Натрия гипосульфит: Гипосульфит натрия

Применение тиосульфата натрия в медицине

Патрик Л. МакГир * Эдит Г. МакГир и Мунхи Ли

^{Лаборатория неврологических исследований родственников, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, BC V6T 1Z3, Канада}

Тиосульфат натрия (STS) — это промышленный химикат, который также имеет долгую историю болезни.Первоначально он использовался в качестве лекарства для внутривенного введения при отравлении металлами. С тех пор он был одобрен для лечения некоторых редких заболеваний. К ним относятся отравление цианидом, кальцифилаксия и токсичность цисплатина. Анализы in vitro показали, что это противовоспалительный и нейрозащитный агент. Следовательно, он имеет потенциал для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. NaSH имеет аналогичные свойства и несколько более эффективен, чем STS в этих анализах in vitro.Однако STS уже был одобрен в качестве перорального лечения. Таким образом, STS может быть легкодоступным кандидатом для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Тиосульфат натрия (Na2S2O3, STS) — это промышленное соединение, которое давно используется в медицине. Поскольку он используется в качестве пищевого консерванта, население в целом широко подвергается воздействию этого нетоксичного соединения. Например, его обычно добавляют в поваренную соль при температуре ниже 0.1%, а алкогольные напитки — менее 0,0005%. Обычно он доступен в виде перорального продукта без рецепта.

Одним из первых медицинских применений СТС было успешное лечение отравлений мышьяком, свинцом, ртутью и висмутом1. Халлидей и Сазерленд2 описали использование внутривенных STS в умирающем случае отравления мышьяком. Был немедленный ответ с возможным полным выздоровлением. Шилс3 описал использование STS для лечения хронического отравления свинцом на шахте Маунт-Ина в Австралии.На тот момент это была крупнейшая одно свинцовая шахта в мире. Ежегодно диагностируются десятки случаев отравления свинцом. Многие такие случаи были успешно вылечены с помощью внутривенных инъекций STS. Bertin et al.4 рассмотрели результаты лечения токсикоза мышьяка у крупного рогатого скота. Состояние обычно является смертельным, но 50% выживаемости были достигнуты при введении внутривенных жидкостей и STS. В этих условиях пероральный прием оказался неэффективным. Отсутствие токсичности после внутривенного введения подчеркивает его безопасность.Неэффективность перорального приема предполагает, что для лечения передозировки ядовитых элементов требуются относительно большие количества.

STS был одобрен для лечения некоторых редких заболеваний. Кальцифилаксия является наиболее заметной. Это потенциально смертельное состояние в результате почечной недостаточности, часто по неизвестной причине. Развиваются тромботические поражения, особенно на коже. Обнадеживающие результаты были получены благодаря внутривенному введению STS5. Его также применяли непосредственно к кожным повреждениям в дозах 250 мг / мл с исчезновением поражений в течение нескольких недель6.Считается, что успех этих методов лечения многофакторный. STS известен как средство против кальцификации с сосудорасширяющими и антиоксидантными свойствами. Еще одно применение СТС — защита от токсичности цисплатина. Цисплатин — одно из наиболее широко используемых средств для лечения солидных опухолей. Он оказывает неблагоприятное воздействие на почечную, неврологическую, желудочно-кишечную и гематологическую системы. Токсичные передозировки распространены 7. Чтобы избежать этой проблемы, STS успешно вводили с цисплатином 8. Считается, что эффективность связана со связыванием STS со свободной платиной.

Отравление цианидом — еще одно заболевание, при котором ССН играет важную роль в лечении. Отравление цианидом случается редко, но смертельно. Это может произойти во многих ситуациях. Примерами являются пожары, программы борьбы с вредителями и добыча золота. Комбинации СТС и гидроксикобаламина доказали свою эффективность9,10. В США есть стандартный набор противоядия от цианида, в котором сначала используется небольшая ингаляционная доза амилнитрита, затем внутривенно вводится нитрит натрия и, наконец, внутривенно вводится тиосульфат натрия.

STS показал некоторые перспективы в лечении других заболеваний.Недавно было продемонстрировано, что STS действует как противовоспалительное средство11. Например, при острой печеночной недостаточности, вызванной у мышей липополисахаридом (LPS) или LPS / D-галактозамином, выживаемость повышалась за счет сероводорода и STS12,13. Это, по крайней мере, частично связано с их антиоксидантными функциями. STS реагирует с GSSG (окисленный глутатион) с образованием восстановленного глутатиона в присутствии гидроксильных радикалов или пероксидов. Кроме того, STS может производить сероводород в результате реакции с ферментами транс-сульфирования14-16.

Наибольшие потенциальные возможности использования STS еще предстоит проверить. Мы и другие показали, что это противовоспалительное средство. Хроническое нейровоспаление тесно связано с патогенезом нескольких нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (AD) 17,18 и болезнь Паркинсона (PD) 19-22. В настоящее время опубликовано более 20 эпидемиологических исследований, показывающих, что люди, о которых известно, что они принимают противовоспалительные агенты или страдают от таких состояний, как артрит, для лечения которых такие агенты обычно используются, имеют значительно сниженный риск развития AD17.Доказательства того, что хроническая воспалительная реакция может способствовать гибели нейронов, не так сильны при БП, как при БА, но есть некоторые свидетельства того, что противовоспалительные агенты могут иметь защитный эффект 23.

Чтобы проиллюстрировать потенциал STS как нейропротекторного агента, мы изучили его эффекты, а также эффекты NaSH как ингибиторов гибели нейрональных клеток SH-SY5Y, вызванной воспалительными агентами. Эти токсины содержались в супернатантах от глиальных клеток, активированных ЛПС и интерфероном-γ (IFNγ) 24.Когда человеческая микроглия и астроциты активируются LPS / IFNγ или IFNγ, они выделяют вещества, токсичные для дифференцированных клеток SH-SY5Y. Мы использовали два анализа жизнеспособности клеток для исследования нейротоксичности, опосредованной глией, и противовоспалительных эффектов STS и NaSH. Это были МТТ для измерения выживаемости клеток и его обратная дегидрогеназа молочной кислоты для оценки гибели клеток. Мы также использовали вестерн-блоттинг для изучения активации внутриклеточных воспалительных путей.

Мы обнаружили, что STS увеличивает экспрессию h3S и GSH в микроглии и астроцитах человека.Когда глиальные клетки обрабатывали NaSH или STS, наблюдалось значительное усиление нейрозащиты. Эффект зависел от концентрации и времени инкубации. Такая обработка уменьшала высвобождение TNFα и IL-6, а также ослабляла активацию белков P38 MAPK и NFκB. Испытанные соединения не были вредными при нанесении непосредственно на все типы клеток. Хотя NaSH был несколько более мощным, чем STS в этих анализах in vitro, STS уже был одобрен в качестве перорального лечения.Таким образом, STS может быть кандидатом для лечения нейродегенеративных расстройств, которые имеют выраженный нейровоспалительный компонент. Оба агента потенциально подходят в качестве фармацевтических препаратов при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Что важно, так это то, что STS является утвержденным агентом, в то время как NaSH должен пройти множество нормативных шагов, прежде чем он может быть одобрен. В настоящее время следует сделать акцент на СТС как на потенциальное терапевтическое средство широкого спектра действия.

Недавние исследования биомаркеров показывают, что начало болезни Альцгеймера начинается за 10-15 лет до того, как проявляются клинические симптомы25.Наиболее важными из них являются CSF Abeta 42 в качестве дифференциального маркера25 и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с питтсбургским соединением B в качестве интегрального биомаркера26. Если могут быть реализованы простые методы доклинической диагностики, может существовать 10-летний интервал для принятия мер, которые будут предотвращать, отсрочивать или улучшать любое снижение когнитивных функций или клинические признаки заболевания. Подобный период благодати, несомненно, существует и для БП, поскольку более половины существенных нейронов черного цвета теряются до появления каких-либо клинических признаков27.

На проведение значимого клинического исследования STS при AD или PD потребуются годы и многомиллионные расходы. Это маловероятно, поскольку STS уже доступен и возмещение затрат будет проблемой для фармацевтической компании. То же самое и с НПВП. Положительным моментом является то, что люди, о которых известно, что они подвержены риску или подозреваемые в риске, могут лечить себя обоими этими агентами по незначительной цене.

