam, наряду с множеством других белков-предшественников митохондрий, направляется в митохондрии с помощью шаперонов, а затем импортируется через механизм импорта митохондриального белка (обзор в [152–155]).Импорт осуществляется через набор водных пор, образованных транслоказами внешней мембраны (TOMs; например, Tom20) и транслоказами внутренней мембраны (TIMs) по путям, которые зависят от того, предназначен ли полипептид для внешней митохондриальной мембраны (OMM). , IMM или митохондриальный матрикс. После импорта белки-предшественники модифицируются, складываются и собираются в свою окончательную форму. В частности, Tfam затем может воздействовать на мтДНК, управляя ее репликацией через Pol гамма и ее транскрипцией через митохондриальную РНК-полимеразу [156].Наконец, транслированные полипептиды ETS из ядерного и митохондриального геномов собираются в мультисубъединичные ферменты.

    С возрастом плотность митохондрий в SM существенно падает [13, 19–21, 25], указывая на общее снижение митохондриального биогенеза. Более того, в пожилом возрасте наблюдается нарушение стимулированного AMPK биогенеза [157]; однако причины этого в значительной степени неизвестны. Снижение уровней PGC-1𝛼 может объяснить снижение митохондриального биогенеза, поскольку избыточная экспрессия PGC-1𝛼 в SM старых мышей улучшает окислительную способность, подавляет деградацию митохондрий и предотвращает атрофию мышц [158].Эти улучшения сопровождались ослаблением возрастного увеличения воспалительных цитокинов и предотвращением инсулинорезистентности [158]. Однако измерения PGC-1𝛼 у пожилых SM не являются окончательными: одно исследование обнаружило снижение обилия белка у крыс [25], а некоторые исследования экспрессии генов сообщили о снижении экспрессии [96, 112, 157], в то время как другие не обнаружили. изменить [10, 159]. Сходным образом сообщения об экспрессии генов и белков как Nrf-1, так и Tfam противоречат друг другу [25, 50, 80, 96, 159, 160]; однако предварительные данные свидетельствуют о том, что связывание Nrf-1 с промотором Tfam, по-видимому, увеличивается в пожилом возрасте [160].

    3.2. Изменения в делении и синтезе?

    На динамику митохондрий также влияет баланс между делением и слиянием (рис. 2 (б)). Деление митохондрий необходимо для передачи митохондрий между делящимися клетками и для удовлетворения повышенных потребностей в АТФ. Деление также играет ключевую роль в поддержании качества митохондрий и целостности мтДНК, поскольку оно позволяет дисфункциональным митохондриям отделяться от сети и удаляться с помощью аутофагии [161, 162]; действительно, митохондрии, вырезанные путем деления, часто имеют более низкий мембранный потенциал, что является мишенью для аутофагии [16].У млекопитающих деление, как известно, управляется двумя белками: Fis1 и связанным с GTPase динамином белком Drp1. Fis1, который локализуется в OMM, рекрутирует цитозольный белок Drp1 [162, 163]. Будучи рекрутированным в OMM, Drp1 оборачивается и сжимает мембрану, инициируя деление (рассмотрено в [164]). Одно исследование показало, что активации механизма деления было достаточно, чтобы вызвать мышечную атрофию [165], в то время как другое исследование показало, что у дрожжей повышенное деление приводит к сокращению продолжительности жизни и большей чувствительности к апоптозу, индуцированному АФК [166].Поскольку уровни белка Fis1 повышены у стареющих крыс SM [94], а транскрипты Drp1 имеют тенденцию быть ниже у пожилых людей [21], возрастное увеличение деления действительно может вносить вклад в саркопению. С другой стороны, подавление Fis1 или Drp1 продуцирует удлиненные митохондриальные сети и стареющий фенотип, но увеличивает продукцию ROS и повреждение мтДНК [163, 167, 168].

    Аналог деления — слияние, объединяющее митохондрии. Слияние позволяет смешивать митохондриальные компартменты, облегчая уравновешивание белков OXPHOS, энергообмен и комплементацию митохондриального генома [169, 170].Считается, что при старении это смешение предотвращает мутации мтДНК, приводящие к респираторной дисфункции; однако он также позволяет накапливать мутированную мтДНК, которая в противном случае могла бы быть удалена посредством деления и аутофагии [170, 171]. По этим причинам слияние играет роль в регуляции целостности мтДНК и дыхательной функции [172–174]. Известно, что у людей слияние контролируется атрофией зрительного нерва 1 (Opa1) и двумя GTPases митофузин 1 и 2 (изоформы Mfn1 и Mfn2). Mfn1 и Mfn2 расположены в OMM, где они способствуют привязке и слиянию [162], тогда как Opa1 способствует слиянию из-за своей локализации на IMM (rev. [164]).Opa1 также помогает регулировать процессы деградации: он регулирует апоптоз, удерживая соединения внутренних митохондриальных крист плотными, чтобы предотвратить высвобождение цитохрома с, который запускает апоптоз [175, 176], и его расщепление может быть вовлечено в пометку дисфункциональных митохондрий для аутофагического удаления [176] . Одно исследование показало, что экспрессия гена Mfn2 была ниже в SM у пожилых людей [21]. Интересно, что мышечно-специфичные Mfn1- и Mfn2-нокаутные мыши испытывают усиленную митохондриальную пролиферацию и повышенные мутации и истощение мтДНК; эти изменения происходят параллельно с ускоренной потерей мышечной массы [177].Мутация в другом ключевом слитном белке, Opa1, связана со снижением окислительного фосфорилирования и продукции АТФ в человеческом SM [178]. Таким образом, возрастные изменения в процессах динамического ремоделирования деления и слияния, вероятно, влияют на целостность мтДНК, респираторную функцию, продукцию ROS и клеточное старение.

