Разное 

Регулятор обмена веществ в организме: 6. Регуляция обмена веществ. Нарушения обмена веществ

alexxlab 0 Comment

Содержание

6. Регуляция обмена веществ. Нарушения обмена веществ

Регуляция обмена веществ

Обменные процессы в организме происходят под действием ферментов и регулируются нервно-гуморальным путём.

Почти все железы внутренней секреции принимают участие в регуляции обмена веществ:

  • щитовидная железа регулирует окислительные процессы, влияя на рост и развитие организма;
  • надпочечники регулируют углеводный, жировой и белковый обмен (способствуют превращению белков в углеводы), регулируют обмен воды и солей.

 

Нарушения регуляции обмена веществ вызывают различные заболевания.

Заболевания, связанные с нарушением обмена веществ

К нарушению обмена веществ может привести неправильное питание. Если нарушается баланс между энергией, поступающей в организм с пищей, и энергией, которую организм тратит, то может произойти изменение веса. Человек худеет или поправляется, в зависимости от количества энергии, поступающей в организм с пищей.

 

Наиболее распространённо такое нарушение обмена веществ как

ожирение. В зависимости от количества жировой ткани ожирение делится на степени.

 

 

Ожирение повышает риск развития сахарного диабета (заболевания, связанного с нарушением углеводного обмена и дисфункцией поджелудочной железы), гипертонической болезни и других заболеваний (метаболический синдром), связанных с наличием избыточного веса.

 

 

Особенную опасность представляет собой ожирение, затрагивающее внутренние органы. Например, ожирение печени (признаки ожирения печени могут напоминать симптомы отравления).

 

 

Дистрофия — заболевание, связанное с недостаточным поступлением в организм питательных веществ (особенно белка). Когда использованы все запасы органических веществ, начинают разрушаться собственные белки организма.

 

 

Анорексия — это болезненное желание худеть, которое по некоторым данным может считаться проявлением шизофрении. Анорексия чаще встречается у девочек в возрасте от \(12\) до \(30\) лет. Больные худеют так сильно, что нарушается работа всех систем органов.

 

 

Ещё одно заболевание — булимия — проявляется в обжорстве. Во время приступов булимии человек может съесть очень много пищи, а затем вызывает рвоту, чтобы воспрепятствовать набору лишнего веса. Булимия может привести к серьёзным осложнениям: от неврастении до острой сердечной недостаточности.

 

Нарушения обмена веществ в организме могут стать причиной отложения солей и образования камней в почках и мочевыводящих путях.

Источники:

http://med36.com/ill/1145

http://900igr.net/prezentatsii/biologija/Obmen-veschestv-v-organizme/012-Funktsii-belkov-zhirov-i-uglevodov.html

Названы 5 способов подстегнуть свой метаболизм — Российская газета

Многие люди, которым трудно похудеть, винят в этом свой медленный метаболизм.

Обмен веществ — это сложный естественный процесс, происходящий в клетках организма и помогающий преобразовывать полученную пищу в энергию, необходимую для жизни. Конечно, какие-то вещи, влияющие на его работу (например, возраст или история заболеваний), человек не в состоянии изменить. Но кое-что все-таки в его власти. Существует несколько простых советов, как повысить свой метаболизм, пишет Zee News.

1. Нормально питайтесь.

Дело в том, что когда урезаешь себя в питании, организм ради сохранения энергии начинает снижать скорость, с которой сжигаются калории. Таким образом, метаболизм замедляется. Поэтому вместо диет, тормозящих обмен веществ, лучше позаботиться о том, чтобы обеспечить себя достаточным количеством калорий для поддержания нормальной метаболической функции.

2. Не пропускайте завтрак.

Многие пропускают завтрак или другие приемы пищи, пытаясь тем самым ограничить  количество потребляемых калорий и сбросить лишний вес. Но это неправильно. Регулярное питание, частые приемы пищи, особенно завтраки помогают запускать процесс пищеварения и вместе с ним метаболизм, а также регулировать уровень сахара в крови.

3. Включайте в рацион питания продукты с жирными кислотами омега-3. Эти полезные вещества способствуют повышению метаболизма. Кроме того, они, похоже, помогают уравновешивать уровень сахара в крови и уменьшать воспалительные процессы в организме, что помогает в регуляции обмена веществ.

4. Сохраняйте физическую активность. Хорошо известно, что аэробные нагрузки — это отличный способ сжечь лишние калории. Согласно рекомендациям, в неделю на подобные активные занятия (к ним относят, например, прогулки, езду на велосипеде) надо отводить не менее 150 минут (к примеру, по полчаса в день пять дней в неделю). Физическая активность в сочетании с разумным подходом в питании могут помочь быстрее расстаться с лишним весом.

5. Высыпайтесь. Сон играет важную роль в регуляции метаболизма и аппетита.  Доказано существование связи между нехваткой сна и недостаточным уровнем метаболизма. Потеря сна может влиять на основные метаболические функции, например, связанные с регулированием гормонов. Ранее исследователи выяснили, что недостаток сна приводит к повышенной потребности в пище.

Роль витаминов в обмене веществ и влияние на здоровье человека

Витамины – низкомолекулярные органические соединения с высокой физиологической активностью, необходимые для нормальной жизнедеятельности.

Общие свойства витаминов:

1.    Обеспечивают в организме синтез ферментов, гормонов, участвуют в обмене веществ.

2.    В основном поступают в организм извне, с пищей.

3.    Витамины активны в очень малых количествах.

4.    В организме нет существенных запасов витаминов. Лишь витамины А и D могут накапливаться в небольших количествах в печени.

5.    Витамины оказывают влияние на функции различных органов и систем, повышают работоспособность, усиливают сопротивляемость организма к вредным факторам (инфекциям, интоксикациями и др.).

6.    При недостатке витаминов в организме возникают болезненные состояния: гиповитаминозы (недостаточное количество) и авитаминозы (полное отсутствие), а при избытке витаминов – гипервитаминозы.

Витамин С (аскорбиновая кислота) выполняет в организме множес­тво важных функций: участвует в окислительно-восста­новительных процессах в тканях, повышает эластичность и прочность кровеносных сосудов, защищает организм от инфекций, блокирует токсичные вещества в крови, влияет на процессы заживления тканей ор­ганизма, поврежденных в результате травм или болезней. Витамин С необходим также для укрепления зубов и десен.

Даже при нормальном состоянии здоровья в различ­ные дни содержание витамина С значительно варьируется. Присутствие бактерий в организме, инфекционные заболевания, воспалительные и многие другие процессы снижают количество витамина С. Следует учитывать, что организм не накапливает витамин С, поэтому его надо принимать регулярно. Но, тем не менее, следует избегать передозировки витамина. Хотя аскорбиновая кислота нетоксична и ее избыток выводится из организма, все же потребление ее в слишком больших количествах может вызвать аллергическую реакцию. При гиповитаминозе С отмечаются нарушения общего состояния организма (снижение ра­ботоспособности, быстрая утомляемость, слабость, раздражительность), склонность к кровоточивости десен, железодефицитная анемия.

Витамином С богаты: шиповник сухой и свежий, перец сладкий красный и зеленый, петрушка, укроп, капуста цветная и белокочанная, щавель, шпинат, брюква, лук зеленый, горошек зеленый, помидоры, редис, картофель молодой, салат, капуста квашеная, кабачки, печень, апельсины, клубника, лимоны, смородина, рябина, дыня, мандарины, крыжовник, морошка, кизил, малина, вишня, айва, брусника, черешня, клюква.

Витамин А (ретинол) оказывает многостороннее действие на орга­низм человека. Он необходим для роста, развития и обновления (реге­нерации) тканей, поддержания активности иммунной зашиты, предохранения от поражений кожи и слизис­тых оболочек, для обеспечения зрения. От витамина А зависит защитная способность организма, его покровных тканей — кожи, слизистых оболочек. Поэтому нередко этот витамин на­зывают «первой линией обороны против болезней».

Недостаточность витамина А ведет к нарушениям во мно­гих органах и системах, в основе которых лежит по­ражение кожи и слизистых оболочек — сухость, ороговение, предрасположенность к гнойничковым процессам, фурункулезу, склонность к насморку, воспалительным процессам в гортани и трахее, бронхитам, пневмонии, расстройства пищеварения, нарушение желудочной секреции, склон­ность к гастритам, колитам, к воспалению почек, мочевого пузыря. Снижается устойчивость к инфекциям. Страдают также органы зре­ния — теряется способность видеть в сумерках, развиваются явления конъюнктивита и сухость ро­говицы. 

Витамином А богаты: печень говяжья, свиная и тресковая, масло сливочное, яйца, икра кетовая, сметана и сливки 20%-й жирности, сыр, творог жирный, почки, палтус, шпроты (консервы), икра осетровых рыб.

Витамин В1 (тиамин) имеет важное значение для процессов энергетического обмена и нервной регуляции

Витамином В1 богаты: горох, фасоль, крупы овсяная, гречневая, ячневая, кукурузная, перловая, манная, пшено, горошек зеленый, хлеб из муки 2-го сорта, свинина мясная, печень говяжья и свиная, сардельки свиные, телятина, мясо кролика, ставрида, карп, хек, макароны, картофель, капуста цветная.

Витамин В2 (рибофлавин) — обеспечивает регенерацию (обновления) тканевых структур организма.

Витамином В2 богаты: яйца, сыр, творог, кефир, говядина, свинина, мясо кролика, печень говяжья, мясо кур, колбасы вареные, крупы гречневая, горошек зеленый, шпинат, капуста цветная, лук зеле­ный, перец сладкий, укроп, молоко, сметана, крупа овсяная, хлеб из муки 2-го сорта, сельдь, треска, скумбрия хек, камбала.

Витамин В6 (пиридоксин) очень важен для белкового и жирового обмена. Пиридоксин необходим также мышцам, так как вместе с кальцием способствует их нормальному функционированию и эффективному расслаблению.

Витамином В6 богаты: печень, скумбрия, фасоль, сухие пивные дрожжи, говядина, мясо кур, почки, телятина, свинина, баранина, яйца, икра, сельдь, палтус, кета, молоко, сыр, хлеб из муки 2-го сорта, рис цельный, крупы гречневая, ячневая, перловая, пшено, кукуруза, соя, горох, картофель, лук сухой, морковь, шпинат, салат, свекла, персики, груша, виноград.

Витамин В12 (цианкобаламин) участвует в кроветворении, регулируют углеродный и жировой обмен в организме. Эти два витамина группы В обеспечивают высокую скорость развития, созревания и функциональную активность эритроцитарных клеток кост­ного мозга. Поэтому гипо- и авитаминозы В12 и фолиевой кислоты характеризуются нарушением кроветворения (анемии), поражением нервной системы и пищеварительных органов.

Витамином В12 богаты: печень говяжья, почки, сердце, говядина, сельдь, яйца.

Никотиновая кислота (витамин РР) обеспечивает энергетичес­кий обмен в организме. При недостаточности никотиновой кислоты развивается пеллагра — тяжелое заболевание, связанное с поражением центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и кожи. Со стороны центральной нервной системы отмечаются раздражительность, наруше­ние чувствительности кожных покровов, снижение двигательной актив­ности (адинамия), потеря устойчивости при ходьбе (атаксия), психозы и психическая депрессия. Возникает также глоссит (воспаление языка), нарушается секреция желудочного сока, развиваются упорные поносы. Поражение кожи характеризуется симметричным воспалением (дерма­титом) лица и открытых частей тела.

Никотиновой кислотой богаты: говяжья печень, почки, язык, мясо кур и кроликов, телятина, говядина, баранина, крупа рис, пшено, крупы гречневая, овсяная, кукурузная, манная, рис, пшено, макароны, кофе, сельдь, ставрида, хек, судак, морковь, хлеб пшеничный из муки вы­сшего сорта.

Витамин D (кальциферол) – участвует в процессах минерального обмена в костной ткани, необходим для свертывания крови, для нормальной деятельности сердечнососудистой и нервной систем. При дефиците витамина D задерживаются образование, рост и заживление костной ткани, развивается заболеваний – рахит.

Витамином D богаты: печень рыб и морских млекопитающих, скумбрия, сельдь, камбала, треска свежая, кета, икра, яйца, сливочное масло.


Инсулинорезистентность и регуляция метаболизма |

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Универсум Паблишинг 2003; 455.

2. Макишева Р.Т. Физиология сахарного диабета. http://marta 121.@ yandex.ru

3. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. Consilium Medicum 2002; 4: 10: 523-527.

4. Доброборский Б.С. Термодинамика биологических систем. www. interlibrary. narod. ru./Get Cat. Scient. Dep.

5. Ленинджер А. Биохимия: Пер. с англ. М: Мир 1974; 957.

6. Волков Н.И., Нессен Э.Н., Осипенко А.А., Корсун С.Н. Биохимия мышечной деятельности. Киев: Олимпийская литература 2000; 503.

7. Мазовецкий А.Г., Великов В.К. Сахарный диабет. М: Медицина 1987; 287.

8. Оркодашвили Л.Ш., Потин В.В., Кошелева Н.Г. и др. Сахарный диабет и беременность. Пробл эндокринол 1987; 2: 82-87.

9. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. М: Медицина 1983; 408.

10. Кандрор В.И. Роль инсулина в регуляции гликемии при гиперметаболизме. Успехи современ биол 1983; 96: 2: 5: 280-295.

11. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М: Высшая школа 1984; 343.

12. Гордюнина С.В. Инсулинорезистентность и метаболизм: ее роль при физиологической беременности и гестозе. Тер арх 2008; 11: 85-89.

13. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. (ред). Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. М: Медицина 1998; 2: 432.

14. Мак Дермотт М.Т. Секреты эндокринологии. Пер. с англ. М: Бином 2001; 416.

15. Обут Т.А. Дегидроэпиандростерон, сетчатая зона коры надпочечников и устойчивость к стрессовым воздействиям и патологиям. Вестн РАМН 1998; 10: 18-20.

16. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. М: Медицина 2003; 225.

17. Нисвандер К., Эванс А. (ред). Акушерство. Справочник Калифорнийского университета. Пер. с англ. М: Практика 1999; 704.

Витамины — их значение, влияние на организм — ФГБУЗ ЦГиЭ № 28 ФМБА России

Витамины (от лат. vita — «жизнь») — это биологически высокоактивные органические вещества, которые необходимы для питания человека.  В организме человека витамины, за редким исключением, не вырабатываются и не накапливаются, поэтому необходимо, что бы они постоянно поступали с пищей.

Потребность в витаминах должна обеспечиваться прежде всего за счет натуральных витаминов, содержащихся в продуктах. Источниками витаминов являются продукты как растительного, так и животного происхождения. Однако при повышенной потребности в витаминах, для ускорения восстановительных процессов, для повышения работоспособности можно прибегать и к витаминным препаратам.