Авторы благодарны доктору Рику Савайе (ricksawaya @ gmail.com) за советы и вдохновение для этих экспериментов. Это исследование было поддержано пожертвованиями от Angela E. Lyson Estate и других жителей Британской Колумбии. Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

1. Денни В.Л., Макбрайд СС. Лечение арсфенаминового дерматита и некоторых других отравлений металлами. Arch дерматологии и сифилологии. 1923; V11. 63.
2. Холлидей HM, Сазерленд CE. Отравление мышьяком лечится тиосульфатом натрия. British Med J. 1925; 1.467.
3. Экраны DO. Лечение отравления свинцом внутривенным введением тиосульфата натрия. Med J Australia. 1952: 879-883.
4. Бертин FR, Базелер LJ, Уилсон CR, Кричевский JE, Тейлор SD. Мышьяковый токсикоз крупного рогатого скота: метаанализ 156 случаев. J Vet Intern Met. 2013; 27 (4): 977-981.
5. Хайден MR, Goldsmith DJ. Тиосульфат натрия: новая надежда на лечение кальцифилаксии. Semin Dial. 2010; 23 (3): 258-262.
6. Strazzula L, Nigwekar SU, Steele D, Tsiaras W., Sise M, Bis S, et al.Внутрипочвенный тиосульфат натрия для лечения кальцифилаксии. JAMA Dermatology. 2013; 149 (8): 946-949.
7. Цанг Р.Й., Аль-Файя Т., Ау Х.Дж. Передозировка цисплатина: токсичность и лечение. Drug Saf. 2009; 32 (12): 1109-1122.
8. Pfeifle CE, Howell SB, Felthouse RD, et al. Высокие дозы цисплатина с защитой от тиосульфата натрия. J Clin Oncol. 1985; 3 (2): 237-44.
9. Рид М.С., Дэвис С.Р., Морли П.Т. и др. Обзорная статья: лечение отравления цианидом.Emer Med Australas 2012; 24 (3): 225-238.
10. Петрокович И., Будай М., Ковач К., Томпсон Д.Е. Прошлое, настоящее и будущее исследований антагонизма цианидов: от первых препаратов до современных методов лечения. World J Methodol 2015; 5 (2): 88-100.
11. Сакагучи М., Марутани Э., Шин Х.С. и др. Тиосульфат натрия ослабляет острое повреждение легких у мышей. Анестезиология 2014; 121 (6): 1248-1257.
12. Токуда К., Кида К., Марутани Э. и др. Вдыхаемый сероводород предотвращает вызванное эндотоксином системное воспаление и улучшает выживаемость за счет изменения метаболизма сульфидов у мышей.Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2012; 17 (1): 11-21.
13. Широзу К., Токуда К., Марутани Э., Лефер Д., Ван Р., Ичиноза Ф. Дефицит цистатионин-γ-лиазы защищает мышей от острой печеночной недостаточности, вызванной галактозамином / липополисахаридом. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2014; 20 (2): 204-216.
14. Сен У, Вацек Т.П., Хьюз В.М., Кумар М., Мошал К.С., Тяги Н. и др. Кардиопротекторная роль тиосульфата натрия при хронической сердечной недостаточности путем модуляции эндогенного образования h3S. Фармакология. 2008; 82 (3): 201-213.
15. Сен У, Басу П., Абэ О.А., Гиввимани С., Тяги Н., Метревели Н. и др. Сероводород улучшает хроническую почечную недостаточность, связанную с гипергомоцистеинемией. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297 (2): 410-419.
16. Bijarnia RK, Bachtler M, Chandak PG, van Goor H, Pasch A. Тиосульфат натрия снижает окислительный стресс и сохраняет функцию почек у гипероксалурических крыс. PLoS One 2015; 10 (4): e0124881.
17. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Артрит и противовоспалительные агенты как негативные факторы риска болезни Альцгеймера: обзор семнадцати эпидемиологических исследований, Неврология.1996; 47: 425-432.
18. Monheim AE. Оксидантный / антиоксидантный дисбаланс и риск болезни Альцгеймера. Curr Alzheimer Res. 2015; 12 (4): 335-349.
19. Smeyne M, Smeyne R. Метаболизм глутатиона и болезнь Паркинсона. Free Radic Biol Med 2013; 62: 13-25.
20. Коппула С., Кумар Х., Мор С.В. и др. Последние достижения в области нейрозащитного потенциала антиоксидантов в экспериментальных моделях болезни Паркинсона. Int J Mol Sci 2012; 13 (8): 10608-29.
21. Асанума М., Миядзаки И.Нестероидные противовоспалительные препараты в экспериментальных моделях и болезни Паркинсона. Curr Pharm Des. 2008; 14 (14): 1428-1434.
22. Whitton PS. Воспаление как причинный фактор этиологии болезни Паркинсона. Br J Pharmacol. 2007; 150 (8): 963-976.
23. Wahner AD, Bronstein JM, Bordelon YM, Ritz B. Нестероидные противовоспалительные препараты могут защитить от болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 69 (19): 1836-1842.
24. Lee M, McGeer EG, McGeer PL. Тиосульфат натрия ослабляет нейровоспаление, опосредованное глией, при дегенеративных неврологических заболеваниях.J Нейровоспаление. 2016; 13: 32.
25. Buchhave P, Minthon L, Zetterberg H et al. Уровни β-амилоида 1-42 в спинномозговой жидкости, но не тау-белка, полностью изменяются уже за 5-10 лет до начала деменции Альцгеймера. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69 (1): 98–106.
26. Коэн нашей эры. Использование питтсбургского соединения B для ПЭТ-визуализации всего спектра болезни Альцгеймера. Технологии и инновации. 2016: 51-61.
27. McGeer EG, McGeer PL, Suzuki J. Старение и экстрапирамидная функция.Arch Neurol. 1977; 34: 33-35.

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с вашим системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Внутрипочвенный тиосульфат натрия для лечения кальцифилаксии | Хроническая болезнь почек | JAMA Дерматология

Важность Кальцифилаксия — это потенциально фатальное нарушение аномального отложения кальция. Пациенты обычно обращаются с болезненными повторными формами до звездчато-пурпурных поражений, которые часто подвергаются язве и некрозу, что увеличивает риск инфекции и опасного для жизни сепсиса. Лечение многогранно, и улучшенные результаты были продемонстрированы при внутривенном введении тиосульфата натрия; однако использование этого лекарства может быть ограничено его побочными эффектами.Сообщалось об использовании местного тиосульфата натрия для устранения поверхностных отложений кальция в коже, вызванных другими процессами. Таким образом, мы предположили, что тиосульфат натрия внутри очага поражения (IL) может быть эффективным средством лечения более глубоких поражений кожной кальцифилаксии. Мы представляем ретроспективный обзор 4 пациентов с кальцифилаксией, получавших тиосульфат натрия IL.

Наблюдения Четырех пациентов с подтвержденной биопсией кожной кальцифилаксией лечили тиосульфатом натрия (250 мг / мл) в областях с клинически активным заболеванием.Пациенты хорошо переносили лекарство, с временным ограниченным дискомфортом во время инъекции. У всех 4 пациентов произошло полное заживление язв и ремиссия болезни.

Выводы и актуальность Внутрипочвенное введение тиосульфата натрия может быть эффективным и хорошо переносимым средством лечения локализованной кальцифилаксии. Этот новый подход требует дальнейших исследований и исследований.

Кальцифилаксия — это часто фатальная васкулопатия, характеризующаяся отложением кальция в средах мелких сосудов, приводящим к пролиферации стенок, тромбозу и фиброзу, приводящим к последующей ишемии и некрозу окружающей местной ткани. ¹ Это расстройство наиболее распространено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, но дополнительные факторы риска включают продольно повышенный уровень кальций-фосфорного продукта (Ca ²⁺ × PO ₄ ), женский пол, сахарный диабет, терапия варфарином. , дефицит протеина C или S, добавка холекальциферола, аутоиммунные заболевания и ожирение. ^{1 , 2} Пациенты с кальцифилаксией подвержены риску многих осложнений, включая изъязвление, плохое заживление ран, местную инфекцию и сепсис.Смертность приближается к 80%. ³

Стандартное лечение кальцифилаксии направлено на устранение потенциальных триггеров и обеспечение местного ухода за раной. В 2004 г. Cicone et al ⁴ сообщили об успешном применении тиосульфата натрия внутривенно (IV) для лечения кальцифилаксии. С тех пор несколько исследований подтвердили использование этого лекарства; однако его применение может быть ограничено из-за побочных эффектов, таких как расстройство желудочно-кишечного тракта, метаболический ацидоз и перегрузка натрием. ^{5 , 6} Таким образом, необходимы альтернативные подходы к лечению кальцифилаксии.

Тиосульфат натрия применялся местно для лечения других заболеваний, связанных с отложением кальция в коже, а именно, кальциноза кожи. ^{7 , 8} Однако, насколько нам известно, в литературе нет сообщений, описывающих этот тип локальной доставки тиосульфата натрия для лечения кальцифилаксии. Поскольку более глубокие гистопатологические особенности кальцифилаксии вряд ли будут достигнуты местными терапевтическими агентами, мы предположили, что тиосульфат натрия внутри очага поражения (IL) может эффективно лечить пациентов с локализованным кожным заболеванием.

Женщина 66 лет с историей хронической болезни почек III стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации 50 мл / мин / 1,73 м ² ), диабетом, гипертонией, гиперлипидемией и гипотиреозом обратилась в дерматологическую клинику с кальцифилаксией. . Шесть месяцев назад, после незначительной травмы левой ноги, образовалась чрезвычайно болезненная язва, которую лечили в больнице за пределами больницы с помощью ухода за раной, обработки раны и нескольких курсов пероральных антибиотиков без улучшения.Три месяца спустя результаты биопсии раны соответствовали диагнозу кальцифилаксии или гангренозной пиодермии. Через месяц результаты другой биопсии подтвердили диагноз кальцифилаксии. Пациент проходил лечение преднизоном, циклоспорином и обезболивающим. Затем она обратилась в наше учреждение для получения второго мнения из-за усиления боли и увеличения язвы.