    3.3. Изменения в митохондриальном обороте

    Митохондриальный оборот осуществляется преимущественно системой аутофагия-лизосома, клеточной системой домашнего хозяйства, которая разрушает митохондрии, а также другие клеточные компоненты.Удаление митохондрий через систему аутофагия-лизосома известно как «митофагия». В митофагии дисфункциональные митохондрии распознаются и поглощаются двойной мембранной структурой, называемой фагофором или преаутофагосомой. После завершения процесса поглощения образуются везикулы, называемые аутофагосомами. Затем аутофагосомы сливаются с лизосомами, производя аутолизосомы, и их содержимое гидролитически разлагается и повторно используется (см. Обзор [16, 179, 180]). Этот процесс опосредуется набором нескольких продуктов гена аутофагии (Atg).У дрожжей процесс распознавания осуществляется через Atg32, митофагический рецептор на OMM [181], и через других ключевых игроков, таких как Atg8 и его активатор Atg7. Митофагия у млекопитающих менее хорошо охарактеризована, но считается, что гомологами млекопитающих Atg32 и Atg8 являются Nix и LC3, соответственно [180, 182]. Кроме того, митофагия в клетках млекопитающих может осуществляться посредством убиквитинирования белков OMM с последующим распознаванием посредством комплекса LC3 (rev. [180]).

    По сравнению с другими митохондриальными динамиками, меньше известно о роли митофагии в старении SM.Данные свидетельствуют о том, что митофагия избирательно удаляет дефектные митохондрии, которые деполяризованы или продуцируют избыточные ROS (см. Обзор [16, 17, 179, 183]). В подтверждение этого подавление аутофагии приводит к увеличению продукции ROS, снижению потребления кислорода и более высокой скорости мутаций мтДНК [184, 185]. Было обнаружено, что с возрастом аутофагия снижается как в целом (обзор [186]), так и в SM у старых крыс [187]. Хотя последствия до сих пор неизвестны, митофагия отрицательно коррелировала с окислительным повреждением и апоптозом [187], предполагая, что снижение скорости аутофагии может способствовать мышечной дисфункции.Это подтверждается исследованиями мышей с мышечно-специфическим нокаутом Atg7, которые накапливают аномальные митохондрии, имеют более низкое потребление кислорода в состоянии покоя и испытывают повышенный окислительный стресс и более высокую скорость апоптоза; эти мыши также страдают атрофией мышц, слабостью и дегенерацией миофибрилл [188, 189]. Более того, исследования на нескольких видах показывают, что усиленная аутофагия может увеличивать продолжительность жизни (см. Обзор [190]).

    Контроль качества и деградация митохондрий также модулируется системой убиквитин-протеасома, которая удаляет окисленные белки и короткоживущие белки (обзор в [191]).Данные исследований на млекопитающих подтвердили, что активность убиквитин-протеасом снижается с возрастом при SM и может вносить вклад в мышечную атрофию (см. Обзор [91, 192]). Однако старение может по-разному влиять на компоненты убиквитин-протеасомной системы [193], поскольку некоторые вовлеченные гены, в том числе некоторые субъединицы протеасомы и убиквитинспецифические протеазы, экспрессируются на более высоких уровнях в SM от пожилых людей, а другие остаются неизменными или сниженными. с возрастом [49, 84, 94, 194–196]. Наконец, изменения в протеасомной активности могут быть специфическими для типа волокон [197]: в частности, одно исследование на людях показало, что уровни убиквитинового белка повышаются в быстро сокращающихся мышечных волокнах, что может объяснить, почему волокна типа II атрофируются быстрее с возрастом [198]. .

    3.4. Повышенный митохондриально-опосредованный апоптоз

    Митохондрии также реагируют и модулируют клеточную динамику посредством передачи сигналов апоптоза, которая активируется, когда либо OXPHOS, либо их окислительно-восстановительный потенциал нарушены, или в ответ на проапоптотические сигналы (обзор в [199]). Митохондрии могут индуцировать апоптоз посредством либо каспазозависимых, либо каспазонезависимых сигнальных механизмов (см. Обзор [199–201]). Каспазозависимая передача сигналов зависит от высвобождения цитохрома с внутри митохондрий, что запускает каскад действий цистеиновых протеаз, называемых каспазами, что приводит к апоптозу.Короче говоря, цитохром с и другие проапоптотические факторы высвобождаются из митохондрий. После высвобождения цитохром с соединяется с фактором-1, активирующим апоптотические протеазы (Apaf-1) и прокаспазой-9, с образованием комплекса, называемого апоптосомой. Затем апоптосома расщепляет и активирует прокаспазу-9, которая действует на каспазу-3. Каспаза-3, в свою очередь, активирует ДНКазу, активируемую каспазой (CAD), чтобы расщепить ДНК и инициировать клеточную деградацию. В независимом от каспаз пути, который также известен как «митоптоз», митохондрии выделяют фактор, индуцирующий апоптоз (AIF) и эндонуклеазу G (EndoG), которые затем вызывают конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК.В этих путях есть несколько точек, которые регулируются про- и антиапоптотическими белками. В частности, высвобождение триггеров апоптоза, по-видимому, модулируется посредством двух механизмов: (1) баланс проапоптотических (например, Bax) и антиапоптотических белков (например, Bcl-2), особенно из семейства Bcl-2, которые контролируют стабильность OMM и формируют митохондриальный канал, индуцированный апоптозом (MAC), и (2) поры перехода митохондриальной проницаемости (mPTP). Одним из примеров прямой связи между митохондриальной и клеточной динамикой является то, что фрагментация митохондрий происходит примерно в то время, когда из митохондрий высвобождаются проапоптотические факторы, и этот шаг зависит от повышенного деления через Drp1, а также от блокировки митохондриального слияния (см. Обзор [ 202]).