В настоящее время известно более 20 витаминов. Многие из них хорошо изучены и установлены нормы потребности их в зависимости от возраста человека.

Все витамины делятся на две группы: растворимые в воде (C, P, витамины группы B) и растворимые в жирах (A, D, E, K). Рассмотрим витамины и их роль в организме человека, но не всех, конечно, а достаточно известных.

  • Витамин А (Ретинол)— необходим для нормального роста и развития организма. Участвует в образовании в сетчатке глаз зрительного пурпура, влияет на состояние кожных покровов, слизистых оболочек, обеспечивая их защиту. Способствует синтезу белков, обмену липидов, поддерживает процессы роста, повышает устойчивость к инфекциям.
  • Витамин В1 (Тиамин)– играет большую роль в функционировании органов пищеварения и центральной нервной системы (ЦНС), а также играет ключевую роль в обмене углеводов.
  • Витамин В2 (Рибофлавин)— играет большую роль в углеводном, белковом и жировом обмене, процессах тканевого дыхания, способствует выработке энергии в организме. Также рибофлавин обеспечивает нормальное функционирование центральной нервной системы, пищеварительной системы, органов зрения, кроветворения, поддерживает нормальное состояние кожи и слизистых.
  • Витамин В3 (Ниацин, Витамин PP, Никотиновая кислота)– участвует в метаболизме жиров, белков, аминокислот, пуринов (азотистых веществ), тканевом дыхании, гликогенолизе, регулирует окислительно-восстановительные процессы в организме. Ниацин необходим для функционирования пищеварительной системы, способствуя расщеплению пищи на углеводы, жиры и белки при переваривании и высвобождению энергии из пищи. Ниацин эффективно понижает уровень холестерина, нормализирует концентрацию липопротеинов крови и повышает содержание ЛПВП, обладающих антиатерогенным эффектом. Расширяет мелкие сосуды (в том числе головного мозга), улучшает микроциркуляцию крови, оказывает слабое антикоагулянтное воздействие. Жизненно важен для поддержания здоровой кожи, уменьшает боли и улучшает подвижность суставов при остеоартрите, оказывает мягкое седативное действие и полезен при лечении эмоциональных и психических расстройств, включая мигрень, тревогу, депрессию, снижение внимания и шизофрению. А в некоторых случаях даже подавляет рак.
  • Витамин В5 (Пантотеновая кислота)– играет важную роль в формировании антител, способствует усвоению других витаминов, а также стимулирует в организме производство гормонов надпочечников, что делает его мощным средством для лечения артритов, колитов, аллергии и болезней сердечно-сосудистой системы.
  • Витамин В6 (Пиридоксин)— принимает участие в обмене белка и отдельных аминокислот, также жировом обмене, кроветворении, кислотообразующей функции желудка.
  • Витамин В9 (Фолиевая кислота, Bc, M)– принимает участие в функции кроветворения, способствует синтезу эритроцитов, активизирует использование организмом витамина В12, важны для процессов роста и развития.
  • Витамин В12 (Кобаламины, Цианокобаламин)— играет большую роль в кроветворении и работе центральной нервной системы, участвует в белковом обмене, предупреждает жировое перерождение печени.
  • Витамин С (Аскорбиновая кислота)– принимает участие во всех видах обмена веществ, активизирует действие некоторых гормонов и ферментов, регулирует окислительно-восстановительные процессы, способствует росту клеток и тканей, повышает устойчивость организма к вредным факторам внешней среды, особенно к инфекционным агентам. Влияет на состояние проницаемости стенок сосудов, регенерацию и заживление тканей. Участвует в процессе всасывания железа в кишечнике, обмене холестерина и гормонов коры надпочечников.
  • Витамин D (Калициферолы). Существует много разновидностей витамина D. Самые необходимые для человека витамин D2 (эркокальциферол) и витамин D3 (холекальциферол). Они регулируют транспорт кальция и фосфатов в клетках слизистой оболочки тонкой кишки и костной ткани, участвуют в синтезе костной ткани, усиливают ее рост.
  • Витамин E (Токоферол). Витамин Е называют витамином «молодости и плодовитости», так как являясь мощным антиоксидантом токоферол замедляет процессы старения в организме, а также обеспечивает работу половых гонад как у женщин, так и у мужчин. Кроме того, витамин Е необходим для нормального функционирования иммунной системы, улучшает питание клеток, благоприятно влияет на периферическое кровообращение, предотвращает образование тромбов и укрепляет стенки сосудов, необходим для регенерации тканей, снижая возможность образования шрамов, обеспечивает нормальную свертываемость крови, снижает кровяное давление, поддерживает здоровье нервов, обеспечивает работу мышц, предотвращает анемию, облегчает болезнь Альцгеймера и диабет.
  • Витамин К. Этот витамин называют противогеморрагическим так как он регулирует механизм свертывания крови,что оберегает человека от внутренних и внешних кровотечений при повреждениях. Именно из-за этой его функции, витамин К часто дают женщинам во время родов и новорожденным детям для предотвращения возможных кровотечений. Также витамин К участвует в синтезе белка остеокальцина, тем самым обеспечивая формирование и восстановление костных тканей организма, предупреждает остеопороз, обеспечивает работу почек, регулирует прохождение многих окислительно-восстановительных процессов в организме, оказывает антибактериальное и болеутоляющее воздействие.
  • Витамин F (Ненасыщенные жирные кислоты). Витамин F важен для сердечно-сосудистой системы: предупреждает и снижает отложения холестерина в артериях, укрепляет стенки кровеносных сосудов, улучшает кровообращение, нормализует давление и пульс. Также витамин F участвует в регуляции жирового обмена, эффективно борется с воспалительными процессами в организме, улучшает питание тканей, влияет на процессы размножения и лактацию, оказывает антисклеротическое действие, обеспечивает работу мускулов, помогает нормализовать вес, обеспечивает здоровое состояние кожи, волос, ногтей и даже слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
  • Витамин H (Биотин, Витамин B7). Биотин занимает важную роль в процессах обмена белков, жиров и углеводов, необходим для активации витамина С, с его участием протекают реакции активирования и переноса углекислого газа в кровеносной системе, формирует часть некоторых ферментных комплексов и необходим для нормализации роста и функций организма. Биотин, взаимодействуя с гормоном инсулином, стабилизирует содержание сахара в крови, также участвует в производстве глюкокиназы. Оба этих фактора важны при диабете. Работа биотина помогает сохранять кожу здоровой, защищая от дерматитов, уменьшает боли в мышцах, помогает предохранить волосы от седины и замедляет процессы старения в организме.

Хотим обратить Ваше внимание, что к витаминам следует относится очень внимательно. Неправильное питание, недостаток, передозировка, неправильные дозы приема витаминов могут серьезно навредить здоровью, поэтому, для окончательных ответов на тему о витаминах, лучше проконсультироваться с врачом – витаминологом, иммунологом.
Оптимальный витаминный баланс в организме — залог крепкого здоровья и красоты. Разнообразьте свое меню свежими продуктами, сочетайте их, а также больше проводите время на воздухе и солнечном свете и авитаминоз обойдет вас стороной!

Из материалов ФГБУЗ ЦГиЭ №  28 ФМБА России
Зав.СЭО, врач по общей гигиене О.А. Ткаченко

Недосып нарушает обмен веществ — исследование

By Reuters Staff, Рейтер

Сотрудник BMW во время отдыха в специальной комнате, 16 февраля 2011 года. Недосыпание — это не только испорченный день, но и нарушение обмена веществ в человеческом организме, что может привести к набору лишнего веса, показало исследование. REUTERS/Michaela Rehle

НЬЮ-ЙОРК (Рейтер) — Недосыпание — это не только испорченный день, но и нарушение обмена веществ в человеческом организме, что может привести к набору лишнего веса, показало исследование.

Полученные результаты, опубликованные в American Journal of Clinical Nutrition, стали лишним доказательством того, что недостаток сна может способствовать увеличению веса — не только за счет усиления чувства голода, но также из-за замедления скорости сжигания калорий.

Следовательно увеличение времени сна, по мнению ученых, может предотвратить набор веса.

“Наши изыскания показывают, что одна бессонная ночь резко снижает расход энергии у здоровых мужчин; это свидетельствует, что сон способствует регуляции дневного расхода энергии в организме людей”, — написал руководитель эксперимента Кристиан Бенедикт из Уппсальского университета в Швеции.

Чтобы определить точные механизмы воздействия сна на организм, Бенедикт и его коллеги в течение нескольких дней следили за состоянием 14 студентов мужского пола в разных условиях: при нормальном сне, ограниченном и его полном отсутствии. Затем ученые оценили изменения в количестве потребления пищи, уровне сахара в крови, гормонов и показателей метаболизма.

В ходе исследования обнаружилось, что даже одна ночь, проведенная без сна, замедляет обмен веществ на следующее утро, сокращая расход энергии на выполнение таких задач, как дыхание и пищеварение на 5-20 процентов по сравнению с показателями, полученными наутро после хорошего ночного сна.

При этом уменьшение сна, как выяснилось, не увеличило количество пищи, потребляемой мужчиной в течение дня.

Эксперты из специализированной независимой американской организации National Sleep Foundation рекомендуют взрослым людям спать примерно семь-девять часов каждую ночь.

Наташа Аллен, перевела Яна Соболева

РОЛЬ МИОКИНОВ В МЕЖТКАНЕВОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ И РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ | Цориев

1. Pedersen BK, Åkerström TC, Nielsen AR, et al. Role of myokines in exercise and metabolism. J Appl Physiol (1985). 2007 Sep;103(3): 1093-1098. doi: 10.1152/ japplphysiol.00080.2007. Epub 2007 Mar 8.

2. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., и др. Эндокринная функция костной ткани // Остеопороз и остеопатии. — 2015. — №1. — С. 28-37. [Grebennikova TA, Belaya ZhE, Tsoriev TT, et al. Endocrine function of bone tissue. Osteoporoz i osteopatii. 2015;(1):28-37. (In Russ)]

3. Белая Ж. Е., Смирнова О. М., Дедов И. И. Роль физических нагрузок в норме и при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. — 2005. — Т.51. — №2. — С. 28-37. [Belaya ZhE, Smirnova OM, Dedov II. Rol’ fizicheskikh nagruzok v norme i pri sakharnom diabete. (Role of exercise in health and in diabetes mellitus.) Problemy endokrinologii. 2005;51(2):28-37. (In Russ)]

4. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev. 2008;88:1379-1406. doi:10.1152/physrev.90100.2007.

5. Pedersen BK. The diseasome of physical inactivity and the role of myokines in muscle-fat cross talk. J Physiol. 2009;587(Pt 23):5559-5568. doi: 10.1113/jphysiol.2009.179515. Epub 2009 Sep 14. Review.

6. Borg SA, Kerry KE, Baxter L, et al. Expression of interleukin-6 and its effects on growth of HP75 pituitary tumour cells. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4938-4944. doi: 10.1210/jc.2002-022044.

7. van Hall G, Steensberg A, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3005-3010. doi: 10.1210/ jc.2002-021687.

8. Kelly M, Keller C, Avilucea PR, et al. AMPK activity is diminished in tissues of IL-6 knockout mice: the effect of exercise. Biochem Biophys Res Commun. 2004;320:449-454. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.05.188.

9. Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, et al. Interleukin- 6-deficient mice develop mature-onset obesity. Nat Med. 2002;8:75-79. doi: 10.1038/nm0102-75.

10. Febbraio MA, Hiscock N, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction. Diabetes. 2004;53:1643-1648.

11. Banzet S, Koulmann N, Simler N, et al. Control of gluconeogenic genes during intense/prolonged exercise: hormone-independent effect of muscle-derived IL-6 on hepatic tissue and PEPCK mRNA. J Appl Physiol. 2009; 107: 1830-1839. doi:10.1152/japplphysiol.00739.2009.

12. Bouzakri K, Plomgaard P, Berney T, et al. Bimodal effect on pancreatic β-cells of secretory products from normal or insulin-resistant human skeletal muscle. Diabetes. 2011;60:1111-1121. doi:10.2337/db10-1178.

13. Gopurappilly R, Bhonde R. Can multiple intramuscular injections of mesenchymal stromal cells overcome insulin resistance offering an alternative mode of cell therapy for type 2 diabetes? Med Hypotheses. 2012;78:393-395. doi:10.1016/j. mehy.2011.11.021.

14. Ellingsgaard H, Hauselmann I, Schuler B, et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells. Nat Med. 2011;17:1481-1489. doi:10.1038/nm.2513.

15. Nehlsen-Cannarella SL, Fagoaga OR, Nieman DC, et al. Carbohydrate and the cytokine response to 2.5 h of running. J Appl Physiol. 1997;82:1662-1667.

16. Pedersen BK, Steensberg A, Fischer C, et al. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil. 2003;24:113-119.

17. Pedersen L, Pilegaard H, Hansen J, et al. Exercise-induced liver chemokine CXCL-1 expression is linked to muscle-derived interleukin-6 expression. J Physiol. 2011;589:1409-1420. doi:10.1113/jphysiol.2010.200733.

18. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481:463-468. doi:10.1038/nature10777.

19. Uldry M, Yang W, St-Pierre J, et al. Complementary action of the PGC-1 coactivators in mitochondrial biogenesis and brown fat differentiation. CellMetab. 2006 May;3(5):333-341. doi: 10.1016/j.cmet.2006.04.002.

20. Arany Z, He H, Lin J, et al. Transcriptional coactivator PGC-1 alpha controls the energy state and contractile function of cardiac muscle. Cell Metab. 2005 Apr;1(4):259-271. doi: 10.1016/j.cmet.2005.03.002.

21. Lin J, Wu PH, Tarr PT, et al. Defects in adaptive energy metabolism with CNS-linked hyperactivity in PGC-1alpha null mice. Cell. 2004 Oct 1;119(1): 121-135. doi: 10.1016/j. cell.2004.09.013.

22. Cui S, Tanabe O, Lim KC, et al. PGC-1 coactivator activity is required for murine erythropoiesis. Mol Cell Biol. 2014 Jun;34(11): 1956-1965. doi: 10.1128/MCB.00247-14. Epub 2014 Mar 24.

23. Ma D, Li S, Lucas EK, et al. Neuronal inactivation of peroxisome proliferator-activated receptor y coactivator 1a (PGC-1 a) protects mice from diet-induced obesity and leads to degenerative lesions. JBiolChem. 2010 Dec 10;285(50):39087-39095. doi: 10.1074/jbc.M110.151688. Epub 2010 Oct 13.

24. Rana KS, Arif M, Hill EJ, et al. Plasma irisin levels predict telomere length in healthy adults. Age (Dordr). 2014 Apr;36(2):995-1001. doi: 10.1007/s 11357-014-9620-9. Epub 2014 Jan 29.