Дальнейший опрос показал, что гипокальциемия была диагностирована 4 года назад, и пациент начал принимать кальцитриол внутрь (0.25 мкг / сут). Она также начала ежедневно принимать безрецептурный кальций, холекальциферол, аспирин с кальцием и поливитамины с кальцием. Учитывая опасения, что этот режим вызвал у нее кальцифилаксию, эти лекарства были прекращены.

Уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), кальция и холекальциферола в норме. Уровень креатинина в сыворотке крови 1,1 мг / дл (референсный диапазон 0,60–1,5 мг / дл) (чтобы пересчитать в микромоль на литр, умножить на 88,4) и уровень фосфора были немного повышены, до 4.8 мг / дл (нормальный диапазон 2,6–4,5 мг / дл) (чтобы преобразовать в миллимоли на литр, умножьте на 0,323).

При физикальном обследовании была обнаружена круговая язва размером 12 × 18,5 см. ² язва с неправильными краями на левой ноге с участками гипергрануляции, фиброзными обломками и очагами звездчатой ​​пурпуры, указывающими на активное заболевание. Тиосульфат натрия (1 мл) вводили в активную фиолетовую кайму (если не указано иное, концентрация тиосульфата натрия IL составляла 250 мг / мл у всех пациентов).Пациенту было рекомендовано наносить коллагеназу два раза в день на фиброзные области, а нитрат серебра наносить на участки фиброза и гипергрануляции.

Через неделю пациент вернулся в клинику с уменьшением боли. При обследовании обнаружен небольшой оставшийся очаг пурпуры (рис. 1А). В течение следующего месяца 3 дополнительных инъекции тиосульфата натрия (каждая по 3-4 мл) были сделаны в области стойкой пурпуры, и симптомы пациента быстро улучшились (рис. 1B и C).Каждую инъекцию она переносила хорошо, жаловалась только на преходящую местную боль во время инъекции. Лабораторные показатели на исходном уровне и после второй обработки не выявили заметных метаболических нежелательных явлений. Были продолжены обезболивание и местное лечение ран, с устойчивым улучшением. Через шесть месяцев после обращения язва пациента полностью зажила (рис. 1D).

Рисунок 1. Клинические фотографии левой ноги пациента 1

A, Большая язва на задней стороне ноги распространяется по окружности, с окружающей пурпурой, указывающей на активное заболевание.B. Поскольку размер язвы постепенно уменьшался, в оставшиеся области пурпуры вводили тиосульфат натрия. C. Через 12 недель язва почти зажила без признаков активного заболевания. D, Через шесть месяцев после обращения язвы зажили.

68-летняя тучная женщина с хроническим заболеванием почек III стадии в анамнезе (расчетная скорость клубочковой фильтрации 49 мл / мин / 1,73 м ² ), пароксизмальной фибрилляцией предсердий, леченная варфарином, сахарным диабетом и гипертонией. в дерматологической клинике по поводу длительно незаживающей язвы на левой ноге.

Язва впервые появилась 8 месяцев назад и считается вторичной по причине травмы. Ее лечащий врач лечил ее ранами, антибиотиками и амбулаторно обрабатывал раны. Шесть месяцев спустя она была осмотрена хирургом общего профиля и перенесла санацию раны и закрытие с помощью вакуума в операционной с последующей трансплантацией кожи на части. Ткань, отправленная для оценки в это время, соответствовала кальцифилаксии. ПТГ и фосфор были повышены до 80 пг / мл (эталонный диапазон, 10-60 пг / мл) (для преобразования в нанограммы на литр, умножьте на 1.0) и 4,9 мг / дл соответственно. Уровни креатинина, кальция и холекальциферола были в норме.

При обращении в дерматологическую клинику пациентка сообщила, что ее язва почти зажила, но отметила развитие новой, умеренно болезненной язвы на медиальной стороне левой лодыжки. Обследование выявило плохо выраженную эритематозную бляшку с центральной язвой и фибринозными обломками. Признаков активного заболевания не было, и пациенту лечили местную терапию раны.Она была осмотрена нефрологической службой, и было начато лечение алендронатом, севеламером и пентоксифиллином. Лечение варфарином было прекращено.

Через четыре недели пациент вернулся в клинику с сильной болью и обострением язвы левой лодыжки, которая увеличилась и превратилась в звездчатый фиалковый ободок. Тиосульфат натрия (1 мл) вводили по краю и в центр раны. Уход за раной включал коллагеназу и фенестрированную силиконовую повязку.

На 6-й неделе пациент сообщил о заметном улучшении, и в язву снова вводили 1 мл тиосульфата натрия. На 8 неделе области пурпуры почти исчезли, и были убедительные доказательства регрануляции. Ей дали еще 1 мл тиосульфата натрия. За исключением легкой преходящей боли, пациент хорошо переносил все инъекции без каких-либо побочных эффектов. Лабораторные показатели на исходном уровне и после второй обработки не выявили метаболических нарушений.К 11-й неделе пурпура полностью рассосалась, а на 20-й неделе у пациентки больше не было боли, и ее язва зажила.

65-летняя женщина с ожирением и хронической болезнью почек IV стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации 20 мл / мин / 1,73 м ² ), диабетом и гипертонией была направлена ​​в дерматологическую клинику нефрологической службой с подозрением на кальцифилаксию. . Лабораторные показатели включали повышенные уровни ПТГ и фосфора — 130 пг / мл и 5.8 мг / дл соответственно.

Пациент сообщил о 3-недельной истории болезненных узелков на обоих бедрах. При осмотре были обнаружены болезненные эритематозные бляшки со значительным уплотнением на боковых сторонах бедер и очагами фиолетовых подкожных узелков. Первоначальные результаты биопсии кожи не были диагностическими, но вторая биопсия подтвердила диагноз кальцифилаксии. Начато лечение севеламером и цинакальцетом.

Через две недели пациентка вернулась в дерматологическую клинику с мучительной болью вокруг места биопсии.При осмотре у нее были обнаружены поверхностные изъязвления вокруг участков биопсии с очагами ранней звездчатой ​​пурпуры и окружающее уплотнение на боковой стороне правого бедра. Ее обработали 2 мл тиосульфата натрия IL вокруг края поражения и наложили гидроколлоидные повязки для местного ухода за раной. На 4 неделе она заметила уменьшение боли и исчезновение пурпуры, но подумала, что ее язва все еще расширяется. Было введено больше тиосульфата натрия, по 1 мл в язву на правом бедре и в галиные очаги на правой медиальной ноге и левой боковой поверхности бедра.

Пациент осматривался еженедельно, получая 14 циклов тиосульфата натрия IL в течение следующих 15 недель. В зависимости от размера язвы в каждое поражение вводили от 1 до 3 мл тиосульфата натрия IL, что приводило к устойчивому улучшению. Она хорошо переносила каждую инъекцию, без каких-либо побочных эффектов, кроме местного дискомфорта от процедуры. Лабораторные показатели на исходном уровне и дважды на протяжении лечения не выявили метаболического ацидоза. Через 25 недель после первичной биопсии язвы зажили.

67-летний мужчина с ожирением и хронической болезнью почек II стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации 64 мл / мин / 1,73 м ² ), фибрилляция предсердий в анамнезе, принимающая варфарин, хронический отек нижних конечностей, гипертония, и подагра поступила в больницу с опухолью правого бедра и болью. Двумя неделями ранее он был госпитализирован с повышенным международным нормализованным соотношением 12,8, при этом не было известно об осадке.

Запрошена консультация дерматолога. Физикальное обследование выявило затвердевшую фиалковую бляшку с вышележащим звездчатым некрозом и изъязвление на медиальной стороне правого бедра с соответствующей болезненностью, оцененной как 12 по шкале от 1 до 10 (рис. 2A). На правом латеральном и левом медиальном бедре наблюдались большие уплотненные бляшки с сетчатой ​​пурпурой. Результаты биопсии кожи подтвердили диагноз кальцифилаксии. Уровни креатинина, кальция и фосфора были в пределах нормы.

Рис. 2. Клинические фотографии медиальной стороны правого бедра пациента 4

A, Некроз кожи с сухим струпом и окружающей пурпурой. Б. Через двадцать недель после обращения язва полностью зажила.

Было начато лечение севеламером, силденафилом и пентоксифиллином, наряду с обезболиванием и местным уходом за ранами. Поражение на медиальной стороне правого бедра пациента вводили в течение 3 дней подряд 2 мл тиосульфата натрия (250 мг / мл, разведенного 1: 1 с 1% лидокаином) и лечили тиосульфатом натрия внутривенно (12.5 г / сут) было начато несколько дней спустя. Пациентка хорошо переносила инъекции, ежедневные лабораторные измерения не выявили метаболического ацидоза. Область инъекции быстро улучшилась, боль уменьшилась. Соседние непроинфицированные участки продолжали изъязвляться, и дозировка тиосульфата натрия внутривенно была увеличена до 25 г / сут.