    Апоптоз значительно увеличивается с возрастом и, вероятно, способствует саркопении и другим возрастным нарушениям (см. Обзор [201, 203, 204]). Хотя это трудно окончательно доказать, многие исследования коррелировали скорость апоптоза с маркерами саркопении или функцией SM (обзор в [201, 203, 204]). У человека процент апоптотических клеток имеет тенденцию к увеличению с возрастом, хотя обычно больше в волокнах типа II [194, 205, 206]. Множество доказательств, полученных как в исследованиях на людях, так и на животных, предполагает, что каспазонезависимый путь активируется с возрастом, в то время как каспазозависимый путь нет (обзор в [201]).В частности, в одном исследовании было обнаружено увеличение количества транскриптов гена AIF при СМ у пожилых людей, но без изменений в экспрессии Bax, Bcl-2 или каспазы-3 [207], а в другом исследовании на людях не сообщалось об изменении каспазы-3 или -7 деятельность [194]. Это также подтверждается исследованиями на животных, которые показали, что mPTP становится более восприимчивым к открытию [25, 208, 209] и что уровни и активность каспазно-независимых апоптотических белков AIF и EndoG повышаются [25, 112, 210– 213] с возрастом. Последние данные на крысах предполагают, что предрасположенность к апоптозу и маркеры зависят от возраста и типа волокон, что может объяснить некоторые неоднозначные результаты, особенно в отношении каспазозависимого пути [25, 214–216].Интересно, что исследование показало, что атрофия неиспользования увеличивает активность каспазы-3 у молодых крыс, но не у старых, и резко увеличивает уровни EndoG у старых крыс, но не у молодых, что указывает на то, что более старые SM, вероятно, реагируют на апоптотические стимулы через другие сигнальные пути, чем более молодые SM [212]. .

    4. Стратегии уменьшения старения митохондрий
    4.1. Exercise

    Давно известно, что тренировки с упражнениями вызывают митохондриальный биогенез, повышают экспрессию генов SM и синтез белка, а также увеличивают окислительную способность SM [217, 218].Из предыдущих исследований очевидно, что физическая активность снижается с возрастом [219]. Таким образом, остается неясным, являются ли нарушения митохондриальной функции основным эффектом старения или связаны с соответствующим снижением физической активности. Эта проблема усугубляется перекрестным характером некоторых исследований без объективного контроля уровня активности [130, 220–222]. Например, мы недавно обнаружили, что емкость митохондрий снижена у пожилых людей по сравнению с их молодыми коллегами с аналогичным ИМТ [10].В это исследование мы включили только людей, ведущих малоподвижный образ жизни, то есть менее 2 часов преднамеренной физической активности в неделю. Несмотря на тщательный скрининг уровней активности с помощью анкет, мы обнаружили, что ежедневная физическая активность была значительно ниже, чем в группе пожилых людей. Это говорит о том, что независимо от тренировок, простой активный образ жизни может оказать значительное влияние на функцию митохондрий; однако мы не можем определить причину и следствие из-за перекрестного характера анализа.

    Имеются убедительные доказательства того, что физические упражнения могут улучшить функцию митохондрий SM у пожилых людей [84, 96, 97, 223–225], а также могут защитить от возрастного апоптоза [226]. Short et al. обнаружили, что 4 месяца аэробных упражнений у пожилых людей увеличивают синтез белка, активность митохондриальных ферментов (цитратсинтаза и цитохром с оксидаза) и экспрессию генов, участвующих в митохондриальном составе и биогенезе, до уровней, аналогичных таковым у молодых людей [97, 227].В отдельном исследовании 12 недель аэробных тренировок увеличивали содержание и активность митохондрий, особенно в субарколеммальной фракции [224]. Также было показано, что упражнения увеличивают активность антиоксидантных ферментов и белков теплового шока [228], потенциально снижая выработку АФК и снижая вероятность окислительного повреждения митохондрий, которое, как считается, происходит во время старения. Действительно, Parise et al. показали, что упражнения с отягощениями у пожилых людей увеличивают содержание антиоксидантов (но не активность), снижают окислительное повреждение (8-OHdG) и повышают активность комплекса IV [229, 230].