25. Gaussin V, Depre C. Myostatin, the cardiac chalone of insulin-like growth factor-1. Cardiovasc Res. 2005;68:347-349. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.09.007.

26. Shyu KG, Ko WH, Yang WS, et al. Insulin-like growth factor-1 mediates stretch-induced upregulation of myostatin expression in neonatal rat cardiomyocytes. Cardiovasc Res. 2005;68:405-414. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.06.028.

27. McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997;387:83-90. doi: 10.1038/387083a0.

28. Sharma M, Kambadur R, Matthews K, et al. Myostatin, a transforming growth factor-beta superfamily member, is expressed in heart muscle and is upregulated in cardiomyocytes after infarct. J Cell Physiol. 1999;180:1-9. doi: 10.1002/ (SICI)1097-4652(199907)180:1<1::AID-JCP1>3.0.CO;2-V.

29. Kanzleiter T, Rath M, Görgens SW, et al. The myokine decorin is regulated by contraction and involved in muscle hypertrophy. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jul 25;450(2): 1089-1094. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.06.123. Epub 2014 Jul 1.

30. Karstoft K, Pedersen BK. Skeletal muscle as a gene regulatory endocrine organ. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016 Jul;19(4):270-275. doi: 10.1097/ MCO.0000000000000283.

31. Seidler DG, Mohamed NA, Bocian C, et al. The role for decorin in delayed-type hypersensitivity. J Immunol. 2011 Dec 1 ;187(11):6108-6119. doi: 10.4049/jimmunol. 1100373. Epub 2011 Oct 31.

32. Kalamajski S, Oldberg A. The role of small leucine-rich proteoglycans in collagen fibrillogenesis. Matrix Biol. 2010 May;29(4):248-253. doi: 10.1016/j.matbio.2010.01.001. Epub 2010 Jan 18.

33. Järveläinen H, Puolakkainen P, Pakkanen S, et al. A role for decorin in cutaneous wound healing and angiogenesis. Wound Repair Regen. 2006 Jul-Aug; 14(4):443-452. doi: 10.1111/j.1743-6109.2006.00150.x

34. Merline R, Lazaroski S, Babelova A, et al. Decorin deficiency in diabetic mice: aggravation of nephropathy due to overexpression of profibrotic factors, enhanced apoptosis and mononuclear cell infiltration. J Physiol Pharmacol. 2009 Oct;60 Suppl 4:5-13.

35. Rentz TJ, Poobalarahi F, Bornstein P, et al. SPARC regulates processing of procollagen I and collagen fibrillogenesis in dermal fibroblasts. J Biol Chem. 2007 Jul 27;282(30):22062-22071. Epub 2007 May 23.

36. Delany AM, Kalajzic I, Bradshaw AD, et al. Osteonectin-null mutation compromises osteoblast formation, maturation, and survival. Endocrinology. 2003 Jun;144(6):2588-2596. doi: 10.1210/en.2002-221044

37. Machado do Reis L, Kessler CB, Adams DJ, et al. Accentuated osteoclastic response to parathyroid hormone undermines bone mass acquisition in osteonectin-null mice. Bone. 2008 Aug;43(2):264-273. doi: 10.1016/j. bone.2008.03.024. Epub 2008 Apr 13.

38. Boskey AL, Moore dJ, Amling M, et al. Infrared analysis of the mineral and matrix in bones of osteonectin-null mice and their wildtype controls. J Bone Miner Res. 2003 Jun;18(6):1005-1011. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.6.1005

39. Mendoza-Londono R, Fahiminiya S, Majewski J, et al. Recessive osteogenesis imperfecta caused by missense mutations in SPARC. Am J Hum Genet. 2015 Jun 4;96(6):979-985. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.04.021. Epub 2015 May 28.

40. Kapinas K, Lowther KM, Kessler CB, et al. Bone matrix osteonectin limits prostate cancer cell growth and survival. Matrix Biol. 2012 Jun;31(5):299-307. doi: 10.1016/j. matbio.2012.03.002. Epub 2012 Apr 16.

41. Aoi W, Naito Y, Takagi T, et al. A novel myokine, secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC), suppresses colon tumorigenesis via regular exercise. Gut. 2013 Jun;62(6):882-889. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300776. Epub 2012 Jul 31.

42. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек // Нефрология. — 2005. — Т. 9. — №2. — С. 16-22. [Shishkin AN, Kirilyuk DV. Endothelial dysfunction in patients with progressive renal disease. Nephrology. 2005;9(2): 16-22. (In Russ)

43. Nielsen AR, Pedersen BK. The biological roles of exercise-induced cytokines: IL-6, IL-8, and IL-15. Appl Physiol Nutr Metab. 2007 Oct;32(5):833-839. doi: 10.1139/H07-054. Review.

44. Nielsen AR, Mounier R, Plomgaard P, et al. Expression of interleukin-15 in human skeletal muscle effect of exercise and muscle fibre type composition. J Physiol. 2007 Oct 1;584(Pt 1):305-312. doi: 10.1113/jphysiol.2007.139618. Epub 2007 Aug 9.

45. Nielsen AR, Hojman P, Erikstrup C, et al. Association between interleukin-15 and obesity: interleukin-15 as a potential regulator of fat mass. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4486-93. doi: 10.1210/jc.2007-2561. Epub 2008 Aug 12.

46. Quinn LS, Anderson BG, Strait-Bodey L, et al. Oversecretion of interleukin-15 from skeletal muscle reduces adiposity. Am J PhysiolEndocrinolMetab. 2009 Jan;296(1):191-202. doi: 10.1152/ajpendo.90506.2008. Epub 2008 Nov 11.

47. Mattson MP, Maudsley S, Martin B. BDNF and 5-HT: a dynamic duo in age-related neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2004 Oct;27(10):589-594. doi: 10.1016/j.tins.2004.08.001

48. Tyler WJ, Alonso M, Bramham CR, et al. From acquisition to consolidation: on the role of brain-derived neurotrophic factor signaling in hippocampal-dependent learning. Learn Mem. 2002 Sep-Oct;9(5):224-237. doi: 10.1101/lm.51202. Review.

49. Connor B, Young D, Yan Q, et al. Brain-derived neurotrophic factor is reduced in Alzheimer’s disease. Brain Res Mol Brain Res. 1997 Oct 3;49(1-2):71-81.

50. Laske C, Stransky E, Leyhe T, et al. Stage-dependent BDNF serum concentrations in Alzheimer’s disease. J Neural Transm (Vienna). 2006 Sep; 113(9): 1217-1224. doi: 10.1007/ s00702-005-0397-y. Epub 2005 Dec 16.

51. Manni L, Nikolova V, Vyagova D. Reduced plasma levels of NGF and BDNF in patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol. 2005;102:169-171. doi: 10.1016/j. ijcard.2004.10.041.

52. Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50:431-438. doi: 10.1007/s00125-006-0537-4. Epub 2006 Dec 7.

53. Karege F, Perret G, Bondolfi G, et al. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients. Psychiatry Res. 2002;109:143-148.

54. Matthews VB, Aström MB, Chan MH, et al. Brain-derived neurotrophic factor is produced by skeletal muscle cells in response to contraction and enhances fat oxidation via activation of AMP-activated protein kinase. Diabetologia. 2009;52:1409-1418. doi: 10.1007/s00125-009-1364-1. Epub 2009 Apr 22.

55. Nieman DC, Henson DA, Smith LL, et al. Cytokine changes after marathon race. J Appl Physiol. 2001;91:109-114.

56. Akerström TC, Steensberg A, Keller P, et al. Exercise induces interleukin-8 expression in human skeletal muscle. J Physiol. 2005;563:507-516. doi: 10.1113/ jphysiol.2004.077610. Epub 2004 Dec 23.

57. Brandt C, Pedersen BK. The role of exercise-induced myokines in muscle homeostasis and the defense against chronic diseases. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:520258. doi:10.1155/2010/520258. Epub 2010 Mar 9.

58. Гребенникова ТА., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Эпигенетические аспекты остеопороза // Вестник РАМН. -2015. — Т. 5. — С. 541-548. [Grebennikova TA, Belaya ZhE, Rozhinskaya LYa, et al. Epigenetic Aspects of Osteoporosis. Vestnik RAMN. 2015;5:541-548. (In Russ)]. doi:10.15690/ vramn.v70.i5.1440.

Метаболическая регуляция — обзор

Регуляция адаптации

Метаболическая регуляция при голодании сложна и направлена ​​на преобразование общей метаболической среды организма в адаптивные реакции на тканевом и клеточном уровне, ведущие к структурным, биохимическим и функциональным модификациям. Существует обширное взаимодействие механизмов восприятия питательных веществ и нервной и эндокринной афферентной и эфферентной передачи сигналов.

Гипоталамус, в частности дугообразное ядро ​​(ARC), был признан основным центром для интеграции важной информации о питании от периферических органов в энергетический код, устанавливающий уровень расхода энергии всего тела.Снижение расхода энергии в состоянии покоя во время голодания нельзя объяснить только уменьшением безжировой массы тела, и координация гормональных изменений на гипоталамическом уровне играет дополнительную важную роль. Секреция и обмен катехоламинов уменьшаются при неосложненном голодании. Клинически это определяется как снижение внутренней температуры, частоты сердечных сокращений и артериального давления у пациентов во время голодания. Гормоны щитовидной железы известны как мощные гипоталамические регуляторы энергетического гомеостаза всего тела.Голодание приводит к заметному подавлению диэнцефальной секреции ТТГ вследствие снижения уровня лептина. Лептин представляет собой гормон, полученный из адипоцитов, который индуцирует биосинтез и высвобождение гипоталамического TRH в условиях отсутствия голодания за счет увеличения гипоталамического типа 2, зависимого от дейодиназы T 3 . Снижение активности 5′-монодейодиназы в печени и периферических тканях, приводящее к снижению превращения тироксина (T 4 ) в метаболически активную форму, трийодтиронин (T 3 ), наблюдалось в течение нескольких часов или дней у пациентов. пациенты на голодной диете.Однако механизм, связывающий уровни T 3 с низкой циркуляцией крови с уменьшением расхода энергии в состоянии покоя при голодании, еще недостаточно изучен.

Глюкагон, пептид из 29 аминокислот, высвобождаемый из α -клеток поджелудочной железы, является важным регулятором гомеостаза глюкозы, противодействующим инсулину, и высвобождается в ситуациях низкого уровня глюкозы в плазме. Он стимулирует выработку глюкозы в печени за счет увеличения гликогенолиза и глюконеогенеза в печени через свой канонический путь цАМФ / PKA, способствуя фосфорилированию и аллостерическому изменению ключевых метаболических ферментов и ядерных факторов (например,g., CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ). Таким образом, он играет решающую роль на ранней стадии адаптации к голоданию (Таблица 1).

Связь метаболической среды организма с энергетическим статусом клетки имеет решающее значение для ее адаптивного ответа на голодание. Клетки имеют энергетические сенсоры, обнаруживающие ограничение доступности питательных веществ во время голодания и запускающие гомеостатические механизмы, чтобы адаптировать свои метаболические потребности к колебаниям питательных веществ. Гетеротримерная AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) и эволюционно-консервативная NAD + -зависимая гистондеацетилаза SIRT1 недавно были идентифицированы как важный сигнальный каркас в энергетическом гомеостазе клеток, а также всего тела во время голодания (Рисунок 6). .AMPK активируется в условиях низкоэнергетического восприятия заряда внутрицитоплазматических изменений в соотношении AMP / ATP конкурентным образом. SIRT1 индуцируется и активируется низкими внутриклеточными уровнями NAD + (никотинамидадениндинуклеотид), которые повышаются аналогично АМФ при голодании и ограничении питательных веществ. Активация каждого ферментативного пути приводит к сходному фенотипическому результату с восстановлением внутриклеточного энергетического баланса путем отключения энергоемких биосинтетических путей (таких как синтез белка, синтеза гликогена, жирных кислот и стеринов) и благоприятствования продукции АТФ (через, e.ж., липолиз, окисление жирных кислот и митохондриальный биогенез). На структурном уровне это выражается в наблюдаемой мышечной пластичности во время голодания с переключением с быстро сокращающихся гликолитических волокон типа II на медленно сокращающиеся окислительные волокна типа I.

Ось AMPK-SIRT1 объединяет несколько гормональных и пищевых сигналов (например, глюкагон, лептин, адипонектин, гликоген и свободные жирные кислоты) и встроена в сложную саморегулирующуюся сеть, направленную на ограничение общего расхода энергии во время голода ( Рисунок 6).Он обладает плейотропными внутриклеточными эффектами, что приводит к быстрым изменениям за счет фосфорилирования AMP-киназы и аллостерических изменений основных метаболических ферментов, таких как ацетил-КоА-карбоксилаза (синтез жирных кислот), гормоночувствительная липаза (гидролиз триглицеридов) и комплекс пируватдегидрогеназы (окисление пируват в цикле Кребса). Средне- и долгосрочные адаптивные механизмы действуют как следствие транскрипционных модификаций метаболических ферментов посредством фосфорилирования и деацетилирования нижележащих ядерных рецепторов (например,g., FOXO, PPAR) и корегуляторы транскрипции (PCG-1 α ). Кроме того, деацетилирование остатков лизина помогает SIRT1 увеличивать степень уплотнения хроматина, что приводит к прямому подавлению транскрипционной активности.

Семейство факторов транскрипции Forkhead box O (FOXO) привлекло значительное внимание в качестве элементных регуляторов метаболизма. FOXO играют решающую роль в усилении транскрипции ключевых ферментов печеночного глюконеогенеза при раннем голодании (G6Pase, PEPCK), блокировании дифференцировки адипоцитов, снижении синтеза белка и увеличении деградации белка (через UPS и аутофагию; см. Выше).Его активность и клеточная локализация контролируются и увеличиваются за счет состояний ацетилирования (через SIRT1) и фосфорилирования (через AMPK). Рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR), представляют собой еще одно семейство важных факторов транскрипции, активируемых лигандами. PPAR α , например, является одним из главных регуляторов способности клетки сжигать жирные кислоты и действует как внутриклеточный сенсор жирных кислот. Семейство рецепторов, связанных с эстрогеновыми рецепторами (ERR) ( α , β , γ ), представляет собой еще одну важную нижестоящую мишень AMPK.Активация связана с повышенной экспрессией генов окисления жирных кислот и ферментов каскада окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Он также усиливает пируватдегидрогеназу киназу 4 (PDK4), ключевой фермент, участвующий в вызванном голоданием отключении пируватдегидрогеназного комплекса. Хотя эти факторы ядерной транскрипции придают первый уровень специфичности транскрипционным адаптивным процессам во время дефицита энергии, корегуляторы необходимы для полной активации транскрипционного аппарата, что значительно увеличивает разнообразие взаимодействующих партнеров и, следовательно, сложность этого регуляторного процесса.Коактиватор-1альфа PPAR γ (PGC-1 α ) обычно считается центральным узлом в индуцированной голоданием транскрипционной коактивации и участвует в регуляции больших кластеров генов, контролирующих окислительное фосфорилирование и метаболизм жирных кислот. Это приводит, например, к переключению с гликолитических мышечных волокон на окислительные. Он проявляет свое действие в сочетании с факторами транскрипции FOXO, PPAR и ERR. PGC-1 α контролируется осью AMPK-SIRT1 и активируется — подобно FOXO — деацетилированием и фосфорилированием (рис. 6).