На 33-й день госпитализации пациент был выписан в реабилитационное учреждение, где он продолжал получать тиосульфат натрия внутривенно в течение примерно 3 месяцев, пока он не был прекращен из-за сильной тошноты и уменьшения перорального приема, что потребовало установки назогастического зонда.За ним наблюдали в дерматологической клинике, и его изъязвления продолжали заметно улучшаться. Пять месяцев спустя его язвы зажили, и рецидива болезни не было (рис. 2B).

Тиосульфат натрия — это универсальная неорганическая соль, которая десятилетиями используется внутривенно. Исторически это лекарство использовалось при лечении отравления цианидом. Позже было показано, что он эффективен при лечении расстройств, опосредованных кальцием. ⁹

Считается, что действие тиосульфата натрия в лечении заболеваний, связанных с кальцием, является многофакторным. Доказано, что он действует как средство против накипи, с сосудорасширяющими и антиоксидантными свойствами. ¹⁰ Некоторые исследования ¹¹ предполагают, что тиосульфат натрия ингибирует осаждение кальция в тканях за счет увеличения растворимости кальция, а другие ¹² предполагают, что тиосульфат натрия соединяется с кальцием, образуя соль, которая позже может быть подвергнута диализу.Хотя рандомизированные клинические испытания у пациентов с кальцифилаксией не проводились, внутривенное введение тиосульфата натрия оказалось эффективным средством лечения этого потенциально смертельного заболевания.

Тиосульфат натрия для местного применения применялся при различных кожных заболеваниях, а в недавних сообщениях о его применении при нарушениях отложения кальция. ^{4 , 7 , 8} Сообщалось о подкожном лечении тиосульфатом натрия только при лечении экстравазации мехлорэтамина гидрохлорида для нейтрализации этой алкилирующей химиотерапии и предотвращения местного повреждения тканей. ^{13 , 14} Хотя, насколько нам известно, никакие клинические испытания не изучали безопасность и эффективность подкожного тиосульфата натрия у людей, его применение при экстравазационных травмах в настоящее время является стандартом ухода в онкологической практике медсестер. ^{13 , 14}

Преимущество лечения дерматологических заболеваний — доступность органа-мишени. Внутриочаговое введение лекарств, как правило, представляет собой узконаправленный метод доставки с низким уровнем риска, который может более глубоко проникать в кожу, чем препараты для местного применения, при этом избегая системного распространения.Учитывая, что тиосульфат натрия IL уже безопасно используется при экстравазационном повреждении, мы предположили, что он может быть эффективным средством лечения пациентов с локализованной кальцифилаксией, что требует дальнейшего изучения. В частности, тиосульфат натрия IL может быть ценным для пациентов с неуремией, у которых отсутствует сосудистый доступ, необходимый для регулярных повторных доз внутривенного введения тиосульфата натрия. Кроме того, местная доставка тиосульфата натрия может обойти потенциальные побочные эффекты внутривенного введения, такие как гипотензия, вызванная быстрой инфузией, метаболический ацидоз или желудочно-кишечные расстройства.

Основным ограничением тиосульфата натрия IL является дискомфорт в месте инъекции, но может оказаться полезным предварительное лечение местным анестетиком и / или разбавление лидокаином. В нашей серии препарат хорошо переносился, и у всех пациентов было достигнуто полное заживление ран. Эти результаты в некоторой степени ограничены тем фактом, что некоторым пациентам тиосульфат натрия IL не применялся изолированно. В частности, наш пациент 4 получил тиосульфат натрия внутривенно после того, как в одно из его поражений был введен тиосульфат натрия IL.Однако мы считаем, что быстрое уменьшение боли и исчезновение пурпуры, наблюдаемое в обработанном поражении, по сравнению с необработанными поражениями, подтверждает нашу гипотезу. Для изучения этого нового подхода к лечению кальцифилаксии необходимы дополнительные исследования.

Принято к публикации: 2 апреля 2013 г.

Автор для переписки: Даниэла Крошинская, доктор медицины, магистр здравоохранения, отделение дерматологии, Массачусетская больница общего профиля, ул. Станифорд, 50, Бостон, Массачусетс 02114 (dkroshinsky @ partners.org).

Опубликовано в Интернете: 12 июня 2013 г. doi: 10.1001 / jamadermatol.2013.4565.

Вклад авторов: Доктор Крошинский имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн кабинета: Смит, Крошинский.

Сбор данных: Нигвекар, Стил, Циарас, Сисе, Бис, Крошинский.

Анализ и интерпретация данных: Strazzula, Nigwekar, Kroshinsky.

Составление рукописи: Стразула, Нигвекар, Стил, Крошинский.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Стразула, Циарас, Сисе, Бис, Смит, Крошинский.

Административная, техническая и материальная поддержка: Нигвекар, Стил, Циарас, Сисе, Бис, Крошинский.

Научный руководитель: Циарас, Бис, Крошинский.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Полович М, Уитфорд JN, Olsen М. Руководство и практические рекомендации по химиотерапии и биотерапии. 3-е изд. Питтсбург, Пенсильвания: Общество медсестер онкологов; 2009 г.

Тиосульфат натрия. Лечение кальцифицирующей уремической артериолопатии у детей и подростков

Abstract

У взрослых пациентов с ТПН кальцифицирующая уремическая артериолопатия (КАА) является редким, но опасным для жизни осложнением. Эффективной терапии не существует, хотя в отдельных случаях описывается использование тиосульфата натрия (STS), хелатирующего кальций агента с антиоксидантными свойствами. CUA редко встречается у детей, и о применении STS не сообщалось. Целью этого исследования было определить влияние лечения STS на трех пациентов с CUA в педиатрическом отделении хронического диализа.Пациенты были в возрасте от 12 до 21 года; двое были мужчинами; первичными диагнозами были обструктивная уропатия, почечная дисплазия и нефротоксичность кальциневрина. Время от ESRD до постановки диагноза CUA составляло 1, 9 и 20 лет. Диагноз был поставлен на основании биопсии ткани и трехфазного сканирования костей. Боль была присутствующим симптомом. Первоначальное лечение включало прекращение приема кальцитриола и использование фосфатсвязывающих средств, не содержащих кальция, и диализата с низким содержанием кальция. Дозировка STS составляла 25 г / 1,73 м ² на дозу внутривенно после каждого сеанса гемодиализа.Для оптимизации удаления отложений кальция третий пациент получил комбинацию STS и непрерывной венозной гемофильтрации в течение первых 10 дней. У всех пациентов наблюдалось быстрое купирование боли. Через несколько недель уплотнение кожи и подвижность суставов конечностей улучшились. Рентгенологические доказательства уменьшения отложений кальция произошли в течение 3 месяцев после начала STS. Единственным осложнением было удлинение интервала QT у одного пациента в результате гипокальциемии, которая разрешилась путем повышения концентрации кальция в диализате.STS, по-видимому, хорошо переносится детьми и молодыми людьми с CUA и имеет легкие побочные эффекты. Для определения его эффективности, оптимальной дозировки, продолжительности терапии и режима диализа необходимы контролируемые испытания.

Когда-то считавшаяся редкой кальцифицирующая уремическая артериолопатия (КАА), как сообщается, встречается у 4% диализных пациентов (1). Это часто опасное для жизни состояние, также известное как кальцифилаксия, представляет собой васкулопатию мелких сосудов, которая характеризуется пролиферацией интимы, эндоваскулярным фиброзом и кальцификацией медиальной стенки, которые чаще всего приводят к ишемии и некрозу кожи и подкожных тканей.Причина CUA не выяснена, что делает лечение не только трудным, но и эмпирическим. Факторы риска, включая нарушения кальций-фосфатного гомеостаза и лечение с помощью паратиреоидэктомии и фосфатсвязывающих средств, не содержащих кальций, и использование диализата с низким содержанием кальция, были в центре внимания пациентов с ТПН. Однако общая польза от этих стратегий для большинства пациентов все еще невысока, а смертность от CUA остается высокой (1).

Внутривенное введение тиосульфата натрия (STS) было успешно использовано в трех отдельных отчетах о случаях лечения гемодиализных и перитонеальных диализных пациентов с тяжелой формой CUA (Таблица 1) (2–4).STS является антиоксидантным агентом и хелатором катионов (например, кальция) и первоначально использовался в качестве антидота при токсичности цианида и цисплатина. Антиоксидантные свойства могут помочь восстановить дисфункцию эндотелиальных клеток и способствовать расширению сосудов. Кроме того, повышенная растворимость тиосульфата кальция в воде позволяет успешно мобилизовать и очищать отложения кальция в сосудах и мягких тканях (5). У детей заболеваемость CUA неизвестна, и зарегистрировано очень мало случаев (6).Мы сообщаем о нашем опыте использования STS для лечения CUA у трех пациентов с ESRD в нашем отделении хронического педиатрического гемодиализа. Насколько нам известно, нет опубликованных серий случаев лечения CUA с помощью STS или каких-либо отчетов с участием педиатрических или молодых взрослых пациентов.