    Несмотря на эти значительные различия в параметрах митохондрий, большинство данных показывают, что некоторые нарушения сохраняются. Например, обычное возрастное снижение окислительной способности митохондрий отсутствовало у пожилых людей, которые постоянно тренировались на выносливость. Однако хронические упражнения не полностью восстанавливали экспрессию митохондриальных белков, содержание мтДНК и факторы митохондриальной транскрипции до уровней более молодых субъектов, что свидетельствует о стойком независимом влиянии возраста [50].В поддержку этого Melov et al. использовали «омический» подход, чтобы показать, что после 6 месяцев тренировок транскрипционная сигнатура старения существенно, но не полностью обратилась обратно к транскриптому молодых людей [84]. В целом, полученные на сегодняшний день результаты показывают, что упражнения могут помочь ослабить возрастные изменения в митохондриях SM. Однако это не полностью предотвращает эти изменения. Доступные данные довольно ограничены и относятся в основном к краткосрочным упражнениям (т.е., 12–24 недели), а не хронические упражнения. Кроме того, влияние активных изменений образа жизни — например, уменьшение продолжительности сидячего образа жизни и увеличение активности «без физических упражнений» — на функцию митохондрий у пожилых людей может быть значительным [231] и требует дальнейшего изучения, поскольку это может быть более логичным подходом, чем прописывая режим упражнений.

    4.2. Ограничение калорийности

    Ограничение калорийности, которое обычно связано с потреблением на 20-40% меньше калорий, чем обычно, также сохраняет здоровье митохондрий и смягчает снижение SM с возрастом.Ограничение калорийности (CR) признано наиболее действенным вмешательством, замедляющим как первичное старение (естественное возрастное ухудшение), так и вторичное старение (ускоренное старение из-за болезни и негативного образа жизни), тем самым увеличивая как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни у многих видов. Хотя исследования CR на приматах и ​​людях в основном продолжаются, исследования на грызунах неизменно показывают, что CR продлевает максимальную продолжительность жизни до 50% и снижает частоту многих возрастных заболеваний, включая рак и метаболические заболевания (см. Обзор [232]). .Предварительные данные, полученные на макаках-резусах, указывают на то, что аналогичные эффекты можно ожидать и у приматов [231].

    Считается, что преимущества, приписываемые CR, в значительной степени связаны с уменьшением окислительного стресса (см. Обзор [233]). У приматов десятилетняя интервенция CR привела к заметному снижению окислительного повреждения липидов и белков [234]; У старых крыс CR также снижает продукцию ROS [159, 235, 236]. В результате у пожилых CR-животных обнаруживается меньше мутаций мтДНК и ядерной ДНК и меньшее окислительное повреждение митохондрий SM, чем у их коллег, получавших ad libitum [99, 236–240].Некоторые из этих результатов были воспроизведены в продолжающемся испытании CR на людях, названном CALERIE, в котором сообщалось, что субъекты CR имели меньшее повреждение мтДНК и большее содержание мтДНК, чем контрольная группа [241]. Эксперименты с микрочипами и ОТ-ПЦР подтверждают, что CR увеличивает количество транскриптов генов, участвующих в очистке ROS, включая SOD и GPx, и снижает количество транскриптов генов стресс-ответа [196, 242].

    Ограничение калорий, по-видимому, влияет на эффективность, содержание и функцию митохондрий. CR снижает расход энергии у животных и людей за счет производства митохондрий, которые потребляют меньше кислорода, но способны поддерживать нормальный уровень продукции АТФ (обзор в [232]; в частности, [159, 237, 241–243]).Обычно считается, что эта энергетическая адаптация опосредована уменьшением утечки протонов, что было подтверждено исследованиями на грызунах, и что уменьшение утечки протонов, в свою очередь, стало возможным благодаря переходу к менее окислительной среде [159, 237, 244]. Что касается содержания и функции митохондрий, CR не влияет ни на экспрессию генов, ни на уровень белка, ни на активность цитрат-синтазы, ни на активность других белков TCA [111, 112, 241, 242, 245]. Однако CR может повлиять на некоторые ферменты ETS. CR снижает связанное с возрастом накопление комплексных IV-негативных и сложных II-гиперактивных волокон у крыс [99] и у макак-резусов [100].Однако только активность комплекса IV постоянно реагирует на CR, демонстрируя повышенную активность по сравнению с таковой у старых грызунов и обычно аналогичную активности их более молодых собратьев [110–112, 246]. Тем не менее, CR может предотвратить снижение активности комплексов I – III в некоторых мышцах [111]. Однако исследование на макаках-резус показало, что около 9 лет CR только ослабляли снижение экспрессии гена субъединицы железо-белок комплекса II [85], и 14-недельное вмешательство CR, когда крыс кормили 70% нормального рациона. libitum не обнаружил увеличения каких-либо транскриптов митохондриальных генов или белков [245].У CR-грызунов действительно было меньше аномалий ETS, но в остальном аномалии были аналогичны контрольным, что позволяет предположить, что CR влияет только на начало атрофии волокон [240, 247]. Однако в исследованиях на приматах CR не изменил количество волокон с аномалиями ETS, но, тем не менее, сохранил мышечные волокна [100, 248].