Гормональная регуляция обмена веществ | Биология для майоров II

Результаты обучения

  • Опишите, как гормоны регулируют обмен веществ

Уровни глюкозы в крови широко варьируются в течение дня, поскольку периоды потребления пищи чередуются с периодами голодания. Инсулин и глюкагон — два гормона, которые в первую очередь отвечают за поддержание гомеостаза уровня глюкозы в крови. Дополнительная регуляция опосредуется гормонами щитовидной железы.

Регулирование уровня глюкозы в крови инсулином и глюкагоном

Клеткам организма для функционирования требуются питательные вещества, и эти питательные вещества получают через кормление. Чтобы регулировать потребление питательных веществ, сохранять избыточное потребление и при необходимости использовать резервы, организм использует гормоны для уменьшения запасов энергии. Инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы, которые стимулируются высвобождением инсулина при повышении уровня глюкозы в крови (например, после приема пищи).Инсулин снижает уровень глюкозы в крови, увеличивая скорость поглощения и использования глюкозы клетками-мишенями, которые используют глюкозу для производства АТФ. Он также стимулирует печень превращать глюкозу в гликоген, который затем сохраняется в клетках для дальнейшего использования. Инсулин также увеличивает транспорт глюкозы в определенные клетки, такие как мышечные клетки и печень. Это происходит в результате опосредованного инсулином увеличения количества белков-переносчиков глюкозы в клеточных мембранах, которые удаляют глюкозу из кровообращения за счет облегченной диффузии.Поскольку инсулин связывается со своей клеткой-мишенью через рецепторы инсулина и передачу сигналов, он запускает клетку для включения белков транспорта глюкозы в ее мембрану. Это позволяет глюкозе проникать в клетку, где ее можно использовать в качестве источника энергии. Однако это происходит не во всех клетках: некоторые клетки, в том числе клетки почек и мозга, могут получить доступ к глюкозе без использования инсулина. Инсулин также стимулирует превращение глюкозы в жир в адипоцитах и ​​синтез белков. Эти действия, опосредованные инсулином, вызывают падение концентрации глюкозы в крови, называемое гипогликемическим эффектом «низкого сахара», который препятствует дальнейшему высвобождению инсулина из бета-клеток через петлю отрицательной обратной связи.

Этот анимационный ролик описывает роль инсулина и поджелудочной железы при диабете.

Рисунок 1. Показаны основные симптомы диабета. (кредит: модификация работы Микаэля Хэггстрёма)

Нарушение функции инсулина может привести к состоянию, называемому сахарный диабет , основные симптомы которого показаны на рисунке 1. Это может быть вызвано низким уровнем выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы или снижением чувствительности тканей. клетки к инсулину.Это предотвращает поглощение глюкозы клетками, вызывая высокий уровень глюкозы в крови или гипергликемию (высокий уровень сахара). Высокий уровень глюкозы в крови мешает почкам восстанавливать всю глюкозу из образовавшейся мочи, в результате чего глюкоза теряется с мочой. Высокий уровень глюкозы также приводит к тому, что меньше воды реабсорбируется почками, вызывая выработку большого количества мочи; это может привести к обезвоживанию. Со временем высокий уровень глюкозы в крови может вызвать повреждение нервов глаз и периферических тканей тела, а также повреждение почек и сердечно-сосудистой системы.Избыточная секреция инсулина может вызвать гипогликемию, , низкий уровень глюкозы в крови. Это вызывает недостаточную доступность глюкозы для клеток, что часто приводит к мышечной слабости, а иногда может вызвать потерю сознания или смерть, если не лечить.

Когда уровень глюкозы в крови падает ниже нормального уровня, например, между приемами пищи или когда глюкоза быстро используется во время упражнений, гормон глюкагон высвобождается из альфа-клеток поджелудочной железы. Глюкагон повышает уровень глюкозы в крови, вызывая так называемый гипергликемический эффект, стимулируя расщепление гликогена на глюкозу в клетках скелетных мышц и клеток печени в процессе, называемом гликогенолиз .Затем глюкоза может быть использована в качестве энергии мышечными клетками и выпущена в кровоток клетками печени. Глюкагон также стимулирует абсорбцию аминокислот из крови печенью, которая затем превращает их в глюкозу. Этот процесс синтеза глюкозы называется глюконеогенез . Глюкагон также стимулирует жировые клетки выделять жирные кислоты в кровь. Эти действия, опосредованные глюкагоном, приводят к повышению уровня глюкозы в крови до нормального гомеостатического уровня. Повышение уровня глюкозы в крови подавляет дальнейшее высвобождение глюкагона поджелудочной железой через механизм отрицательной обратной связи.Таким образом, инсулин и глюкагон работают вместе, чтобы поддерживать гомеостатический уровень глюкозы, как показано на рисунке 2.

Рисунок 2. Инсулин и глюкагон регулируют уровень глюкозы в крови.

Практический вопрос

Опухоли поджелудочной железы могут вызывать избыточную секрецию глюкагона. Диабет I типа возникает в результате неспособности поджелудочной железы вырабатывать инсулин. Какое из следующих утверждений об этих двух условиях верно?

  1. Опухоль поджелудочной железы и диабет I типа оказывают противоположное влияние на уровень сахара в крови.
  2. Опухоль поджелудочной железы и диабет I типа вызывают гипергликемию.
  3. Опухоль поджелудочной железы и диабет I типа вызывают гипогликемию.
  4. Как опухоли поджелудочной железы, так и диабет I типа приводят к неспособности клеток усваивать глюкозу.
Показать ответ

Утверждение b верно.

Регулирование уровня глюкозы в крови гормонами щитовидной железы

Базальный уровень метаболизма, который представляет собой количество калорий, необходимых организму в состоянии покоя, определяется двумя гормонами, вырабатываемыми щитовидной железой: тироксином , также известным как тетрайодтиронин или T 4 , и трийодтиронином , также известный как T 3 .Эти гормоны влияют почти на все клетки тела, за исключением головного мозга, матки, яичек, клеток крови и селезенки взрослого человека. Они транспортируются через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связываются с рецепторами митохондрий, что приводит к увеличению производства АТФ. В ядре T 3 и T 4 активируют гены, участвующие в производстве энергии и окислении глюкозы. Это приводит к увеличению скорости метаболизма и выработке тепла телом, что известно как калоригенный эффект гормона.

T 3 и T 4 Высвобождение щитовидной железы стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) , который вырабатывается передней долей гипофиза. Связывание ТТГ на рецепторах фолликула щитовидной железы запускает выработку T 3 и T 4 из гликопротеина, называемого тиреоглобулином . Тиреоглобулин присутствует в фолликулах щитовидной железы и превращается в гормоны щитовидной железы с добавлением йода.Йод образуется из ионов йода, которые активно транспортируются в фолликул щитовидной железы из кровотока. Затем фермент пероксидаза присоединяет йод к аминокислоте тирозина, содержащейся в тиреоглобулине. К T 3 присоединены три иона йода, а к T 4 присоединены четыре иона йода. Затем T 3 и T 4 попадают в кровоток, при этом T 4 выделяется в гораздо больших количествах, чем T 3 . Поскольку T 3 более активен, чем T 4 , и отвечает за большинство эффектов гормонов щитовидной железы, ткани тела преобразуют T 4 в T 3 за счет удаления иона йода.Большая часть высвобожденных T 3 и T 4 присоединяется к транспортным белкам в кровотоке и не может пересекать плазматическую мембрану клеток. Эти связанные с белком молекулы высвобождаются только тогда, когда уровень непривязанного гормона в крови начинает снижаться. Таким образом, в крови сохраняется недельный запас гормона. Повышенные уровни T 3 и T 4 в крови ингибируют высвобождение ТТГ, что приводит к более низкому высвобождению T 3 и T 4 из щитовидной железы.

Фолликулярным клеткам щитовидной железы необходимы йодиды (анионы йода) для синтеза T 3 и T 4 . Йодиды, полученные с пищей, активно транспортируются в клетки фолликулов, в результате чего их концентрация примерно в 30 раз выше, чем в крови. Типичная диета в Северной Америке обеспечивает больше йода, чем требуется, за счет добавления йодида в поваренную соль. Недостаточное потребление йода, которое имеет место во многих развивающихся странах, приводит к неспособности синтезировать гормоны T 3 и T 4 .Щитовидная железа увеличивается в размере зоб , которое вызвано перепроизводством ТТГ без образования гормона щитовидной железы. Тироглобулин содержится в жидкости, называемой коллоидом, и стимуляция ТТГ приводит к более высокому уровню накопления коллоидов в щитовидной железе. В отсутствие йода он не превращается в гормон щитовидной железы, и коллоид начинает накапливаться в щитовидной железе все больше и больше, что приводит к зобу.

Нарушения могут возникать как из-за недостаточной, так и из-за избыточной выработки гормонов щитовидной железы. Гипотиреоз , недостаточная выработка гормонов щитовидной железы, может вызывать низкий уровень метаболизма, приводящий, помимо других симптомов, к увеличению веса, чувствительности к холоду и снижению умственной активности. У детей гипотиреоз может вызвать кретинизм, который может привести к умственной отсталости и дефектам роста. Гипертиреоз , перепроизводство гормонов щитовидной железы, может привести к увеличению скорости метаболизма и его последствиям: потере веса, избыточному выделению тепла, потоотделению и учащенному сердцебиению.Болезнь Грейвса — один из примеров гипертиреоза.

Резюме: Гормональная регуляция метаболизма

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на повышение уровня глюкозы в крови и позволяет клеткам использовать глюкозу в крови и накапливать избыток глюкозы для дальнейшего использования. Сахарный диабет вызывается пониженной активностью инсулина и вызывает высокий уровень глюкозы в крови или гипергликемию. Глюкагон высвобождается поджелудочной железой в ответ на низкий уровень глюкозы в крови и стимулирует расщепление гликогена на глюкозу, которая может использоваться организмом.Скорость основного обмена в организме контролируется гормонами щитовидной железы тироксином (T 4 ) и трийодтиронином (T 3 ). Передняя доля гипофиза вырабатывает тиреотропный гормон (ТТГ), который контролирует высвобождение T 3 и T 4 из щитовидной железы. Йод необходим для выработки гормона щитовидной железы, и его недостаток может привести к состоянию, называемому зобом.

Внесите свой вклад!

У вас была идея улучшить этот контент? Нам очень понравится ваш вклад.

Улучшить эту страницуПодробнее

Возникающая роль мозга в гомеостатической регуляции энергии и метаболизма глюкозы

  • 1

    Morton GJ, Meek TH, Schwartz MW. Нейробиология приема пищи при здоровье и болезни. Nat Rev Neurosci 2014; 15 : 367–378.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 2

    Сандовал Д., Кота Д., Сили Р.Дж.Интегративная роль топливно-чувствительных механизмов ЦНС в энергетическом балансе и регуляции глюкозы. Annu Rev Physiol 2008; 70 : 513–535.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3

    Schwartz MW, Porte D Jr. Диабет, ожирение и мозг. Science 2005; 307 : 375–379.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 4

    Broadwell RD, Brightman MW.Поступление пероксидазы в нейроны центральной и периферической нервной системы из экстрацеребральной и церебральной крови. J Comp Neurol 1976; 166 : 257–283.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5

    Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Контроль центральной нервной системы за приемом пищи. Nature 2000; 404 : 661–671.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 6

    Heisler LK, Cowley MA, Tecott LH, Fan W, Low MJ, Smart JL et al .Активация центральных путей меланокортина фенфлурамином. Science 2002; 297 : 609–611.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7

    Bouret SG, Draper SJ, Симерлы РБ. Формирование проекционных путей от дугообразного ядра гипоталамуса к областям гипоталамуса, участвующим в нервном контроле пищевого поведения у мышей. J Neurosci 2004; 24 : 2797–2805.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8

    Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR et al . Целенаправленное нарушение рецептора меланокортина-4 приводит к ожирению у мышей. Cell 1997; 88 : 131–141.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9

    Дао YX. Молекулярные механизмы дисфункции нервных рецепторов меланокортина при тяжелом раннем ожирении. Mol Cell Endocrinol 2005; 239 : 1–14.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 10

    Оллманн М.М., Уилсон Б.Д., Ян Ю.К., Кернс Дж. А., Чен И., Ганц И. и др. . Антагонизм центральных рецепторов меланокортина in vitro и in vivo со стороны агути-родственного белка. Science 1997; 278 : 135–138.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11

    Бьюик Г.А., Гардинер СП, Дилло В.С., Кент А.С., Уайт NE, Вебстер Z и др. .Постэмбриональная абляция нейронов AgRP у мышей приводит к худощавому гипофагическому фенотипу. FASEB J 2005; 19 : 1680–1682.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12

    Yulyaningsih E, Zhang L, Herzog H, Sainsbury A. Рецепторы NPY как потенциальные мишени для разработки лекарств от ожирения. Br J Pharmacol 2011; 163 : 1170–1202.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 13

    Бингем, Северная Каролина, Андерсон К.К., Рейтер А.Л., Столлингс Н.Р., Паркер К.Л.Избирательная потеря рецепторов лептина в вентромедиальном ядре гипоталамуса приводит к увеличению ожирения и метаболическому синдрому. Эндокринология 2008; 149 : 2138–2148.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 14

    Фостер М.Т., Сонг К.К., Бартнесс Т.Дж. Участие поражения паравентрикулярного ядра гипоталамуса в симпатическом контроле мобилизации липидов. Ожирение (Серебряная весна) 2010; 18 : 682–689.