Обзор отчетов, описывающих использование STS для лечения CUA ^a

Материалы и методы

CUA была диагностирована гистологически у одного из пациентов и подтверждена рентгенологически с помощью сканирования костей ядерной медициной во всех три пациента.25% раствор STS (American Reagent Laboratories, Ширли, штат Нью-Йорк) вводили в дозе 25 г / 1,73 м ² на дозу в течение 60 минут после каждого сеанса гемодиализа три раза в неделю. Гемодиализ выполняли с использованием полисульфонового гемодиализатора с высоким потоком (Fresenius, Lexington, MA). Один из пациентов получил начальную терапию STS и непрерывную веновенозную гемофильтрацию (CVVH) с использованием устройства Diapact (B. Braun, Bethlehem, PA) в течение 10 дней с последующим ежедневным гемодиализом в течение 15 дней.

Пациент 1

У 21-летнего белого мужчины развилась ТПН в возрасте 5 месяцев в результате двусторонней поликистозной диспластической болезни почек.Он получил одну пересадку почки от живого донора и две от умершего донора в возрасте 27 месяцев, 7 лет и 8 лет соответственно. Первоначальный трансплантат потерпел неудачу через 5 лет из-за хронической нефропатии аллотрансплантата, второй — через 8 дней в результате тяжелого ускоренного острого отторжения, а третий — через 5 дней из-за тромбоза сосудов. Первоначально пациенту проводился непрерывный циклический перитонеальный диализ, но из-за рецидивов перитонита он был переведен на гемодиализ. Тромбоз артериовенозной фистулы потребовал гематологического обследования на гиперкоагуляцию.Выявлены умеренно повышенный уровень гомоцистеина, низкий уровень протеина C и гомозиготный дефект метилентетрагидрофолатредуктазы, и пациент находился на длительной антикоагуляции варфарином. Из-за тяжелого гиперпаратиреоза, который не поддавался медикаментозной терапии, ему потребовалась паратиреоидэктомия. Тяжелая гиперфосфатемия лечилась ограничением фосфорной диеты, а также увеличением доз связующего вещества на основе кальция. Однако кальций-фосфатный продукт достигал уровня 110 мг ² / дл ² и постоянно превышал 55 мг ² / дл ² .После 11 лет гемодиализа он начал испытывать боль и болезненность в обеих нижних конечностях, в основном ниже колен. Кожа обоих телят стала уплотненной и гиперпигментированной. На обеих ногах спереди была отмечена эритема. Изначально изъязвлений не было. Биопсия кожи выявила повышенное отложение коллагена и утолщенные подкожно-фиброзные перегородки с небольшой пролиферацией клеток, что наиболее соответствует нефрогенной фиброзирующей дермопатии. Лечение ежедневным пероральным преднизоном было неэффективным, и симптомы ухудшились.В течение следующих нескольких месяцев у него развилось язвенное поражение на левой нижней конечности, и началось уплотнение его бедер, предплечий и кистей рук. Рентгенограмма предплечий продемонстрировала аморфный кальциноз в поверхностных антекубитальных областях и линейный кальцификат, поражающий дистальный отдел левой руки, что соответствует кальцификации сосудов. Трехфазное сканирование костей выявило скопление мягких тканей в нижних конечностях и предплечьях, а также интенсивное поглощение в миокарде, легких, желудке и параартикулярных поверхностях, что соответствует CUA (рис. 1).Лечение включало внутривенное введение STS, переход на связывающий фосфат не на основе кальция и использование диализата с низким содержанием кальция. Всего было проведено 35 процедур STS. Боль значительно уменьшилась, и ему потребовались низкие дозы обычных анальгетиков. Язвенное поражение зажило в течение нескольких недель, и с тех пор, как лечение STS было прекращено, новых поражений не появилось. Повторное трехфазное сканирование костей через 3 месяца после постановки диагноза выявило менее интенсивные, но все же значительные кальцификации (рис. 1). Однако ограничение передвижения существенно не изменилось.

(A) Первоначальное трехфазное сканирование костей, демонстрирующее скопление мягких тканей в бедрах, дистальном отделе бедра, проксимальном отделе большеберцовой кости и предплечьях. Происходит интенсивное поглощение миокардом и раннее накопление в легких. (B) Три месяца спустя отложение кальция в бедрах и предплечьях менее значимо. Однако в сердце, легких и парасуставных поверхностях все еще есть кальцификация.

Пациент 2

Белому мальчику 12 лет поставлен диагноз: in utero клапанов задней уретры.Через несколько месяцев после рождения у него развилась ТПН, и ему был начат непрерывный циклический перитонеальный диализ. Трансплантация почки умершего донора была проведена в возрасте 3 лет, и его посттрансплантационный курс осложнился тромбозом левой бедренной вены, который лечился антикоагулянтом варфарином в течение нескольких лет. Он также развил посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, опосредованное вирусом Эпштейна-Барра, которое хорошо поддается химиотерапии. В результате хронической нефропатии аллотрансплантата гемодиализ был возобновлен через 9 лет.В это время у него развился вторичный гиперпаратиреоз с неизменным уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ), который поднялся со 129 до 974 пг / мл. При замене фосфорсодержащего связующего, не содержащего кальция, и добавлении орального кальцимиметика уровень ПТГ снизился до 326 пг / мл. У него также развился дефицит антител, что потребовало подкожной заместительной терапии Ig. Через 3 мес. На гемодиализе он начал испытывать двустороннюю боль в стопах, которая не поддавалась пероральным анальгетикам. Месяц спустя на обеих ногах были отмечены уплотненные кожные бляшки, которые прогрессировали и охватили большую часть левой голени и бедра, придавая им ощущение дерева.Область была болезненной и слегка гиперпигментированной, при ходьбе пациент испытывал сильную боль, что ограничивало его повседневную активность. Биопсия левой голени и бедра выявила некроз жира, фиброплазию перегородки и очаговую интерстициальную кальцификацию, а также кальцификацию артериальной стенки, что позволило поставить диагноз CUA. Трехфазное сканирование костей продемонстрировало повышенное поглощение мягкими тканями и поверхностью кожи обеих ног, но хуже слева (рис. 2). Было начато внутривенное введение STS, а также использование диализата с низким содержанием кальция, равным 1.5 мэкв / л. Его ионизированный кальций снизился до 0,88 ммоль / л, и у него развился синдром удлиненного интервала QT, который исчез после коррекции гипокальциемии. Клинически пациент сообщил об уменьшении боли при ходьбе и отсутствии потребности в анальгетиках, а повторное сканирование костей через 6 и 9 месяцев подтвердило улучшение, причем последнее показало лишь незначительные изменения CUA у обоих телят (рис. 2). Затвердевшие бляшки уменьшились в размере и интенсивности, но не исчезли. Лечение STS было прекращено, как только он смог передвигаться без боли.Он получил в общей сложности 92 процедуры.

(A) На поверхности кожи обеих голеней наблюдается аномальная активность мягких тканей, соответствующая кальцифицированной уремической артериолопатии. Слева от середины бедра изменения сильнее. (B) Девять месяцев спустя диффузно наблюдается очень слабое подкожное поглощение только в правой икре.

Пациент 3

21-летняя белая женщина с муковисцидозом перенесла двустороннюю трансплантацию легкого в возрасте 18 лет.У нее было множество медицинских проблем, включая инсулинозависимый диабет, гипертонию, остеопороз и рецидивирующие инфекции легких. В первую очередь в результате нефротоксичности кальциневрина у нее развилась хроническая почечная недостаточность, и ей потребовался хронический гемодиализ в возрасте 20 лет. У нее развился тромбоз верхней полой вены после установки центрального венозного катетера, что потребовало антикоагуляции сначала гепарином, а затем варфарином. Создание артериовенозной фистулы оказалось трудным, и у пациента было отмечено очень плохое заживление ран.Дальнейшая оценка состояния гиперкоагуляции не дала никаких отклонений. Она получала гемодиализ в стороннем учреждении, но несколько раз госпитализировалась в нашем центре в результате развития синдрома облитерирующего бронхиолита. Она недоедала и страдала гипоальбуминемией. Степень вторичного гиперпаратиреоза была легкой с максимальным уровнем интактного ПТГ 220 пг / мл. Кальций-фосфатный продукт в основном был ниже 55 мг ² / дл ² , и ей требовался карбонат кальция только периодически.Пациент начал испытывать боли в руках, спине, бедрах и ногах. Во время одной из госпитализаций у нее были отмечены твердые болезненные подкожные бляшки на нижних конечностях и уплотнение кожи с контрактурами рук. Боль была постоянной и требовала увеличения доз анальгетиков и, в конечном итоге, внутривенных опиатов. Кожа не была эритематозной, но некоторые поражения приобрели фиолетовый цвет в течение последующих недель; однако язв замечено не было. Биопсия не проводилась из-за плохого заживления ран в анамнезе.Трехфазное сканирование костей показало активную CUA как в нижних конечностях, так и в предплечьях. Также наблюдались изменения метастатической кальцификации в легких, миокарде и почках. Поскольку симптомы были настолько интенсивными, а кожные поражения прогрессировали, мы начали терапию CVVH и STS внутривенно через день в течение 10 дней с последующим ежедневным гемодиализом в течение 15 дней. Боль резко уменьшилась в течение 24 часов, и мы смогли титровать и в конечном итоге прекратить внутривенное введение опиатов.Затем мы возобновили гемодиализ три раза в неделю, после чего в общей сложности было проведено 40 инфузий STS. Кожа стала более мягкой и менее нежной, язв не образовалось. Подвижность рук в суставах медленно улучшалась, но продолжала оставаться ограниченной. Через три месяца повторное сканирование костей показало менее интенсивное поглощение радиоактивного индикатора подкожными тканями без изменений в легких, миокарде и почках.