    CR также влияет на динамику митохондрий. У SM грызунов CR также увеличивает биогенез митохондрий по сравнению с контролем за счет замедления снижения экспрессии гена PGC-1𝛼 с возрастом, что может быть по крайней мере частично ответственным за поддержание окислительной способности у старых CR животных [110, 112].В исследовании CALERIE на людях также сообщалось об увеличении количества транскриптов нескольких генов, участвующих в митохондриальном биогенезе, включая PGC-1𝛼, Tfam и SIRT1 [241]. Однако неясно, влияет ли CR на митохондриальный метаболический регулятор AMPK, поскольку результаты неоднозначны [249, 250]. Кроме того, CR ослаблял снижение митофагии в SM у старых грызунов [187] и снижение активности убиквитин-протеасомы у обезьян [251]. Он также снижает восприимчивость к апоптозу, способствуя ремоделированию каспаз и связанных с каспазами белков, что способствует снижению вероятности высвобождения цитохрома с из митохондрий [187, 252–254].Эти результаты особенно важны, поскольку митохондриальная дисфункция и апоптоз были предложены как ключевые медиаторы саркопении.

    В совокупности эти результаты предполагают, что CR снижает окислительный стресс и ремоделирует митохондриальную динамику, чтобы способствовать производству более энергоэффективных митохондрий, которые производят меньше ROS, и способствовать удалению дисфункциональных митохондрий [187, 243, 255]. Независимо от лежащего в основе механизма, у грызунов неоднократно было показано, что CR частично или полностью противодействует признакам саркопении, включая возрастное снижение мышечной силы, площади поперечного сечения волокон, количества волокон и типа волокон (обзор в [ 99, 247, 254, 256–258]).Аналогичные результаты были получены в исследованиях CR на макаках-резусах [100, 248].

    4.3. Миметики

    В настоящее время существует большой интерес к использованию CR- или имитаторов упражнений для ослабления возрастной митохондриальной дисфункции. Самый известный из них — ресвератрол (3,5,4,9-тригидроксистильбен), фитоалексин, которого много в красном вине. В контексте вторичного старения влияние ресвератрола на митохондрии и SM хорошо изучено. В моделях грызунов, включающих метаболическую патологию, ресвератрол улучшает количество копий и функцию мтДНК, увеличивает биогенез митохондрий, улучшает работоспособность и двигательную функцию, а также смягчает метаболическую дисфункцию [259–261].На молекулярном уровне ресвератрол вызывает увеличение экспрессии PGC-1𝛼, Tfam и UCP3 и увеличивает активацию SIRT1, AMPK и PGC-1𝛼 [259, 260]. В недавнем 30-дневном исследовании приема ресвератрола на людях у 11 тучных, но метаболически здоровых мужчин сообщалось об улучшении митохондриального дыхания в присутствии субстрата, полученного из жирных кислот, повышении активности AMPK и цитрат-синтазы и более высоких уровнях белка SIRT1 и PGC-1𝛼; однако изменений в составе митохондрий не наблюдалось [262].Интересно, что хотя ресвератрол изначально был идентифицирован как мощный активатор SIRT1, существуют разногласия по поводу способа его действия, и он может проявлять большую часть своих эффектов через AMPK [260, 263, 264].

    Исследования на грызунах неизменно показывают улучшение здоровья митохондрий при приеме ресвератрола (обзор см. В [265]). Например, у мышей, склонных к ускоренному старению, те, кто получал ресвератрол, обладали более высокой физической выносливостью, максимальной силой сокращения и потреблением кислорода, а также более высокими уровнями транскриптов из генов PGC-1𝛼 и ETS [266].У пожилых крыс, получавших ресвератрол, наблюдались аналогичные реакции; они также показали снижение уровня окислительного стресса, но без изменений в большинстве маркеров апоптоза, что указывает на то, что улучшения были опосредованы изменениями в окислительно-восстановительном статусе, а не путями апоптоза [267]. Как и CR, эффекты ресвератрола на биогенез митохондрий, как полагают, в значительной степени опосредованы снижением выработки митохондриальных АФК и повышением катаболизма жирных кислот в сочетании с подавлением синтеза жирных кислот [137].Однако одно недавнее исследование длительного приема ресвератрола на мышах не обнаружило каких-либо улучшений в возрастном снижении PGC-1𝛼, митохондриального содержания, мышечной массы и максимального изометрического производства силы; хотя ресвератрол действительно сохраняет сократительную функцию волокон типа II и снижает окислительный стресс [268].

    5. Выводы

    Таким образом, данные на животных и людях последовательно показывают, что митохондрии скелетных мышц изменяются с возрастом, включая увеличение мутаций в митохондриальной ДНК, снижение экспрессии некоторых митохондриальных белков, снижение активности ферментов и изменение дыхания с уменьшением максимальной емкости в малоподвижный образ жизни взрослых и снижение общего содержания митохондрий с усилением морфологических изменений.Поскольку основная роль митохондрий заключается в производстве АТФ для поддержания энергетического статуса клетки, сдвиги в дыхательной активности и емкости могут снизить мембранный потенциал, снизить концентрацию АТФ в клетках и сигнализировать о событиях клеточного апоптоза. Повышенный апоптоз без соответствующего увеличения синтеза белка в конечном итоге приведет к чистой потере мышечных волокон. Все эти факторы, вероятно, способствуют возрастной саркопении, и все больше данных свидетельствует о том, что большинство этих возрастных изменений можно предотвратить или ослабить за счет увеличения физической активности.