    Артикул Google ученый

  • 15

    Лейбовиц С.Ф., Хаммер Нью-Джерси, Чанг К. Поражения паравентрикулярного ядра гипоталамуса вызывают у крыс переедание и ожирение. Physiol Behav 1981; 27 : 1031–1040.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16

    Гонсалес Дж.А., Рейманн Ф., Бурдаков Д. Диссоциация между восприятием и метаболизмом глюкозы в нейронах, чувствительных к сахару. J Physiol 2009; 587 : 41–48.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 17

    Фей Х., Окано Х. Дж., Ли К., Ли Г. Х., Чжао С., Дарнелл Р и др. . Анатомическая локализация альтернативно сплайсированных рецепторов лептина (Ob-R) в мозге мыши и других тканях. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94 : 7001–7005.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18

    Сюй Б., Гоулдинг Э.Х., Занг К., Чепои Д., Конун Р.Д., Джонс К.Р. и др. .Нейротрофический фактор головного мозга регулирует энергетический баланс ниже рецептора меланокортина-4. Nat Neurosci 2003; 6 : 736–742.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19

    Shimizu N, Oomura Y, Plata-Salaman CR, Morimoto M. Гиперфагия и ожирение у крыс с двусторонними поражениями вентромедиального ядра гипоталамуса, вызванными иботеновой кислотой. Brain Res 1987; 416 : 153–156.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20

    Jacobowitz DM, O’Donohue TL. Стимулирующий гормон альфа-меланоцитов: иммуногистохимическая идентификация и картирование в нейронах головного мозга крысы. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75 : 6300–6304.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21

    Бернардис Л.Л., Беллингер Л.Л.Повторное посещение дорсомедиального ядра гипоталамуса: обновление 1986 года. Brain Res 1987; 434 : 321–381.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22

    Broberger C, De Lecea L, Sutcliffe JG, Hokfelt T. Клетки, экспрессирующие гипокретин / орексин и меланин-концентрирующий гормон, образуют отдельные популяции в боковом гипоталамусе грызунов: связь с нейропептидом Y и белковыми системами, связанными с геном агути. J Comp Neurol 1998; 402 : 460–474.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 23

    Оно К., Сакураи Т. Орексиновые нейронные цепи: роль в регуляции сна и бодрствования. Фронт нейроэндокринол 2008; 29 : 70–87.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24

    Hungs M, Mignot E.Гипокретин / орексин, сон и нарколепсия. Bioessays 2001; 23 : 397–408.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 25

    Marsh DJ, Weingarth DT, Novi DE, Chen HY, Trumbauer ME, Chen AS et al . Мыши с дефицитом рецептора меланин-концентрирующего гормона 1 худые, гиперактивные, гиперфаги и имеют измененный метаболизм. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 : 3240–3245.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26

    Schwartz GJ. Роль желудочно-кишечных афферентов влагалища в контроле за приемом пищи: современные перспективы. Nutrition 2000; 16 : 866–873.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27

    Стэнли С., Винн К., Макгоуэн Б., Блум С. Гормональная регуляция приема пищи. Physiol Rev 2005; 85 : 1131–1158.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28

    Geerling JC, Shin JW, Chimenti PC, Loewy AD. Паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса: проекции аксонов ствола головного мозга. J Comp Neurol 2010; 518 : 1460–1499.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 29

    Ahima RS, Antwi DA.Мозговая регуляция аппетита и насыщения. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37 : 811–823.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 30

    Эллакотт К.Л., Халачев И.Г., Конус РД. Характеристика лептин-чувствительных нейронов каудального ствола головного мозга. Эндокринология 2006; 147 : 3190–3195.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31

    Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB et al .Передача сигналов рецептора лептина в дофаминовых нейронах среднего мозга регулирует питание. Neuron 2006; 51 : 801–810.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32

    Ким К.С., Юн Ю.Р., Ли Х.Дж., Юн С., Ким С.И., Шин С.В. и др. . Усиление передачи сигналов лептина в гипоталамусе у мышей, лишенных рецепторов дофамина D2. J Biol Chem 2010; 285 : 8905–8917.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 33

    Spiegelman BM, Flier JS.Ожирение и регуляция энергетического баланса. Cell 2001; 104 : 531–543.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 34

    Kramer A, Yang FC, Snodgrass P, Li X, Scammell TE, Davis FC et al . Регуляция ежедневной двигательной активности и сна с помощью передачи сигналов рецептора EGF гипоталамуса. Science 2001; 294 : 2511–2515.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 35

    Самсон В.К., Бэгли С.Л., Фергюсон А.В., Белый ММ.Активация подтипа рецепторов орексина и двигательное поведение у крыс. Acta Physiol (Oxf) 2010; 198 : 313–324.

    CAS Статья Google ученый

  • 36

    Накамачи Т., Мацуда К., Маруяма К., Миура Т., Учияма М., Фунахаши Н. и др. . Регуляция орексином пищевого поведения и двигательной активности у золотых рыбок. J Нейроэндокринол 2006; 18 : 290–297.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37

    Хуо Л., Гамбер К., Грили С., Силва Дж., Хантун Н., Ленг XH и др. .Лептин-зависимый контроль баланса глюкозы и двигательной активности нейронами POMC. Cell Metab 2009; 9 : 537–547.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 38

    Minokoshi Y, Kim YB, Peroni OD, Fryer LG, Muller C, Carling D et al . Лептин стимулирует окисление жирных кислот, активируя АМФ-активированную протеинкиназу. Nature 2002; 415 : 339–343.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39

    Seale P, Conroe HM, Estall J, Kajimura S, Frontini A, Ishibashi J et al . Prdm16 определяет термогенную программу подкожной белой жировой ткани у мышей. J Clin Invest 2011; 121 : 96–105.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40

    Dodd GT, Decherf S, Loh K, Simonds SE, Wiede F, Balland E и др. .Лептин и инсулин действуют на нейроны POMC, способствуя потемнению белого жира. Cell 2015; 160 : 88–104.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41

    Моррисон С.Ф., Мэдден С.Дж., Тупоне Д. Центральная нервная регуляция термогенеза коричневой жировой ткани и расходования энергии. Cell Metab 2014; 19 : 741–756.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42

    Sacks H, Symonds ME.Анатомическое расположение коричневой жировой ткани человека: функциональная значимость и значение при ожирении и диабете 2 типа. Диабет 2013; 62 : 1783–1790.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 43

    Уэлле В., Ротье-Лабади А, Бельмар В, Лакхал-Чайеб Л., Тюркотт Е, Карпентье AC и др. . Температура на улице, возраст, пол, индекс массы тела и диабетический статус определяют распространенность, массу и активность поглощения глюкозы обнаруженными 18F-FDG BAT у людей. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 : 192–199.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 44

    Сеоан-Коллазо П., Ферно Дж., Гонсалес Ф., Диегес К., Лейс Р., Ногейрас Р. и др. . Гипоталамо-вегетативный контроль энергетического гомеостаза. Эндокринная 2015; 50 : 276–291.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45

    Имаи-Мацумура К., Мацумура К., Накаяма Т.Участие вентромедиального гипоталамуса в термогенезе коричневой жировой ткани, вызванном преоптическим охлаждением у крыс. Jpn J. Physiol 1984; 34 : 939–943.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46

    Йошида К., Ли Х, Кано Дж, Лазарус М., Сапер CB. Параллельные преоптические пути для терморегуляции. J Neurosci 2009; 29 : 11954–11964.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 47

    Zhang Y, Kerman IA, Laque A, Nguyen P, Faouzi M, Louis GW et al .Нейроны, экспрессирующие лептин-рецептор, в дорсомедиальном гипоталамусе и средней преоптической области регулируют симпатические контуры коричневой жировой ткани. J Neurosci 2011; 31 : 1873–1884.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 48

    Чао ПТ, Ян Л., Аджа С., Моран ТД, Би С. Нокдаун экспрессии NPY в дорсомедиальном гипоталамусе способствует развитию коричневых адипоцитов и предотвращает ожирение, вызванное диетой. Cell Metab 2011; 13 : 573–583.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49

    Брито Миннесота, Брито Н.А., Баро Диджей, Сонг С.К., Бартнесс Т.Дж. Дифференциальная активация симпатической иннервации жировой ткани при стимуляции рецепторов меланокортина. Эндокринология 2007; 148 : 5339–5347.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50

    Haynes WG, Morgan DA, Djalali A, Sivitz WI, Mark AL.Взаимодействие между системой меланокортина и лептином в контроле движения симпатических нервов. Гипертония 1999; 33 : 542–547.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51

    Локки С.Х., Хеппнер К.М., Чаудхари Н., Чабенн Дж. Р., Морган Д.А., Вейрат-Дюребекс С. и др. . Прямой контроль термогенеза коричневой жировой ткани с помощью передачи сигналов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 центральной нервной системы. Диабет 2012; 61 : 2753–2762.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 52

    Рахмуни К., Морган Д.А., Морган Г.М., Лю Х, Зигмунд С.Д., Марк AL и др. . Гипоталамические PI3K и MAPK по-разному опосредуют региональную симпатическую активацию к инсулину. J Clin Invest 2004; 114 : 652–658.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 53

    Ротуэлл, штат Нью-Джерси, штат МДж.Роль инсулина в индуцированном диетой термогенезе у крыс, питающихся в кафетерии. Метаболизм 1981; 30 : 673–678.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54

    Schwartz RS, Jaeger LF, Veith RC. Влияние клонидина на термический эффект кормления у человека. Am J Physiol 1988; 254 : R90 – R94.

    CAS PubMed Google ученый

  • 55

    Cannon B, Nedergaard J.Коричневая жировая ткань: функция и физиологическое значение. Physiol Rev 2004; 84 : 277–359.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 56

    Сили Р.Дж., Вудс, Южная Каролина. Мониторинг хранимого и доступного топлива ЦНС: последствия для ожирения. Nat Rev Neurosci 2003; 4 : 901–909.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57

    Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte D Jr.Хроническая интрацеребровентрикулярная инфузия инсулина снижает потребление пищи и массу тела павианов. Nature 1979; 282 : 503–505.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 58

    Bagdade JD, Bierman EL, Porte D Jr. Значение базального уровня инсулина в оценке реакции инсулина на глюкозу у пациентов с диабетом и недиабетом. J Clin Invest 1967; 46 : 1549–1557.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 59

    Air EL, Benoit SC, Blake Smith KA, Clegg DJ, Woods SC. Острое введение инсулина в третий желудочек снижает потребление пищи в двух парадигмах. Pharmacol Biochem Behav 2002; 72 : 423–429.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60

    Чавес М., Кайяла К., Мэдден Л.Дж., Шварц М.В., Вудс СК.Внутрижелудочковый инсулин и уровень поддерживаемой массы тела крыс. Behav Neurosci 1995; 109 : 528–531.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61

    Брунинг Дж. К., Гаутам Д., Беркс Д. Д., Джиллет Дж., Шуберт М., Орбан ПК и др. . Роль рецепторов инсулина мозга в контроле массы тела и воспроизводства. Science 2000; 289 : 2122–2125.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 62

    Белый MF.Передача сигналов инсулина при здоровье и болезни. Science 2003; 302 : 1710–1711.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 63

    Maffei M, Stoffel M, Barone M, Moon B, Dammerman M, Ravussin E et al . Отсутствие мутаций в гене OB у людей с ожирением / диабетом. Diabetes 1996; 45 : 679–682.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64

    Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al .Концентрации иммунореактивного лептина в сыворотке крови у людей с нормальным весом и ожирением. N Engl J Med 1996; 334 : 292–295.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65

    Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R et al . Идентификация и клонирование экспрессии рецептора лептина, OB-R. Cell 1995; 83 : 1263–1271.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66

    Coppari R, Ichinose M, Lee CE, Pullen AE, Kenny CD, McGovern RA et al .Дугообразное ядро ​​гипоталамуса: ключевое место для опосредования эффектов лептина на гомеостаз глюкозы и двигательную активность. Cell Metab 2005; 1 : 63–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67

    Сато Н., Огава И., Кацуура Г., Хаясе М., Цудзи Т., Имагава К. и др. . Дугообразное ядро ​​как основное место действия лептина на сытость у крыс. Neurosci Lett 1997; 224 : 149–152.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68

    Освал А., Йео Г. Лептин и контроль массы тела: обзор его различных центральных мишеней, сигнальных механизмов и роли в патогенезе ожирения. Ожирение (Серебряная весна) 2010; 18 : 221–229.

    Артикул Google ученый

  • 69

    Майерс М.Г. младший, Олсон Д.П. Центральная нервная система контролирует обмен веществ. Nature 2012; 491 : 357–363.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 70

    Obici S, Feng Z, Morgan K, Stein D, Karkanias G, Rossetti L. Центральное введение олеиновой кислоты подавляет выработку глюкозы и прием пищи. Диабет 2002; 51 : 271–275.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 71

    Мизелис Р.Р., Эпштейн АН.Кормление крысы индуцировано интрацеребровентрикулярной 2-дезокси-D-глюкозой. Am J. Physiol 1975; 229 : 1438–1447.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 72

    Фостер DW. Малонил-КоА: регулятор синтеза и окисления жирных кислот. J Clin Invest 2012; 122 : 1958–1959.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 73

    Клегг Д.Д., Вортман, доктор медицинских наук, Бенуа, СК, МакОскер С.К., Сили Р.Дж.Сравнение центрального и периферического введения С75 в зависимости от приема пищи, массы тела и условного отвращения к вкусу. Диабет 2002; 51 : 3196–3201.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 74

    Obici S, Feng Z, Arduini A, Conti R, Rossetti L. Подавление гипоталамической карнитинпальмитоилтрансферазы-1 снижает потребление пищи и производство глюкозы. Nat Med 2003; 9 : 756–761.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75

    Kennedy GC. Роль депо жира в гипоталамическом контроле потребления пищи крысами. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1953; 140 : 578–596.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76

    Baggio LL, Drucker DJ. Рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 в головном мозге: контроль потребления пищи и массы тела. J Clin Invest 2014; 124 : 4223–4226.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 77

    Merchenthaler I, Lane M, Shughrue P. Распределение матричных РНК рецепторов пре-проглюкагона и глюкагоноподобного пептида-1 в центральной нервной системе крыс. J Comp Neurol 1999; 403 : 261–280.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 78

    Chelikani PK, Haver AC, Reidelberger RD.Внутривенное введение глюкагоноподобного пептида-1 сильно подавляет прием пищи, ложное кормление и опорожнение желудка у крыс. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 288 : R1695 – R1706.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 79

    Тан-Кристенсен М., Ларсен П.Дж., Гоке Р., Финк-Йенсен А., Джессоп Д.С., Моллер М. и др. . Центральное введение GLP-1- (7-36) амида подавляет потребление пищи и воды у крыс. Am J Physiol 1996; 271 : R848 – R856.