Обсуждение

Название calciphylaxis впервые было использовано для описания возможных механизмов, участвующих в кальцификации органов и мягких тканей.У грызунов сенсибилизация различными формами витамина D, ПТГ и диеты с высоким содержанием кальция и фосфора с последующей нагрузкой другими факторами (включая железо, стероиды, яичный альбумин и травмы) сначала приводила к воспалению, а затем к кальцификации ( 7). Затем предполагалось, что эта концепция может возникнуть у пациентов, находящихся на диализе, у которых развиваются экстраскелетные кальцификаты и панникулит, описанные несколько лет спустя (8,9). Хотя этот процесс не опосредован IgE, обычно используется название кальцифилаксия, хотя были предложены другие, более подходящие термины, включая CUA или облитерирующую кальцифицирующую васкулопатию.В этой статье мы предпочли использовать термин CUA.

Гистологически наиболее характерным поражением является пролиферация интимы и эндоваскулярная кальцификация с фиброзом, в первую очередь затрагивающая мелкие артериолы и венулы (10). Хотя кальцификация медиальной стенки артериолы является обычным явлением, в некоторых случаях она может быть не такой заметной. Этот процесс приводит к образованию болезненных подкожных узелков и плотных бляшек эритематозного или фиолетового цвета, которые могут прогрессировать до некротических, длительно незаживающих язв.Язвенные поражения инфицируются, вызывая сепсис и смерть. У пациентов с почечной недостаточностью поражения могут быть проксимальными (включая живот, бедра и ягодицы) или дистальными (в основном, икры), причем последнее имеет лучший прогноз (11). Чтобы избежать попадания в незаживающие раны, не во всех случаях кальцифилаксии проводят биопсию. Кроме того, однократная биопсия может быть отрицательной или однозначной при наличии CUA (1). Сканирование костей — это неинвазивный способ диагностики и мониторинга прогрессирования CUA, и в некоторых отчетах было обнаружено, что оно имеет очень высокую чувствительность (1).Другие исследователи считают, что CUA лучше всего диагностируется с помощью гистопатологии (12). У пациента 1 первоначальные результаты биопсии кожи соответствовали нефрогенной фиброзирующей дермопатии (NFD), еще одному редкому состоянию, которое, как сообщалось, у еще одного пациента сосуществовало с CUA (13). Таким образом, NFD и CUA могут представлять разные части одного и того же спектра заболеваний. Перед постановкой диагноза CUA наша группа опубликовала кожные данные у этого пациента как случай NFD в педиатрии (14). Этому пациенту не назначали терапию STS до тех пор, пока не был установлен диагноз CUA.

Поскольку минерал, который откладывается в этих поражениях, состоит из фосфата кальция (15), внимание было уделено нарушениям кальция и фосфора в развитии CUA. Обзор серий случай-контроль у взрослых пациентов продемонстрировал, что гиперфосфатемия, но не гиперкальциемия или гиперпаратиреоз, была фактором риска в развитии CUA (16). У двух из наших пациентов было значительное повышение уровня кальций-фосфатного продукта в основном в результате высокого уровня фосфора, тогда как у пациента 3 был в основном низкий уровень фосфора.Однако и у этого пациента присутствовали и другие факторы риска, включая женский пол, белую расу, гипоальбуминемию и прием варфарина. Недавняя гипотеза предполагает, что у этих пациентов клетки гладкой мускулатуры сосудов трансформируются в клетки, подобные остеобластам, которые закладывают костный матрикс из коллагена I типа и неколлагеновых белков. Этот каркас действует как очаг минерализации, что приводит к кальцификации сосуда и последующей ишемии (16). Хотя точная роль кальция в патогенезе CUA не ясна, методы лечения CUA включали паратиреоидэктомию, использование не содержащих кальций фосфатсвязывающих средств, отказ от приема аналогов витамина D и использование диализата с низким содержанием кальция для пациентов, которые находятся на периодическом гемодиализе.

Считается, что положительные эффекты STS частично связаны с повышенной растворимостью отложений кальция в водном растворе. Первоначальные эксперименты Ятзидиса (17) показали, что тиосульфат кальция в 250, 1000, 3600 и 100000 раз более растворим в водном растворе, чем сульфат, цитрат, фосфат и оксалат кальция, соответственно. Следовательно, введение STS в CUA может способствовать мобилизации кальция из пораженных сосудов. STS имеет небольшую молекулярную массу 248 (Na ₂ S ₂ O ₃ ), а у пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения из сыворотки составляет 15 минут.Данные на животных с использованием нормальных и беспородных собак с анурией продемонстрировали, что STS быстро распределяется во внеклеточном пространстве (18). При почечной недостаточности объем его распределения удваивается, а скорость метаболического клиренса резко снижается. У нормальных животных период полураспада STS составлял 46,8 мин, и> 98% выводилось почками. Однако у собак с анурией период полувыведения составлял 239 минут, и элиминация STS происходила в основном через билиарную систему. У шести здоровых людей средний объем распределения STS составил 12.2 л (167 мл / кг), тогда как у людей с отечностью он составлял 18,2 л (240 мл / кг) (19). Brucculeri et al. (4) измерил концентрацию STS в сыворотке у пациента с ESRD через 15 минут после инфузии, перед гемодиализом (через 52 часа после введения) и после 4-часового сеанса гемодиализа. Зарегистрированные уровни STS составляли 110, 1,2 и 0 мкг / мл соответственно с расчетным периодом полураспада 478 мин. Исследователи пришли к выводу, что STS, вероятно, был выведен через секрецию желчных путей . Следовательно, мы сочли разумным, чтобы все наши пациенты получали инфузию STS после гемодиализа 3 раза в неделю.Фармакокинетические данные о STS при других формах заместительной почечной терапии, включая перитонеальный диализ, отсутствуют.

Сообщалось об успешном применении этого относительно нетоксичного вещества в качестве адъювантного лечения нескольких состояний, включающих нарушения гомеостаза кальция. Yatzidis (17) описал его преимущества по снижению скорости образования новых камней у 34 пациентов с рецидивирующим кальциевым мочекаменным заболеванием. Благодаря этим превосходным результатам, после гемодиализа трем пациентам с ТПН и опухолевым кальцинозом было введено внутривенное введение STS в течение от 6 до 12 месяцев.У двух пациентов наблюдался регресс кальцифицированной массы, а также улучшение подвижности пораженных суставов (20). STS назначали в течение 9 лет пациенту с нефрокальцинозом в результате почечного канальцевого ацидоза 1 типа (21). Дальнейшего ухудшения его состояния не наблюдалось, а прекращение приема лекарств сопровождалось рецидивом почечной колики. Cicone et al. (2) были первыми, кто сообщил о преимуществах STS у одного пациента на перитонеальном диализе с CUA. Они отметили значительное облегчение боли, а также уменьшение размера и уплотнения подкожных бляшек после 8 месяцев лечения.У двух пациентов с тяжелыми язвенными поражениями использование STS было связано с уменьшением боли, уменьшением воспаления и улучшением заживления (3,4). Один из пациентов получил сопутствующую терапию CVVH в попытке поддерживать постоянное состояние легкой гипокальциемии и оптимизировать удаление (3). Единственными отмеченными побочными эффектами в период лечения у двух пациентов были легкая тошнота и рвота и метаболический ацидоз.

Из-за быстрого прогрессирования симптомов мы решили использовать CVVH и STS у одного из наших пациентов.Двое других пациентов получали STS после каждого сеанса гемодиализа. По нашему опыту, а также по опыту других, наиболее драматическим изменением стало облегчение боли. Это облегчение отмечалось у всех пациентов в первые дни после начала лечения. Предполагается, что механизм обезболивания связан с антиоксидантными свойствами STS, которые, восстанавливая эндотелиальную функцию, могут увеличивать выработку эндотелиального оксида азота, способствуя расширению сосудов и уменьшая боль (5). У наших пациентов подкожные бляшки, хотя и присутствовали, уменьшились в размерах и стали более мягкими и менее болезненными в течение нескольких недель.Также были отмечены рентгенологические свидетельства уменьшения кальцификации. Однако только у одного из пациентов произошло значительное функциональное улучшение подвижности пораженных участков.