    Существует мнение, что накопление окислительных повреждений, вызванных длительным производством АФК, является ответственным за эти изменения с возрастом. Действительно, блокирование образования АФК с помощью направленной экспрессии антиоксидантных ферментов улучшает возрастную дисфункцию и возвращает митохондриальные параметры к параметрам молодых животных (рис. 3). Неизвестно, верно ли это и для людей; однако стратегии, улучшающие функцию митохондрий, такие как упражнения и ограничение калорийности, также снижают продукцию ROS и повышают антиоксидантную защиту.Также известно, что упражнения являются мощным стимулятором митохондриального биогенеза и окислительной способности, хотя физические упражнения у пожилых людей, вероятно, не полностью меняют первичные эффекты старения. Однако физические упражнения — даже принятие активного образа жизни — могут явно снизить скорость снижения митохондрий и ослабить фенотип старения. Будет ли работать CR- и имитаторы упражнений, включая ресвератрол, столь же эффективно, еще предстоит определить, и это область активных исследований.

    В заключение, очевидно, что существует необходимость в дополнительных исследованиях в этой области, в частности, чтобы: (i) выяснить, какие возрастные изменения являются универсальными и которые зависят от физической активности, образа жизни или пола; (ii) выяснить, как клетки компенсировать окислительное повреждение и дисфункцию митохондрий; (iii) выяснить, как слияние, деление и аутофагия работают вместе, чтобы обеспечить контроль качества и удалить дефектные митохондрии; и (iv) определить, какие митохондриальные нарушения могут быть замедлены (или даже обращены вспять) более здоровым образом жизни.Мы ожидаем, что в предстоящие годы это будет плодотворной и увлекательной областью изучения.

    Больше митохондрий для лучших спортсменов?

    Если бы у людей было столько митохондрий, сколько у собак, мировые рекорды для всех соревнований на выносливость невероятно улучшились бы. Однако в настоящее время единственный способ, которым мы знаем, как безопасно увеличить количество митохондрий, — это многократно тренироваться до истощения или резко ограничивать калорийность.

    Огромное количество митохондрий в мышцах собак объясняет, почему ездовые собаки могут бегать более 100 миль в день со скоростью менее 8 минут миль в течение нескольких недель, в то время как люди не могут бегать так долго или так быстро и восстанавливаться. от такого злоупотребления своими мышцами.Митохондрии — это небольшие участки во всех клетках вашего тела, за исключением зрелых красных кровяных телец, которые превращают пищу в энергию более эффективно, чем любые другие средства в вашем теле. Каждая мышечная клетка человека содержит до 2500 митохондрий.

    Мышцы имеют два основных источника преобразования пищи в энергию. У них есть небольшие камеры в клетках, называемые митохондриями, которые используют химическую реакцию цикла Кребса для преобразования всей пищи в энергию. У них также есть гликолиз внутри мышечной клетки и вне митохондрий, который превращает сахар в энергию.

    Поскольку у собак на одну клетку более чем на 70 процентов больше митохондрий, чем у людей, их клетки могут гораздо более эффективно преобразовывать жир в энергию во время тренировок.

    Если бы у людей было столько митохондрий, сколько у собак, мировые рекорды по всем соревнованиям на выносливость невероятно улучшились бы. Однако в настоящее время единственный способ, которым мы знаем, как безопасно увеличить количество митохондрий, — это многократно тренироваться до истощения или резко ограничивать калорийность. Исследования показали, что изнурительные упражнения даже увеличивают количество и размер митохондрий в мозге, чтобы улучшить память и обучение у мышей (Журнал прикладной физиологии.Август 2014 г.). Прием гормона щитовидной железы увеличивает количество митохондрий, но избыток гормона щитовидной железы превратит ваши кости в мел и повредит каждую клетку вашего тела.

    Кислород: преимущество собаки в выносливости

    Фактором, ограничивающим скорость бега человека или собаки на расстояние, является время, необходимое для обработки кислорода при тренировке мышц. Как только мышца не удовлетворяет свои потребности в кислороде, мышца становится кислой, что вызывает ожоги, боль и замедляет спортсмена. Ездовые собаки могут потреблять гораздо больше кислорода, чем люди.Максимальное количество кислорода, которое может принять и использовать человек или собака с течением времени, называется VO2max. У лучших марафонцев и велосипедистов показатель VO2max редко превышает 90 мл / кг / мин. У нетренированных ездовых собак вдвое больше кислородной емкости или 175 мл / кг / мин VO2max. VO2max у подготовленных гоночных ездовых собак более чем в 3 раза выше, чем у наиболее тренированных людей: 300 мл / кг / мин.

    Мышцы сжигают углеводы, жиры и, в меньшей степени, белки для получения энергии. Сахар, содержащийся в углеводах, требует меньше кислорода, чем жир, для питания ваших мышц.Проблема в том, что у людей в мышцах и печени хранится очень ограниченное количество сахара. У людей начинает заканчиваться запасы сахара уже после 70 минут интенсивных упражнений. Когда в мышце заканчивается накопленный сахар, она болит, становится труднее координировать свою работу и ей требуется больше кислорода, чем обычно. Ограничивающим фактором того, как долго вы можете тренировать мышцу человека, является то, сколько сахара вы можете сохранить в мышце, как быстро вы его расходуете и как быстро вы можете восстановить сахар в своих мышцах (Medicine & Science in Sports & Exercise, Август 2005 г.).

    Могут ли люди обрести большую выносливость?