    CAS PubMed Google ученый

  • 80

    Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS et al . Повышенный уровень грелина в плазме при синдроме Прадера Вилли. Nat Med 2002; 8 : 643–644.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 81

    Феббрайо, Массачусетс, Педерсен, Б.К.Мышечный интерлейкин-6: механизмы активации и возможные биологические роли. FASEB J 2002; 16 : 1335–1347.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 82

    Валлениус В., Валлениус К., Арен Б., Рудлинг М., Карлстен Х., Диксон С.Л. и др. . У мышей с дефицитом интерлейкина-6 развивается ожирение в зрелом возрасте. Nat Med 2002; 8 : 75–79.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 83

    Лутц TA.Контроль энергетического гомеостаза амилином. Cell Mol Life Sci 2012; 69 : 1947–1965.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 84

    Кэмпбелл Дж. Э., Друкер Д. Островковые α-клетки и глюкагон — важнейшие регуляторы энергетического гомеостаза. Nat Rev Endocrinol 2015; 11 : 329–338.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 85

    Асакава А., Инуи А., Юдзуриха Х., Уэно Н., Кацуура Г., Фудзимия М. и др. .Характеристика эффектов полипептида поджелудочной железы в регуляции энергетического баланса. Гастроэнтерология 2003; 124 : 1325–1336.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 86

    Woods SC, Lutz TA, Geary N, Langhans W. Сигналы поджелудочной железы, контролирующие потребление пищи; инсулин, глюкагон и амилин. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006; 361 : 1219–1235.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87

    Бернар С. Уроки экспериментальной физиологии, применяемые в медицине . Ballière et Fils: Париж, Франция, 1855.

    Google ученый

  • 88

    Ананд Б., Чхина Г., Шарма К., Дуа С., Сингх Б. Активность отдельных нейронов в центрах питания гипоталамуса: влияние глюкозы. Am J Physiol 1964; 207 : 1146–1154.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 89

    Оомура Й, Оно Т, Оояма Х, Уэйнер М.Глюкоза и осмочувствительные нейроны гипоталамуса крыс. Nature 1969; 222 : 282–284.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90

    Borg MA, Sherwin RS, Borg WP, Tamborlane WV, Shulman GI. Перфузия глюкозы в локальном вентромедиальном гипоталамусе блокирует контррегуляцию во время системной гипогликемии у бодрствующих крыс. J Clin Invest 1997; 99 : 361–365.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 91

    Routh VH.Глюкозочувствительные нейроны: релевантны ли они физиологически? Physiol Behav 2002; 76 : 403–413.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 92

    Данн-Мейнелл А.А., Роусон Н.Е., Левин Б.Е. Распределение и фенотип нейронов, содержащих АТФ-чувствительный K + канал в головном мозге крысы. Brain Res 1998; 814 : 41–54.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93

    Mizuno Y, Oomura Y.Нейроны, отвечающие на глюкозу в солитарном ядре тракта крысы: исследование in vitro, . Brain Res 1984; 307 : 109–116.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 94

    Funahashi M, Adachi A. Глюкозочувствительные нейроны существуют в области postrema крысы: in vitro, , исследование на препарате изолированного среза. Brain Res Bull 1993; 32 : 531–535.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 95

    Йеттефти К., Орсини Дж. С., Перрин Дж. Характеристики чувствительных к гликемии нейронов солитарного ядра: возможное участие в регуляции питания. Physiol Behav 1997; 61 : 93–100.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 96

    Обичи С., Фенг З., Карканиас Г., Баскин Д.Г., Россетти Л.Уменьшение количества рецепторов инсулина в гипоталамусе вызывает гиперфагию и инсулинорезистентность у крыс. Nat Neurosci 2002; 5 : 566–572.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 97

    Obici S, Zhang BB, Karkanias G, Rossetti L. Передача сигналов инсулина гипоталамусом необходима для подавления выработки глюкозы. Nat Med 2002; 8 : 1376–1382.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 98

    Gelling RW, Morton GJ, Morrison CD, Niswender KD, Myers MG, Rhodes CJ et al .+ каналы в нейронах гипоталамуса худых, но не тучных крыс. Nat Neurosci 2000; 3 : 757–758.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 100

    Покай А., Лам Т.К., Гутьеррес-Хуарес Р., Обичи С., Шварц Г.Дж., Брайан Дж. и др. . Гипоталамические каналы KATP контролируют выработку глюкозы в печени. Nature 2005; 434 : 1026–1031.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 101

    Иноуэ Х., Огава В., Асакава А., Окамото Ю., Нисидзава А., Мацумото М. и др. .Роль печеночного STAT3 в действии мозгового инсулина на продукцию глюкозы в печени. Cell Metab 2006; 3 : 267–275.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 102

    Коулман Д. Ожирение и диабет: два мутантных гена, вызывающих синдромы диабета-ожирения у мышей. Diabetologia 1978; 14 : 141–148.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 103

    Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D et al .Эффекты снижения веса протеина плазмы, кодируемого геном ожирения. Science 1995; 269 : 543–546.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104

    Пеллимаунтер М.А., Каллен М.Дж., Бейкер МБ, Хехт Р., Винтерс Д., Бун Т. и др. . Влияние продукта гена ожирения на регуляцию массы тела у мышей ob / ob. Science 1995; 269 : 540–543.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 105

    Россетти Л., Массиллон Д., Барзилай Н., Вугуин П., Чен В., Хокинс М. и др. .Кратковременные эффекты лептина на глюконеогенез в печени и действие инсулина in vivo . J Biol Chem 1997; 272 : 27758–27763.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 106

    Лю Л., Карканиас Г.Б., Хосе’К М., Хокинс М., Барзилай Н., Ван Дж. и др. . Внутрицеребровентрикулярный лептин регулирует печеночный, но не периферический поток глюкозы. J Biol Chem 1998; 273 : 31160–31167.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 107

    Шварц М.В., Баскин Д.Г., Буковски Т.Р., Куиджпер Дж.Л., Фостер Д., Лассер G и др. . Специфичность действия лептина на повышенный уровень глюкозы в крови и экспрессию гена гипоталамического нейропептида Y у мышей ob / ob. Diabetes 1996; 45 : 531–535.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 108

    Shimomura I, Hammer RE, Ikemoto S, Brown MS, Goldstein JL.Лептин обращает вспять инсулинорезистентность и сахарный диабет у мышей с врожденной липодистрофией. Nature 1999; 401 : 73–76.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 109

    Эбихара К., Огава И., Масудзаки Х., Синтани М., Миянага Ф., Айзава-Абэ М. и др. . Трансгенная сверхэкспрессия лептина спасает инсулинорезистентность и диабет на мышиной модели липоатрофического диабета. Диабет 2001; 50 : 1440–1448.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 110

    Асилмаз Э., Коэн П., Миядзаки М., Добжин П., Уэки К., Файзиходжаева Г. и др. . Сайт и механизм действия лептина при врожденной липодистрофии у грызунов. J Clin Invest 2004; 113 : 414–424.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 111

    Pocai A, Morgan K, Buettner C, Gutierrez-Juarez R, Obici S, Rossetti L.Центральный лептин резко отменяет вызванную диетой резистентность к инсулину печени. Диабет 2005; 54 : 3182–3189.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 112

    Coppari R, Ichinose M, Lee CE, Pullen AE, Kenny CD, McGovern RA et al . Дугообразное ядро ​​гипоталамуса: ключевое место, опосредующее влияние лептина на гомеостаз глюкозы и двигательную активность. Cell Metab 2005; 1 : 63–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 113

    Buettner C, Pocai A, Muse ED, Etgen AM, Myers MG, Rossetti L. Критическая роль STAT3 в метаболических действиях лептина. Cell Metab 2006; 4 : 49–60.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 114

    Kievit P, Howard JK, Badman MK, Balthasar N, Coppari R, Mori H et al .Повышенная чувствительность к лептину и улучшенный гомеостаз глюкозы у мышей, лишенных супрессора передачи сигналов цитокина-3 в POMC-экспрессирующих клетках. Cell Metab 2006; 4 : 123–132.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 115

    Morton GJ, Gelling RW, Niswender KD, Morrison CD, Rhodes CJ, Schwartz MW. Лептин регулирует чувствительность к инсулину посредством передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы в медиобазальных нейронах гипоталамуса. Cell Metab 2005; 2 : 411–420.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 116

    Борг В.П., Шервин Р.С., Во время MJ, Борг М.А., Шульман Г.И. Локальная вентромедиальная глюкопения в гипоталамусе вызывает выработку контррегулирующих гормонов. Диабет 1995; 44 : 180–184.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 117

    Риттер С., Динь ТТ, Чжан Ю.Локализация глюкорецептивных сайтов заднего мозга, контролирующих потребление пищи и уровень глюкозы в крови. Brain Res 2000; 856 : 37–47.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 118

    Ritter S, Bugarith K, Dinh TT. Иммунотоксическое разрушение отдельных подгрупп катехоламинов вызывает избирательное нарушение глюкорегуляторных ответов и нейрональную активацию. J Comp Neurol 2001; 432 : 197–216.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 119

    Schuit FC, Huypens P, Heimberg H, Pipeleers DG. Чувствительность к глюкозе в β-клетках поджелудочной железы — модель для изучения других регулируемых глюкозой клеток в кишечнике, поджелудочной железе и гипоталамусе. Диабет 2001; 50 : 1–11.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 120

    Марти Н, Даллапорта М, Торенс Б.Чувствительность к глюкозе в мозге, противорегуляция и энергетический гомеостаз. Physiology 2007; 22 : 241–251.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 121

    Burcelin R, Thorens B. Доказательства того, что экстрапанкреатические GLUT2-зависимые сенсоры глюкозы контролируют секрецию глюкагона. Диабет 2001; 50 : 1282–1289.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 122

    Марти Н., Даллапорта М., Форец М., Эмери М., Таруссио Д., Бади И. и др. .Регулирование секреции глюкагона транспортером глюкозы типа 2 (glut2) и астроцит-зависимыми сенсорами глюкозы. J Clin Invest 2005; 115 : 3545–3553.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 123

    Сандерс Н.М., Данн-Мейнелл А.А., Левин Б.Е. Аллоксан третьего желудочка обратимо нарушает контррегуляторные реакции глюкозы. Диабет 2004; 53 : 1230–1236.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 124

    Мики Т., Лисс Б., Минами К., Шиучи Т., Сарая А., Кашима Ю. и др. . АТФ-чувствительные K + каналы в гипоталамусе необходимы для поддержания гомеостаза глюкозы. Nat Neurosci 2001; 4 : 507–512.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 125

    Evans ML, McCrimmon RJ, Flanagan DE, Keshavarz T, Fan X, McNay EC et al .Гипоталамические АТФ-чувствительные K + каналы играют ключевую роль в распознавании гипогликемии и запуске контррегулирующих реакций адреналина и глюкагона. Диабет 2004; 53 : 2542–2551.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 126

    McCrimmon RJ, Evans ML, Fan X, McNay EC, Chan O, Ding Y et al . Активация АТФ-чувствительных К + каналов в вентромедиальном гипоталамусе усиливает противорегулирующие гормональные реакции на гипогликемию у нормальных и периодически гипогликемических крыс. Диабет 2005; 54 : 3169–3174.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 127

    Oomura Y, Ooyama H, Sugimori M, Nakamura T, Yamada Y. Ингибирование глюкозы глюкозочувствительного нейрона в боковом гипоталамусе крысы. Nature 1974; 247 : 284–286.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 128

    Сонг З., Левин Б.Е., МакАрдл Дж.Дж., Бахос Н., Раус В.Х.Конвергенция пре- и постсинаптических влияний на глюкозочувствительные нейроны вентромедиального ядра гипоталамуса. Диабет 2001; 50 : 2673–2681.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 129

    Харди Д.Г., Карлинг Д., Карлсон М. Подсемейство протеинкиназ, активируемых AMP / SNF1: метаболические сенсоры эукариотической клетки? Annu Rev Biochem 1998; 67 : 821–855.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 130

    Rutter G, daSilva Xavier G, Leclerc I.Роль 5′-AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) в гомеостазе глюкозы у млекопитающих. Biochem J 2003; 375 : 1–16.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 131

    Ким М.С., Пак Дж.и., Намкунг С., Чан Пи Джи, Рю Дж.В., Сон Х-С и др. . Эффекты α-липоевой кислоты против ожирения, опосредованные подавлением гипоталамической AMP-активируемой протеинкиназы. Nat Med 2004; 10 : 727–733.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 132

    Минокоши Й., Алкьер Т., Фурукава Н., Ким И-Би, Ли А., Сюэ Б. и др. . АМФ-киназа регулирует потребление пищи, реагируя на гормональные и питательные сигналы в гипоталамусе. Nature 2004; 428 : 569–574.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 133

    МакКриммон Р.Дж., Фан Х, Дин И, Чжу В., Джейкоб Р.Дж., Шервин Р.С.Возможная роль AMP-активированной протеинкиназы в восприятии гипогликемии в вентромедиальном гипоталамусе. Диабет 2004; 53 : 1953–1958.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 134

    McCrimmon RJ, Fan X, Cheng H, McNay E, Chan O, Shaw M и др. . Активация АМФ-активированной протеинкиназы в вентромедиальном гипоталамусе усиливает противорегулирующие гормональные реакции у крыс с нарушенной контррегуляцией. Диабет 2006; 55 : 1755–1760.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 135

    Хан С-М, Намкунг С., Чан П, Парк I, Хун С., Катаками Х. и др. . Гипоталамическая АМФ-активированная протеинкиназа опосредует контррегуляторные реакции на гипогликемию у крыс. Диабетология 2005; 48 : 2170–2178.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 136

    Лам Т.К., Покай А., Гутьеррес-Хуарес Р., Обичи С., Брайан Дж., Агилар-Брайан Л. и др. .Гипоталамическое зондирование циркулирующих жирных кислот необходимо для гомеостаза глюкозы. Nat Med 2005; 11 : 320–327.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 137

    Окамото Х, Обичи С., Ачили Д., Россетти Л. Восстановление передачи сигналов инсулина в печени у мышей с нокаутом Insr не может нормализовать действие печеночного инсулина. J Clin Invest 2005; 115 : 1314–1322.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 138

    Lin HV, Plum L, Ono H, Gutiérrez-Juárez R, Shanabrough M, Borok E et al .Дивергентная регуляция расхода энергии и продукции глюкозы в печени рецептором инсулина в связанном с агути белке и нейронах POMC. Диабет 2010; 59 : 337–346.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 139

    Рамнанан С.Дж., Сарасвати В., Смит М.С., Донахью Е.П., Фермер Б., Фермер Т.Д. и др. . Действие инсулина в головном мозге увеличивает синтез гликогена в печени, не подавляя выработку глюкозы или глюконеогенез у собак. J Clin Invest 2011; 121 : 3713–3723.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 140

    Черрингтон А., Мур М, Синделар Д., Эджертон Д. Действие инсулина на печень in vivo . Biochem Soc Trans 2007; 35 : 1171–1174.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 141

    Hendrick GK, Frizzell RT, Williams PE, Cherrington AD.Влияние гиперглюкагонемии на гликогенолиз и глюконеогенез в печени после длительного голодания. Am J Physiol 1990; 258 : E841 – E849.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 142

    Nuttall FQ, Ngo A, Gannon MC. Регулирование производства глюкозы в печени и роль глюконеогенеза у человека: постоянна ли скорость глюконеогенеза? Diabetes Metab Res Rev 2008; 24 : 438–458.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 143

    Кокубун Э., Хирабара С.М., Фьямончини Дж., Кури Р., Хебиш Х. Изменения содержания гликогена в печени, скелетных мышцах и сердце у голодных крыс. Cell Biochem Funct 2009; 27 : 488–495.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 144

    Симадзу Т., Судо М., Минокоши Ю., Такахаши А.Роль гипоталамуса в инсулиннезависимом захвате глюкозы периферическими тканями. Brain Res Bull 1991; 27 : 501–504.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 145

    Судо М., Минокоши Ю., Симадзу Т. Вентромедиальная стимуляция гипоталамуса увеличивает периферическое поглощение глюкозы у анестезированных крыс. Am J Physiol 1991; 261 : E298 – E303.