Заключение

Не было доказано, что STS сам по себе устраняет CUA, и по нашему опыту мы не можем установить относительный вклад и важность каждого из вмешательств (использование диализата с низким содержанием кальция, не содержащих кальций фосфатсвязывающих средств). , и СТС). Однако мы считаем, что у наших пациентов быстрое улучшение симптомов было связано с внутривенным введением STS.Тем не менее, CUA продолжает оставаться разрушительным состоянием, особенно у диализных пациентов, и оптимальное лечение остается неясным. Хотя необходимы дальнейшие исследования для определения его кинетики, оптимальной дозировки и продолжительности лечения, внутривенное введение STS кажется полезным, имеет легкие побочные эффекты и хорошо переносится детьми и молодыми людьми с CUA.

Благодарности

Эта работа была представлена ​​на 26-й Ежегодной конференции по диализу; 26-28 февраля 2006 г .; Сан-Франциско, Калифорния.

• Получено 5 мая 2006 г.
• Принято 28 июня 2006 г.

• Авторское право © 2006 Американское общество нефрологов

Ссылки

1. ↵

   Fine A, Zacharias J: Calciphylaxis обычно не вызывает -Язвы: факторы риска, исход и лечение. Почки Int61 : 2210– 2217,2002

2. ↵

   Cicone JS, Petronis JB, Embert CD, Spector DA: Успешное лечение кальцифилаксии с помощью внутривенного введения тиосульфата натрия.Am J Дисней почек 43 : 1104– 1108,2004

3. ↵

   Guerra G, Shah RC, Ross EA: Быстрое разрешение кальцифилаксии с помощью внутривенного введения тиосульфата натрия и непрерывной венозной гемофильтрации с использованием жидкости с низким содержанием кальция: описание случая. Трансплантация циферблата нефрола20 : 1260– 1262,2005

4. ↵

   Brucculeri M, Cheigh J, Bauer G, Serur D: длительное внутривенное введение тиосульфата натрия при лечении пациента с кальцифилаксией. Семин Dial18 : 431– 434,2005

5. ↵

   Hayden MR, Tyagi SC, Kolb L, Sowers JR, Khanna R: Сосудистая оссификация-кальцификация при метаболическом синдроме, сахарном диабете 2 типа, хронической болезни почек и кальцифилакси-кальцифицирующей уремической артериолопатии: новая роль тиосульфата натрия.Кардиоваск Диабетол4 : 4 , 2005

6. ↵

   Имам А.А., Маттоо Т.К., Капур Г., Блум Д.А., Валентини Р.П.: Кальцифилаксия при терминальной стадии почечной недостаточности у детей. Педиатр Нефрол20 : 1776– 1780,2005

7. ↵

   Селье Х, Габбиани Г, Штребель Р: Сенсибилизация к кальцифилаксии эндогенным паратироидным гормоном, Чикаго, University of Chicago Press, 1962 , pp554– 558

8. ↵

   Андерсон Д.К., Стюарт В.К., Пирси Д.М.: Кальцифицирующий панникулит с некрозом жира и кожи в случае уремии с автономным гиперпаратиреозом.Ланцет2 : 323– 325,1968

9. ↵

   Parfitt AM: Кальцификация мягких тканей при уремии. Arch Intern Med124 : 544– 556,1969

10. ↵

    Essary LR, Wick MR: Кожная кальцифилаксия. Недооцененное клинико-патологическое образование. Am J Clin Pathol113 : 280– 287,2000

11. ↵

    Hafner J, Keusch G, Wahl C, Sauter B, Hurlimann A, von Weizsacker F, Krayenbuhl M, Biedermann K, Brunner U, Helfenstein U: уремическая болезнь мелких артерий с медиальной кальцификацией и гиперплазия интимы (так называемая кальцифилаксия): осложнение хронической почечной недостаточности и пользу от паратиреоидэктомии.J Am Acad Dermatol33 : 954– 962,1995

12. ↵

    Goldsmith DJ: Кальцифицирующий панникулит или «простое» воспаление? Биопсия лучше сканирования костей. Трансплантация циферблата нефрола12 : 2463– 2464,1997

13. ↵

    Edsall LC, English JC 3rd, Teague MW, Patterson JW: Кальцифилаксия и метастатическая кальцификация, связанные с нефрогенной фиброзирующей дермопатией. Дж. Кутан Патол31 : 247– 253,2004

14. ↵

    Jain SM, Wesson S, Hassanein A, Canova E, Hoy M, Fennell RS, Dharnidharka VR: Нефрогенная фиброзирующая дермопатия у педиатрических пациентов.Педиатр Нефрол19 : 467– 470,2004

15. ↵

    Коутс Т., Киркланд Г.С., Даймок Р.Б., Мерфи Б.Ф., Брили Дж.К., Мэтью Т.Х., Дисней А.П.: Некроз кожи в результате кальцифицирующей уремической артериолопатии. Am J почек 32 : 384– 391,1998

16. ↵

    Moe SM, Chen NX: Кальцифилаксия и кальцификация сосудов: континуум внескелетного остеогенеза. Педиатр Нефрол18 : 969– 975,2003

17. ↵

    Yatzidis H: Успешное лечение тиосульфатом натрия рецидивирующего кальциевого уролитиаза.Клин Нефрол23 : 63– 67,1985

18. ↵

    Браверман Б., Иванкович А.Д., Шах Г. Фармакокинетика тиосульфата у здоровых собак и собак с анурией. Proc Soc Exp Biol Med170 : 273– 280,1982

19. ↵

    Cardozo RH, Edelman IS: Объем распределения тиосульфата натрия как мера объема внеклеточной жидкости. J Clin Invest31 : 280– 290,1952

20. ↵

    Кириакопулос Г., Контогианни К.: Лечение опухолевого кальциноза тиосульфатом натрия у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.Рен Фэйл12 : 213– 219,1990

21. ↵

    Agroyannis BJ, Koutsikos DK, Tzanatos HA, Konstadinidou IK: Тиосульфат натрия в лечении почечного канальцевого ацидоза I с нефрокальцинозом. Сканд Дж Урол Нефрол28 : 107– 108,1994

Тиосульфат натрия — обзор

Пигментные изменения

Химический пилинг вызывает желательные пигментные изменения, такие как осветляющая неравномерная дисхромия, но эти изменения должны быть одинаковыми на всех участках лица.Неравномерное обезжиривание или пилинг не только повлияют на различия в результатах пилинга, но и создадут пигментные полосы, демаркационные пигментные линии вокруг глаз или рта или даже края линии челюсти по отношению к неочищенной шее.

Хотя гипо- и гиперпигментация может возникнуть после химического пилинга любой глубины, более глубокие процедуры пилинга вызывают большие проблемы. Как правило, для светлой кожи (типы кожи по Фитцпатрику I – III) риски ниже. С кожей с IV по VI следует подходить с осторожностью.Кожа типа V может иметь пилинг средней глубины, но это может привести к гиперпигментации, которая требует лечения в течение длительного периода времени, чтобы обратить вспять. В состав лечения входят:

1.

отбеливающий агент — гидрохинон 4–8%

2.

ретиноевая кислота — для отшелушивания пигмента

Основные точки

•

Хотя гипо- и гиперпигментация может возникнуть после химического пилинга любой глубины, именно процедуры более глубокого пилинга вызывают наибольшие проблемы с пигментными изменениями.

•

Как правило, гиперпигментация чаще встречается после поверхностных и средних пилингов, а гипопигментация чаще наблюдается после глубоких пилингов, таких как фенол и лазерная шлифовка.

•

Лечение гиперпигментации должно начинаться сразу после завершения реэпителизации и продолжаться примерно 4–6 недель. Самое главное, пациент должен использовать солнцезащитный крем и избегать солнца в течение 3–6 месяцев.

•

Другие факторы, способствующие гиперпигментации после химического пилинга, включают: противозачаточные таблетки, экзогенные эстрогены, фотосенсибилизирующие препараты, стероиды и чрезмерное пребывание на солнце или в солярии.

•

Длительная или постоянная гипопигментация может быть результатом глубокого пилинга или шлифовки для более темных типов кожи (типы кожи по Фитцпатрику IV – VI).

•

Окончательный общий результат осложнений после пилинга — рубцевание.Рубцы можно разделить на три типа: текстурные, атрофические / гипопигментированные и сократительные.

3.

мягкие кортикостероиды — 4 или 5 степень

4.

невоспалительный легкий химический пилинг, такой как салициловая кислота (20% водный раствор) или гликолевая кислота (30-40%).