    Люди могут достичь большей выносливости, накапливая больше углеводов в своем теле, постоянно принимая углеводы во время упражнений или быстрее доставляя кислород в свои мышцы, чтобы они могли сжигать жир более эффективно. Люди не могут хранить больше углеводов, чем они уже накопили, потому что все лишние углеводы немедленно превращаются в жир, поэтому улучшение выносливости должно происходить за счет более быстрой доставки кислорода в мышцы или поиска способа сжигания жира с меньшим количеством кислорода.

    Если бы человек мог научить свои мышцы сжигать жир с меньшим количеством кислорода, он был бы лучшим бегуном на длинные дистанции, велосипедистом или лыжником на длинные дистанции.

    Восстановление после тяжелых упражнений

    Поскольку человеческие мышцы зависят от сахара для получения энергии во время всесторонних упражнений, а люди накапливают лишь небольшое количество сахара, люди не могут восстанавливаться после тяжелых упражнений так быстро, как собаки. Людям требуется много времени, чтобы восстановить мышечный сахар, называемый гликогеном. Лучшие марафонцы восстанавливают гликоген в мышцах от одного до нескольких дней.Ездовые собаки могут восстанавливать гликоген в мышцах почти так же быстро, как их кормят. Они способны восстанавливать более 50 процентов гликогена в мышцах в состоянии покоя после двух последовательных пробежек на 100 миль, даже если их придерживаются диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров. Люди никогда не смогут заменить мышечный гликоген так быстро.

    Как увеличить количество митохондрий

    У людей было бы больше выносливости, если бы в их мышечных клетках было столько же митохондрий, сколько у ездовых собак. Все рекорды человеческой выносливости резко упали бы, если бы на рынке появился новый препарат или тренировочный метод, увеличивающий митохондрии.В настоящее время единственный безопасный способ увеличить количество митохондрий в мышцах — это тренироваться достаточно интенсивно, чтобы создать кислородный дефицит. Это означает, что вы должны тренироваться так интенсивно, чтобы у вас возникла одышка и ваши мышцы горели. Однако каждый раз, когда вы интенсивно тренируетесь, вы повреждаете мышцы и чувствуете боль на следующий день. Если вы попытаетесь интенсивно тренироваться, когда ваши мышцы все еще болят после предыдущей тренировки, вы сильно рискуете получить травму.

    + Узнайте, почему ваши митохондрии так важны

    Типичная программа тренировок: езда на велосипеде

    Вам необходимо запланировать интенсивные тренировки, которые в один прекрасный день повредят ваши мышцы, а на следующий день почувствуют боль и будут легче.Когда болезненность уменьшится, переходите к следующей тяжелой тренировке. Помните, что то, как часто вы можете интенсивно тренироваться, полностью зависит от того, сколько времени потребуется для восстановления мышц. Лучшие велогонщики в один прекрасный день усердно тренируются, а на следующий день восстанавливаются достаточно усердно. Если их мышцы сильно болят, они расслабляются или берут выходной. Расписание занятий другими видами спорта будет варьироваться в зависимости от того, как задействованы мышцы; например, пловцы обычно могут брать одну тяжелую тренировку и одну легкую тренировку каждый день.

    Если вы никогда не ездили очень усердно:

    В один день: вы можете делать контролируемые интервалы гребков на 50 или 100 педалей с восстановлением до тех пор, пока мышцы ног не начнут чувствовать тяжесть и боль.Попробуйте выполнить двадцать 100-педальных интервалов с восстановлением от одной до трех минут, в зависимости от того, как вы себя чувствуете. На следующий день катайтесь спокойно час или два, в зависимости от того, как вы себя чувствуете.

    Если вы тренированный спортсмен:

    В один прекрасный день проведите с друзьями контролируемые гонки на расстояние от 20 до 80 миль. На следующий день делайте контролируемые короткие (менее 30 секунд) или длинные (более двух минут) интервалы. Всегда уменьшайте интенсивность тренировок или делайте выходной, если ваши ноги становятся тяжелыми или жесткими перед тренировкой.Затем повторите цикл дней скачек и дней интервалов с выходными по мере необходимости.

    Это всего лишь приблизительная рекомендация для обучения. У вас есть собственные методы тренировок, и вы должны следовать тому, что, по вашему мнению, лучше всего для вас. Помните, что если мышцы не горят в тяжелые дни, вы не увеличите значительно количество митохондрий в мышечных клетках.

    Добавлена ​​поддержка — дополнение

    Добавки могут сыграть роль в поддержании оптимального баланса. Спортсмены обычно подвергают свое тело гораздо большему стрессу, поэтому прием добавок для обеспечения оптимального здоровья и восстановления после тренировок — хорошая идея.Именно здесь появляется первый в мире ингредиент MitoQ, митохинол мезилат. Молекула MitoQ меньше по размеру, чем обычный CoQ10, и имеет положительный заряд, позволяя молекуле проникать через митохондриальную мембрану и втягиваться внутрь отрицательно заряженных митохондрий. Таким образом, MitoQ лучше поддерживает энергетические потребности вашего организма у источника и будет играть роль в снижении окислительного стресса, возникающего в результате интенсивных упражнений. Помогает вам быстрее восстанавливаться, делает ваши тренировки более эффективными.

    MitoQ набирает популярность среди спортсменов, которые принимают его, чтобы повысить выработку энергии и, следовательно, производительность.

    Прочтите всю статью, изначально опубликованную здесь.