    CAS PubMed Google ученый

  • 146

    Минокоши Й, Окано Й, Симадзу Т.Регуляторный механизм вентромедиального гипоталамуса в повышении захвата глюкозы скелетными мышцами. Brain Res 1994; 649 : 343–347.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 147

    Минокоши Ю., Хак М.С., Симадзу Т. Микроинъекция лептина в вентромедиальный гипоталамус увеличивает захват глюкозы периферическими тканями у крыс. Диабет 1999; 48 : 287–291.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 148

    Роман Е.А., Рейс Д., Романатто Т., Маймони Д., Феррейра Е.А., Сантос GA и др. .Центральное действие лептина улучшает активацию AKT, AMPK и PGC1α скелетных мышц по гипоталамическому PI3K-зависимому механизму. Mol Cell Endocrinol 2010; 314 : 62–69.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 149

    Koch C, Augustine RA, Steger J, Ganjam GK, Benzler J, Pracht C et al . Лептин быстро улучшает гомеостаз глюкозы у мышей с ожирением за счет повышения гипоталамической чувствительности к инсулину. J Neurosci 2010; 30 : 16180–16187.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 150

    Funai K, Cartee GD. Ингибирование стимулированной сокращением AMP-активируемой протеинкиназы ингибирует стимулированное сокращением увеличение PAS-TBC1D1 и транспорта глюкозы без изменения PAS-AS160 в скелетных мышцах крысы. Диабет 2009; 58 : 1096–1104.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 151

    Хатчинсон Д.С., Бенгтссон Т.Активация АМФ-активируемой протеинкиназы адренорецепторами в клетках скелетных мышц L6 при посредничестве α1-адренорецепторов, вызывающих захват глюкозы. Диабет 2006; 55 : 682–690.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 152

    Минокоши Ю., Ким И. Б., Перони О. Д., Фрайер LG, Мюллер С., Карлинг Д. и др. . Лептин стимулирует окисление жирных кислот, активируя АМФ-активированную протеинкиназу. Nature 2002; 415 : 339–343.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 153

    Шиучи Т., Хак М.С., Окамото С., Иноуэ Т., Кагеяма Х., Ли С. и др. . Гипоталамический орексин стимулирует связанную с кормлением утилизацию глюкозы в скелетных мышцах через симпатическую нервную систему. Cell Metab 2009; 10 : 466–480.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 154

    Арен Б.Вегетативная регуляция секреции островкового гормона — последствия для здоровья и болезней. Диабетология 2000; 43 : 393–410.

    PubMed Статья Google ученый

  • 155

    Satin LS, Kinard TA. Нейротрансмиттеры и их рецепторы в островках Лангерганса поджелудочной железы. Endocrine 1998; 8 : 213–223.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 156

    Торенс Б.Центральный контроль гомеостаза глюкозы: ось мозг-эндокринная поджелудочная железа. Diabetes Metab 2010; 36 : S45 – S49.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 157

    Ионеску Э., Ронер-Жанрено Ф, Берту Н-Р, Жанрено Б. Повышение уровня инсулина в плазме в ответ на электрическую стимуляцию дорсального двигательного ядра блуждающего нерва. Эндокринология 1983; 112 : 904–910.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 158

    Чен М., Вудс СК, Порт Д. Влияние церебрального внутрижелудочкового инсулина на секрецию инсулина поджелудочной железы у собак. Диабет 1975; 24 : 910–914.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 159

    Paranjape SA, Chan O, Zhu W., Horblitt AM, McNay EC, Cresswell JA et al .Влияние инсулина в вентромедиальном гипоталамусе на секрецию глюкагона поджелудочной железы in vivo . Диабет 2010; 59 : 1521–1527.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 160

    Торенс Б. Чувствительность мозга к глюкозе и нервная регуляция секреции инсулина и глюкагона. Диабет, ожирение, метаболизм 2011; 13 : 82–88.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 161

    Каро Дж. Ф., Колачински Дж. В., Найс М. Р., Оханнесиан Дж. П., Опентанова И., Goldman WH и др. .Снижение соотношения лептин спинномозговой жидкости / сыворотки крови при ожирении: возможный механизм резистентности к лептину. Lancet 1996; 348 : 159–161.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 162

    Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Генетические факторы и факторы окружающей среды в относительной массе тела и ожирении человека. Behav Genet 1997; 27 : 325–351.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 163

    Kubota N, Terauchi Y, Tobe K, Yano W, Suzuki R, Ueki K et al .Субстрат 2 рецептора инсулина играет решающую роль в бета-клетках и гипоталамусе. J Clin Invest 2004; 114 : 917–927.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 164

    Гао К., Вольфганг М.Дж., Нешен С., Морино К., Хорват Т.Л., Шульман Г.И. и др. . Нарушение нервного преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 вызывает ожирение, диабет, бесплодие и нарушение регуляции температуры. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 : 4661–4666.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 165

    Эль-Хашими К., Пьероз Д.Д., Хилман С.М., Бьёрбек К., Флиер Дж. С.. Два дефекта способствуют устойчивости гипоталамуса к лептину у мышей с ожирением, вызванным диетой. J Clin Invest 2000; 105 : 1827–1832.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 166

    Мори Х., Ханада Р., Ханада Т., Аки Д., Машима Р., Нисинакамура Х. и др. .Дефицит Socs3 в головном мозге повышает чувствительность к лептину и придает устойчивость к ожирению, вызванному диетой. Nat Med 2004; 10 : 739–743.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 167

    Эгава К., Маэгава Х., Симидзу С., Морино К., Нишио Ю., Брайер-Эш М и др. . Протеин-тирозинфосфатаза-1B отрицательно регулирует передачу сигналов инсулина в миоцитах 16 и клетках гепатомы Fao. J Biol Chem 2001; 276 : 10207–10211.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 168

    Kaszubska W, Falls HD, Schaefer VG, Haasch D, Frost L, Hessler P et al . Белковая тирозинфосфатаза 1B отрицательно регулирует передачу сигналов лептина в линии клеток гипоталамуса. Mol Cell Endocrinol 2002; 195 : 109–118.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 169

    Бенс К.К., Делибегович М., Сюэ Б., Горгун Ч.З., Хотамислигил Г.С., Нил Б.Г. и др. .Нейрональный PTP1B регулирует массу тела, ожирение и действие лептина. Nat Med 2006; 12 : 917–924.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 170

    Чжан Х, Чжан Г, Чжан Х, Карин М, Бай Х, Цай Д. Гипоталамический IKKβ / NF-κB и стресс ER связывают переедание с энергетическим дисбалансом и ожирением. Cell 2008; 135 : 61–73.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 171

    Озкан Л., Эргин А.С., Лу А., Чунг Дж., Саркар С., Ни Д. и др. .Стресс эндоплазматического ретикулума играет центральную роль в развитии резистентности к лептину. Cell Metab 2009; 9 : 35–51.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 172

    Оттавей Н., Махбод П., Риверо Б., Норман Л.А., Гертлер А., Д’Алессио Д.А. и др. . У мышей с ожирением, вызванным диетой, сохраняется действие эндогенного лептина. Cell Metab 2015; 21 : 877–882.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 173

    Алван А. Доклад о состоянии неинфекционных заболеваний в мире, 2010 г. . Всемирная организация здравоохранения: Женева, Швейцария, 2011 г.

    Google ученый

  • 174

    Оно Х, Покай А., Ван И, Сакода Х, Асано Т, Бэкер Дж. М. и др. . Активация гипоталамической киназы S6 опосредует индуцированную диетой резистентность печени к инсулину у крыс. J Clin Invest 2008; 118 : 2959–2968.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

    • Влияние циркадного ритма на метаболические процессы и регуляцию энергетического баланса — FullText — Annals of Nutrition and Metabolism 2019, Vol.74, № 4

    Абстрактные

    Справочная информация: Система суточного времени или циркадные часы играет решающую роль во многих биологических процессах, таких как цикл сна и бодрствования, секреция гормонов, здоровье сердечно-сосудистой системы, гомеостаз глюкозы и регулирование температуры тела. Энергетический баланс также является одним из важнейших краеугольных камней метаболических процессов, тогда как энергетический дисбаланс связан со многими заболеваниями (т.е., ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания). Циркадные часы являются основным регулятором метаболизма, и этот анализ дает обзор двунаправленного влияния циркадного ритма на метаболические процессы и энергетический баланс. Резюме: Система циркадного времени или циркадные часы играет решающую роль во многих биологических процессах, но увеличение активности, которая работает круглосуточно и без выходных, и обычное использование телевидения, Интернета и мобильных телефонов почти 24 часа в сутки приводит к тому, что постепенное уменьшение адекватного времени сна.Согласно недавним исследованиям, долгосрочные нарушения циркадного ритма связаны со многими патологическими состояниями, такими как преждевременная смертность, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, диабет, психические расстройства, тревога, депрессия и прогрессирование рака, тогда как краткосрочные нарушения связаны с ухудшением самочувствия. , утомляемость и потеря концентрации. В этом обзоре были изучены циркадные ритмы метаболических процессов и их влияние на энергетический баланс. Ключевые сообщения: Циркадный ритм имеет двунаправленное взаимодействие почти со всеми метаболическими процессами.Таким образом, понимание основной причины, влияющей на циркадные часы, и создание рекомендаций по лечению с использованием циркадного ритма может повысить эффективность лечения заболевания. Хронофармакология, хроническое питание и хроноупражнения — это новые подходы к лечению метаболического баланса.

    © 2019 S. Karger AG, Базель

    Введение

    Термин «циркадный» образован от двух латинских слов: circa (приблизительно) и dies (день), обозначающих приблизительно «один день» [1].Циркадный ритм также называется биологическими / циркадными часами [2] и относится к поведенческим, физиологическим и молекулярным изменениям с продолжительностью цикла около 24 часов [3]. Циркадные часы можно разделить на 2 части: центральные часы, расположенные в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса, которое принимает световые сигналы, и периферические часы, находящиеся в различных тканях по всему телу. Периферические часы играют неотъемлемую и уникальную роль в каждой из своих тканей, управляя циркадной экспрессией определенных генов, участвующих в различных физиологических функциях [4].

    Основным стимулом для SCN является свет [5]. Однако у слепых людей есть циркадные циклы (например, циклы сна и бодрствования), и этот цикл длится более 24 часов. Это открытие привело к идее, что другие стимулы, помимо света, могут действовать как стимул для биологических часов человека [6]. Обзорное исследование показало, что температура, гормоны, питательные вещества, распределение питательных веществ, некоторые питательные вещества (отдельно; например, глюкоза, аминокислоты, этанол и ретиноевая кислота), состояние кормления / голодания, состояние сна-бодрствования, физическая активность являются эффективными стимулами для циркадный цикл в различных периферических путях [5].Интересно, что сообщалось, что наблюдались различия во влиянии циркадного ритма у мужчин по сравнению с женщинами [7].

    В основном цикл сна и бодрствования регулирует циркадный ритм. Однако в современном мире рост активности, которая осуществляется круглосуточно и без выходных, и обычное использование телевидения, Интернета и мобильных телефонов почти круглосуточно, приводит к постепенному сокращению необходимого времени для сна [8]. Эпидемиологическое исследование показало, что продолжительность ночного сна уменьшилась на 18 минут за последние 30 лет [9].Ухудшение цикла сна-бодрствования, особенно у здоровых людей, может быть основной причиной многих заболеваний, таких как преждевременная смертность, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, диабет, психические расстройства, тревога, депрессия и прогрессирование рака, усталость и потеря. концентрации [10, 11]. Другое эпидемиологическое исследование показало, что работа не менее 3 ночей в месяц в течение 15 и более лет может увеличить риск рака прямой кишки у женщин [12]. У крыс нарушение циркадных обмороков ускоряет развитие диабета, вызывая функцию и потерю массы бета-клеток [13].В экспериментальном исследовании нарушение циркадного ритма приводило к поражению сердечно-сосудистой системы и почек у хомяков [14]. В исследовании, проведенном с пациентами с шизофренией, участники имели тяжелые циркадные расстройства сна и бодрствования, хотя их настроение, психический статус и психотические эпизоды были стабильными [15]. В этом обзоре изучалась роль циркадного ритма в метаболических процессах и двунаправленное влияние циркадного ритма на энергетический баланс. В соответствии с этой целью были проанализированы исследования, опубликованные с 2000 по 2018 год.Кроме того, были добавлены 3 важные статьи, опубликованные в 1984, 1993 и 1996 годах. В основном для сканирования научных статей использовались базы данных Google Academic (библиографическая база данных), PubMed, Scopus, Web of Science и Science Direct. Кроме того, были просканированы ресурсы Центральной библиотеки Университета Гази. Такие термины, как «циркадные часы или циркадный ритм» или «биологические часы» и «гормоны или метаболизм, или энергетический баланс, или расход энергии, или термогенез, метаболический гомеостаз или метаболическая регуляция, или гены часов, или состав диеты, режим питания или время приема пищи или физический активность, упражнения или спорт » были использованы в качестве ключевых слов.В результате сканирования было найдено 4 456 статей. После проверки заголовков и аннотаций были исключены повторяющиеся статьи и статьи, опубликованные не на английском языке. Окончательное количество статей составило 82, которые были бесплатными и доступными в виде полных текстов. Кроме того, главы книги также использовались для изучения предмета.