Как правило, гиперпигментация чаще возникает после поверхностных и средних пилингов, а гипопигментация — после глубоких пилингов, таких как фенол и лазерная шлифовка.Гиперпигментация обычно может возникнуть после минимального пребывания на солнце во время эритематической фазы заживления. Обычно он хорошо реагирует на отбеливатели, третиноин, кортикостероиды и солнцезащитный крем, как описано выше. ⁸ Лечение гиперпигментации должно начинаться на чувствительных типах кожи сразу после завершения реэпителизации и продолжаться в течение 4–6 недель. Первостепенное значение имеет использование солнцезащитного крема и избегание солнечных лучей в течение 3–6 месяцев. В качестве профилактической меры полезно предварительно обработать чувствительную кожу IV – VI типов гидрохиноном за 6–8 недель до пилинга.Затем возобновляют применение отбеливающих средств после повторной эпителизации.

Другие факторы, способствующие гиперпигментации после пилинга, включают противозачаточные таблетки и экзогенные эстрогены, фотосенсибилизирующие препараты, стероиды и чрезмерное пребывание на солнце или в солярии до и после пилинга. Если постпилинговая гиперпигментация не поддается лечению только местным лечением, полезным дополнением может быть повторный легкий химический пилинг. Селективные лазеры, такие как Q-переключатель YAG 532 и интенсивные импульсные источники света, были заявлены как полезные в лечении стойкой пигментации после пилинга или для устранения проблем с пигментацией. ⁹

Гипопигментация — это в определенной степени нормальное явление при шелушении. Удаление фотоповрежденного дисхромного эпидермиса выравнивает «грязный цвет лица» и осветляет кожу в результате химического пилинга. Таким образом, на светлой коже химический пилинг средней глубины восстановит более светлый, предварительно поврежденный солнцем цвет лица. Как при поверхностном, так и при среднем химическом пилинге удаление эпидермиса и содержащегося в нем меланина временно осветлит кожу, но цвет вернется, поскольку мигрирующие меланоциты из волосистых комплексов репигментируют новую кожу.Это особенно заметно для кожи с IV по VI. ¹⁰ Более высокий риск представляет реактивная гиперпигментация для более темных типов кожи, чем длительная гипопигментация. Длительная или стойкая гипопигментация может быть результатом глубокого пилинга или шлифовки на более темных типах кожи. Это особенно верно в отношении агрессивных пленочных фенольных пилингов, которые могут разрушить запас меланоцитов в волосяном покрове, необходимый для восстановления поверхности эпидермиса. Также может иметь место «меланотоксический» эффект глубоко проникающего фенола на меланоциты.Автор считает, что это прямой результат глубокой травмы, которую также можно увидеть после абляционной лазерной шлифовки.

Кожа имеет «алебастровый» или пластиковый вид с глубоким шелушением из-за разрушения сосочкового слоя дермы и, как следствие, гипопигментации. ¹¹ Хотя это был приемлемый побочный эффект глубокого фенольного пилинга в прошлые десятилетия, наши пациенты больше не переносят его, и следует избегать шлифовки на такой глубине.

Последним частым результатом осложнений после пилинга является рубцевание.Факторы, которые приводят к такому плачевному результату, многочисленны и порой дополняют друг друга. Их можно разделить на внутренние, оперативные и послеоперационные (таблица 12.1).

Образовавшиеся рубцы делятся на три типа в зависимости от степени тяжести:

1.

Текстурный рубец — удаление поверхностной структуры кожи.

2.

Атрофические и гипопигментированные рубцы — повреждение верхнего слоя кожи.

3.

Сократительный рубец — результат полнослойной травмы.

Эти конкретные варианты рубцов зависят от глубины раны, области лечения и осложняющих послеоперационных факторов, таких как инфекция, травма или аллергия. Изменения текстуры, такие как расширенные поры (или «зернистая текстура»), можно увидеть после среднего или глубокого пилинга из-за воспаления высоких сосочковых слоев дермы, расширяющего выход пор на поверхность кожи. Атрофия и гипопигментация с неправильным контуром характеризуют рану, проходящую через среднюю часть дермы, в то время как сократительные или тянущие рубцы представляют собой полнослойные кожные повреждения с глубокими кожными рубцами.Они создают наихудшие деформации, такие как эктропион нижнего века или искажения губ и носовых крыльев. Раннее вмешательство в причинные или послеоперационные факторы заживления может помочь предотвратить некоторые из этих тяжелых рубцовых осложнений.

FDA выпустило полный ответ на тиосульфат натрия

FDA выпустило полный ответ (CRL) в компанию Fennec Pharmaceuticals в отношении своего нового лекарственного препарата (NDA) для уникальной рецептуры тиосульфата натрия (Pedmark) для внутривенного (IV) введения для профилактики ототоксичности, связанной с химиотерапией цисплатином, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 месяца до 18 лет с локализованными неметастатическими солидными опухолями. ¹

После недавнего завершения предварительной проверки производственного объекта агента, FDA отметило в CRL, что они выявили недостатки, приведшие к форме 483. Согласно Fennec, это список условий или практик, которые должны быть решены до утверждения тиосульфата натрия.

Для решения проблем и других вопросов, описанных в CRL, касающихся шагов, необходимых для повторной подачи NDA на тиосульфат натрия, Fennec предложил планы запросить встречу типа A.Однако важно отметить, что во время обзора не было выявлено никаких проблем с клинической безопасностью или эффективностью, и не было запросов на дополнительные клинические данные.

«Мы твердо привержены снижению риска потери слуха на всю жизнь для детей, получающих химиотерапию цисплатином, у которых в настоящее время нет одобренных методов лечения этого тяжелого состояния», — заявил в пресс-релизе Ростий Райков, генеральный директор Fennec. . «Мы будем тесно сотрудничать с нашим производителем и FDA, чтобы как можно быстрее полностью решить проблемы, поднятые в письме.”

Тиосульфат натрия изучался совместными группами в 2-х фазных 3 клинических исследованиях выживаемости и снижения ототоксичности, включая Протокол ACCL0431 и SIOPEL 6 Группы клинической онкологии (COG); оба исследования уже завершены. ²

В протокол COG ACCL0431 включены пациенты с 1 из 5 детских онкологических заболеваний, которые обычно лечатся интенсивной терапией цисплатином по поводу локализованного и диссеминированного заболевания. Всего было включено 125 подходящих пациентов, в том числе 32 с опухолями зародышевых клеток, 29 с остеосаркомой, 26 с нейробластомой, 26 с медуллобластомой, 7 с гепатобластомой и 5 с другими злокачественными опухолями у детей.

Из этой когорты 104 оценивались по первичной конечной точке, оценивающей эффективность тиосульфата натрия для предотвращения потери слуха у детей, получавших химиотерапию цисплатином. Через 4 недели после последней дозы цисплатина доля субъектов с потерей слуха при приеме тиосульфата натрия составила 28,6% (14/49) по сравнению с 56,4% (31/55) в группе контроля ( P = 0,004). Кроме того, в заранее определенной подгруппе пациентов младше 5 лет, которая включала 29 участников, потеря слуха при применении тиосульфата натрия составила 21.4% и 73,3% с контролем ( P = 0,005).

SIOPEL 6 включал только пациентов с гепатобластомой с локализованными опухолями. В целом, 57 пациентов, рандомизированных на группу цисплатин плюс тиосульфат натрия, и 52 пациента, рандомизированные на группу только цисплатина, подлежали оценке. Первичной конечной точкой был централизованный анализ абсолютного порога слышимости в возрасте 3,5 лет и старше с помощью тональной аудиометрии, оцененной по критериям Брока.

При наблюдении в течение 52 месяцев 3-летняя выживаемость без событий (EFS) составила 78.8% для группы цисплатина и 82,1% для группы цисплатина плюс тиосульфат натрия. Более того, 3-летняя общая выживаемость (ОС) составила 92,3% для цисплатина и 98,2% для цисплатина с тиосульфатом натрия. Следует отметить, что потеря слуха произошла у 63% пациентов в группе цисплатина и 32% в группе цисплатина плюс тиосульфат натрия, что соответствует относительному риску 0,56 ( P = 0,002).

FDA предоставило передовую терапию тиосульфатом натрия и назначило ускоренную процедуру в марте 2018 года.В настоящее время заявка на получение регистрационного удостоверения (MAA) тиосульфата натрия (Pedmarqsi) находится на рассмотрении Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).

Ссылки:

1. Fennec Pharmaceuticals получила полный ответ от FDA на заявку на новый препарат PEDMARK ™ для предотвращения ототоксичности, связанной с цисплатином, у педиатрических пациентов с локализованными неметастатическими солидными опухолями [выпуск новостей]. Парк Исследований Треугольника, Северная Каролина. Опубликовано 11 августа 2020 г. Проверено 11 августа 2020 г.https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/11/2076200/0/en/Fennec-Pharmaceuticals-Receives-Complete-Response-Letter-from-the-FDA-for-its-New- Заявка на лекарство для PEDMARK-to-Prevent-Ototoxicity-Associated-with-Cisplatin-in-Pediatric-Patient.html

2. Fennec Pharma. Клинические испытания.

• ← Микронизированный креатин: Микронизированный креатин — iHerb – Creatine Monohydrate (креатин): побочные действия, применение, отзывы
• Как правильно пить полисорб для очищения организма: Полисорб – очищение организма – инструкция по применению для очищения организма →