    Рецензент: Asha Hira / BPharm

    Новое исследование определяет, как потеря митохондриального белка MICU1 нарушает баланс кальция и вызывает атрофию и слабость мышц — ScienceDaily

    Когда мы тренируемся, наши мышцы могут утомляться, болеть и даже повреждаться при очень сильных физических нагрузках. такие действия, как марафон.Со временем наши мышцы могут восстанавливаться благодаря сложному набору клеточных процессов в каждом мышечном волокне. Новое исследование Центра MitoCare при Университете Томаса Джефферсона в сотрудничестве с Центром исследований генетической медицины при Национальной системе здравоохранения детей в Вашингтоне, округ Колумбия, выявило критическую важность MICU1, белка в митохондриях, «электростанциях» всех клеток. в поддержании размера и функции мышц, а также в восстановлении поврежденных мышечных волокон.Полученные данные указывают на потенциальную роль MICU1 при нервно-мышечных заболеваниях. Исследование было опубликовано 29 октября в журнале Cell Reports .

    Сокращение и расслабление наших мышц зависит от правильного баланса ионов кальция внутри каждого мышечного волокна. Часть этого кальция поглощается митохондриями, где он используется для ускорения обмена веществ и выработки энергии. Белок MICU1 действует как главный регулятор поглощения кальция митохондриями.

    «Контроль транспорта кальция с помощью MICU1 помогает координировать мышечные волокна и их митохондрии», — говорит Дьердь Хайноцки, доктор философии, ведущий автор исследования, профессор кафедры патологии, анатомии и клеточной биологии и директор центра MitoCare.«Нарушение этой связи препятствует правильной связи между митохондриями и остальной мышцей, делая мышцу более легкой для повреждения и неспособной приложить столько силы».

    Фактически, 50-60 пациентов без MICU1 были идентифицированы и проявляли нервно-мышечные симптомы, такие как мышечная усталость и слабость. Существует множество нервно-мышечных и нейродегенеративных состояний, таких как мышечная дистрофия, при которых дисрегуляция кальция в митохондриях может быть ключевым фактором. Основные механизмы неизвестны.

    Для решения этой проблемы было налажено многоцентровое сотрудничество между группами Эрин Зайферт и Дьёрдь Хайнаки из Центра MitoCare, Джоти Джайсвал в Вашингтоне, округ Колумбия, и Риты Хорват из Центра исследования митохондрий Wellcome Университета Ньюкасла в Ньюкасле. -Тайн, Великобритания. Первый автор Валентина Дебаттисти, научный сотрудник MitoCare, и ее коллеги создали модель мыши, в которой MICU1 конкретно отсутствует в скелетных мышцах. Они также собирали мышечные фибробласты у пациентов, рожденных без MICU1.Это новый комбинированный подход, который позволил изучить специфические эффекты делеции MICU1 в мышце.

    Исследователи обнаружили, что как в мышиной модели, так и в фибробластах пациентов потеря MICU1 изменяет порог, при котором митохондрии поглощают кальций, а это означает, что митохондрии не могут определить правильный уровень, при котором нужно поглощать кальций. Это приводит к дисбалансу окружающих уровней кальция в мышечном волокне, что препятствует его нормальному функционированию. Они обнаружили, что мышечные волокна вырабатывают меньшую сократительную силу при стимуляции, и мыши, у которых удален MICU1, демонстрируют повышенную утомляемость при упражнениях и большую атрофию мышц, что отражает симптомы, наблюдаемые у людей без MICU1.

    Они решили глубже изучить возможные причины усталости и атрофии и отточили работу по восстановлению мышц. Исследователи спровоцировали повреждение мышц у мышей, заставив их бегать на беговой дорожке для скоростного спуска, которая требует больших усилий, чем беговое колесо. Затем они ввели краситель, способный проникать через мышечную мембрану; чем меньше ремонта, тем больше красителя. Исследователи обнаружили, что у мышей с дефицитом MICU1 было больше красителя в мышцах, что указывает на то, что их способность к восстановлению мышечной мембраны была нарушена.То же самое наблюдалось и у фибробластов пациентов, у которых они вызывали повреждение с помощью лазера. Важно отметить, что когда они добавили MICU1 обратно к фибробластам, мышечные волокна смогли восстановить себя.

    «Это означает, что поглощение кальция митохондриями важно для нормального восстановления мышц, и об этом раньше не было известно», — говорит соавтор доктор Зейферт, доцент кафедры патологии, анатомии и клеточной биологии, а также участник MitoCare. Центр. «Таким образом, усиление этого механизма контроля может потенциально помочь в восстановлении мышц после тренировки, особенно если механизм контроля нарушен.«

    Полученные данные демонстрируют новую роль MICU1 в функции мышц и устанавливают прямую связь между MICU1 и нарушениями, обнаруженными при нервно-мышечных заболеваниях, позиционируя MICU1 как потенциальную терапевтическую мишень.

    «Есть так много пациентов, которые во время физических упражнений испытывают утомляемость сильнее обычного, что может быть изнурительным», — говорит д-р Хайноцки. «Во многих случаях это может быть вызвано митохондриальным заболеванием, когда транспорт кальция нарушен. Этим пациентам, а также тем, у кого есть другие нервно-мышечные заболевания, может быть полезно лучшее понимание MICU1.«

    Работа финансировалась грантами NIH (RO1 GM102724) и фондом Leducq.

    История Источник:

    Материалы предоставлены Университетом Томаса Джефферсона .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.