    Циркадная синхронизация в метаболическом гомеостазе

    Многие исследования объясняют взаимосвязь между физиологией человека, некоторыми заболеваниями и циркадным ритмом [12-15].Метаболический гомеостаз — важный компонент, регулирующий энергетический обмен, особенно в жировой ткани. Жировая ткань является центральным метаболическим органом, который регулирует энергетический гомеостаз всего тела. Белая жировая ткань функционирует как ключевой резервуар энергии для других органов, тогда как коричневая жировая ткань накапливает липиды для индуцированного холодом адаптивного термогенеза. Жировая ткань секретирует различные гормоны, цитокины и метаболиты (называемые адипокинами), которые контролируют системный энергетический баланс, регулируя сигналы аппетита от центральной нервной системы, а также метаболическую активность в периферических тканях [16].Например, лептин имеет специфические рецепторы в гипоталамусе и высвобождается из основных адипоцитов. Этот гормон играет регулирующую роль в энергетическом обмене, увеличивая активацию симпатической нервной системы и увеличивая термогенез за счет увеличения гормонов щитовидной железы. В термогенезе белок UCP (разобщающий) подавляет синтез АТФ в митохондриях, позволяя потреблять энергию в виде тепла. Лептин увеличивает уровень гормонов щитовидной железы и активацию симпатической центральной нервной системы, что приводит к большему образованию UCP и, следовательно, большему потреблению энергии [17].Высвобождение гормона лептина происходит в циркадном цикле, а пик уровня лептина в сыворотке приходится на ночь [18]. Таким образом, нарушение циркадного баланса может косвенно влиять на секрецию лептина, термогенез и энергетический гомеостаз.

    Напротив, некоторые гормоны, выделяемые гипоталамусом, проявляют большую активность ночью. Самый яркий пример этого — «гормон роста». Уровень гормона роста достигает пика между 2:00 и 4:00 утра.Поэтому необходимо уделять особое внимание режиму сна детей [19].

    Кортизол — стероидный гормон, секретируемый надпочечниками. Он регулирует многие метаболические процессы, такие как гликогенолиз, липолиз и протеолиз [20]. Количество и частота секреции кортизола регулируются циркадным ритмом. Концентрация кортизола в кровообращении достигает пика перед пробуждением утром. Кортизол постепенно снижается в течение дня.Наименьшего уровня он достигает во время сна после полуночи [21]. Кортизол — это главный гормон, регулирующий метаболические процессы в организме. Это увеличивает использование кортизола, глюкозы, свободных жирных кислот и аминокислот из эндогенных запасов топлива. Следовательно, высокий уровень кортизола действует как катаболический гормон, который снижает мышечную массу и мышечную массу, а также увеличивает потребление энергии [22]. Кроме того, толерантность к глюкозе и секреция инсулина меняются в течение дня. При естественном ходе метаболизма чувствительность к инсулину и секреция инсулина снижаются ночью (особенно между 3:00 и 5:00 a.м) по сравнению с утренними часами. Этот метаболический процесс, феномен рассвета, подчеркивает влияние контроля циркадных ритмов на метаболизм глюкозы [23]. В естественных физиологических процессах организма гормоны, действующие как антагонисты инсулина (особенно гормон роста), проявляют гиперинсулинемическую активность из-за снижения секреции инсулина между 3:00 и 5:00 утра, так что уровень сахара в крови возвращается к норме. Этому противодействует дополнительная физиологическая секреция инсулина у людей, не страдающих диабетом или инсулинозависимых.И наоборот, когда высвобождение инсулина нарушено, действие гормона роста, высвобождаемого в течение ночи, особенно у пациентов с диабетом, не может быть уменьшено. Это приводит к патологическому циркадному ритму, который может привести к утренней гипергликемии независимо от режима питания [24].

    Мелатонин — важный гормон в циркадной синхронизации. Этот гормон участвует во многих биологических и физиологических регуляторах организма. Это эффективный гормон биоритма человека (циркадного ритма).Основная роль этого гормона — поддерживать биологические часы и регулировать ритм тела [25]. Синтез и высвобождение мелатонина стимулируются в темноте, ночью, тогда как днем ​​он подавляется светом [1]. Особенно между 23:00. в 5:00 секреция мелатонина достигает пика, и его концентрация в крови увеличивается в 3–10 раз [25]. Однако воздействие света в ночное время вызывает снижение уровня мелатонина в плазме [1].

    На метаболизм липидов также влияют циркадные колебания.Исследования показывают, что многие белки, связанные с метаболизмом липидов (например, ApoB, ApoA1 и ApoA4), белок кишечного микросомального транспорта триглицеридов и белок, связывающий кишечные жирные кислоты, демонстрируют изменения в течение дня [26–28]. Кроме того, исследования на мышах показывают, что абсорбция холестерина и липидов в темной фазе выше, чем в светлой фазе [28]. Некоторые продукты липидного обмена также демонстрируют циркадный ритм. Например, циркулирующие неэтерифицированные жирные кислоты у людей выше ночью из-за повышенной липолитической активности [29].Кроме того, эпизоды инфаркта миокарда и астма связаны с циркадным циклом метаболизма. Эти приступы достигают пика ночью или рано утром [30, 31]. В ранние утренние часы сердечно-сосудистая система улучшается в ответ на активацию активности симпатических нервов, а в вечерние часы — артериальное давление и пик пульса. Сердечные приступы, особенно рано утром или вечером, могут быть вызваны этим суточным ритмом сердечно-сосудистой системы.Суточный ритм гормонов и некоторые метаболические процессы показаны на рисунке 1.

    Рис. 1.

    Суточный ритм гормонов и некоторых метаболических процессов. Высвобождение гормона лептина происходит в циркадном цикле, и пик уровня лептина в сыворотке крови приходится на ночь. Уровень гормона роста достигает пика между 02:00 и 04:00 утра.Концентрация кортизола в циркуляции достигает пика прямо перед пробуждением утром. Снижение секреции инсулина ночью (особенно с 03:00 до 05:00 a.м.). Синтез и высвобождение мелатонина стимулируются ночью в темноте, а днем ​​он подавляется светом. Поглощение липидов в темной фазе выше, чем в светлой фазе. Пик инфаркта миокарда ночью или рано утром.

    Метаболическая регуляция циркадных ритмов

    У млекопитающих циркадные ритмы контролируются главным образом SCN, которые называются главными часами. Супрахиазматические ядра состоят из множества одноклеточных циркадных осцилляторов, расположенных в передней области гипоталамуса головного мозга и производящих согласованные циркадные сигналы при синхронизации [32].SCN активируется через нервный пучок, называемый «ретиногипоталамический тракт». Таким образом, SCN регулирует биологические часы у живых существ и способствует физиологическим процессам, стимулируя другие области мозга [2].

    Супрахиазматический синапс ядер непосредственно с вентральной и дорсальной субвентрикулярной областями, клеточными телами, расположенными в вентральной и дорсальной субвентрикулярной областях, и дорсомедиальным гипоталамусом. Несмотря на то, что эти области взаимодействуют друг с другом, нейроны, расположенные в дорсальной наджелудочковой области, более эффективны в регуляции термогенеза, тогда как вентральная наджелудочковая область в основном играет роль в регуляции циклов сна-бодрствования и активности.Кроме того, паравентрикулярный гипоталамус отвечает за высвобождение кортикостероидов, тогда как боковой гипоталамус отвечает за питание и бдительность [33].

    Хотя SCN функционирует как основные биологические часы метаболизма, исследования, проведенные в 2000-х годах, показали, что автономные циркадные осцилляторы, присутствующие в периферических органах и тканях, таких как печень, кишечник, сердце и сетчатка, способствуют метаболическим процессам через клеточные гены часов в этих органах / тканях [32, 34, 35].Супрахиазматические ядра играют важную роль в регуляции метаболизма глюкозы. Чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы нарушены у крыс с повреждениями в их SCN [36]. Ухудшение циркадных часов может привести к нарушению секреции инсулина и гипоинсулинемии [29]. Связанные с циркадным ритмом белки CLOCK и BMAL1 участвуют в производстве и высвобождении инсулина, связываясь с регулирующими циркадный ритм дистальными областями β-клеток поджелудочной железы [37]. И диабет 1-го и 2-го типа имеет недостаточность или отсутствие инсулина из-за повреждения β-клеток.Следовательно, не следует упускать из виду роль циркадного ритма в этиологии диабета с точки зрения повреждения β-клеток [38]. Гены часов и задачи, регулирующие циркадные ритмы у млекопитающих, сведены в Таблицу 1 [2].

    Таблица 1.

    Гены циркадного ритма и их роли [2]

    У млекопитающих гомеостаз циркадных часов обеспечивается механизмами обратной связи (отрицательная) и прямой (положительная), влияющими на транскрипцию, трансляцию и посттрансляционный события [5, 29].Паттерн транскрипционной обратной связи опосредуется белками Cry1, Cry2, Per1 и Per2. Белки CLOCK и BMAL1 связываются с областью E-промотора генов Per и Cry и индуцируют их экспрессию. На более поздней стадии Per и Cry гетеродимеризуются и перемещаются из цитоплазмы в ядро, чтобы ингибировать CLOCK / BMAL1-индуцированную экспрессию генов [37, 39]. Этот механизм отрицательной обратной связи важен для эффективной работы циркадной системы.

    Циркадный ритм и энергетический гомеостаз

    Энергетический метаболизм регулируется многими гормонами, ферментами и транспортными системами, а циркадный ритм эффективно модулирует их экспрессию, секрецию и / или активацию [40].Метаболические пути, обеспечивающие энергетический гомеостаз, координируются метаболитами, которые предлагают изменения и активно подготавливают молекулярную среду, а также системы острой передачи сигналов, которые мгновенно реагируют на изменения циркадных часов [41].

    Рецепторы гормонов, взаимодействия между генами и внутриклеточные реакции окисления / восстановления регулируют энергетический обмен на клеточном уровне. Эти пути имеют важное взаимодействие с часами биологического метаболизма.Циркадные часы могут влиять на функцию рецепторов гормонов (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом [PPAR] α, PPARγ и REV-ERBα) и некоторых генов на клеточном уровне (сиртруин) [41, 42].

    Ядерные рецепторы гормонов (PPARα, PPARγ, REV-ERBα, RORα, HNF4α, TRα и NURR1) и лиганды, присутствующие в метаболических тканях, функционируют как сенсоры, объединяющие циркадные и метаболические пути [41]. Например, PPAR являются связующим звеном между циркадными часами и энергетическим метаболизмом. PPARγ локализуется в жировой ткани и активирует факторы транскрипции, которые увеличивают липогенез и накопление липидов.PPARα из рецепторов ядерных гормонов запускает кетогенез и окисление жирных кислот печени в ответ на голодание. PPARδ является наиболее распространенным рецептором ядерных клеток в организме и способен коррелировать ежедневные изменения температуры тела с циркадными часами [43].

    Ритмическая экспрессия и активация метаболических путей в основном связаны с координацией часовых генов (BMAL1, Per2, Per1, Per3, Cry1 и Cry2) в печени и жировой ткани. Существует связь между белком BMAL1, липогенными путями и механизмами клеточных часов.REV-ERBα (репрессор транскрипции BMAL1) и RORα (положительный регулятор BMAL1) являются рецепторами ядерных гормонов, регулирующими липогенез. Более того, оба они модулируются CLOCK: BMAL1. PPARα играет роль в метаболизме липидов и липопротеинов. PPARα напрямую связывается с промоторной областью белка BMAL1, который регулирует экспрессию PPARα через гетеродимер CLOCK: BMAL1 [44].

    Еще одним фактором, влияющим на функцию циркадного ритма, являются гены сиртуинов (SIRT). Гены семейства SIRT представляют собой NAD + -зависимые ферменты деацетилазы класса III, которые влияют на многие клеточные функции, включая метаболизм человека, старение, рак и клеточное старение.Существует 7 вариантов семейства SIRT (SIRT 1–7). Регуляция экспрессии генов — самый важный механизм, на который влияет семейство SIRT. SIRT1, SIRT6 и SIRT7 преимущественно локализуются в ядре клетки, SIRT2 — в цитоплазме, а SIRT3, SIRT4 и SIRT5 — в митохондриях. SIRT1 играет важную роль в регуляции метаболических процессов, таких как чувствительность к инсулину, метаболизм липидов и глюконеогенез, а также продолжительность жизни человека [45]. SIRT1 модулирует активность CLOCK: BMAL1 и участвует в циркадном цикле.Гены SIRT 3-5 регулируют внутриклеточные пути, такие как окисление жирных кислот, кетогенез, цикл мочевины и окислительное фосфорилирование [33].

    Внутриклеточное окислительно-восстановительное (окислительно-восстановительное) состояние — важный фактор, регулирующий гены часов в периферических тканях. Белки CLOCK могут эффективно связываться только в присутствии восстановленных последовательностей NADH и NADPH, BMAL1 и E-box. Напротив, формы никотинамидадениндинуклеотидоксидазы (NAD + и NADP +) ингибируют связывание комплекса CLOCK: BMAL1 с ДНК [32].Таким образом, окислительно-восстановительный статус NAD / NADH клетки может приводить к изменениям циркадной фазы, влияя на транскрипционную активность генов BMAL1: CLOCK [46].

    Внутриклеточные уровни НАД +, а также повышенные уровни АМФ (аденозинмонофосфата) являются индикаторами низкой энергии. Когда внутриклеточные уровни АТФ снижаются, AMPK (AMP-активирующая протеинкиназа) функционирует как пищевой сенсор и активирует внутриклеточные пути снабжения энергией. Таким образом, соотношение АМФ / АТФ также может быть связующим звеном между циркадным ритмом и энергетическим метаболизмом [47].

    Влияние циркадного ритма на энергетический баланс

    Энергия, производимая и сохраняемая в процессе метаболизма, используется для поддержания метаболической активности, такой как основной уровень метаболизма, физическая активность и тепловой эффект пищевых продуктов [48].

    Фрэнсис Дж. Бенедикт впервые описал циркадные изменения энергетического метаболизма в 1915 году [49]. Кроме того, Haugen et al. [50] обнаружили, что скорость метаболизма в покое в полдень была на 6% выше, чем в утренние часы. Одним из наиболее важных факторов, влияющих на скорость основного обмена, является режим сна.Сон и циркадный ритм являются основными компонентами регуляции энергетического обмена [48, 51]. Существует 2 фазы сна: быстрое движение глаз (REM) и не-REM [52]. Активность симпатической нервной системы и сновидения усиливаются в период REM. Температура тела, частота сердечных сокращений, частота дыхания и артериальное давление повышаются во время фазы быстрого сна. Нарушения в периоде быстрого сна увеличиваются из-за активности симпатической нервной системы [53]. Из-за повышения температуры тела и расхода энергии в головном мозге (потребление энергии мозгом в этот период составляет примерно 25%), скорость метаболизма во время сна достигает наивысшей точки в фазе REM [54].Следовательно, ухудшение цикла сна из-за позднего сна, смены часовых поясов, сменной работы и т. Д. Может привести к снижению основной скорости метаболизма из-за изменения времени фазы быстрого сна.

    Помимо основной скорости метаболизма / метаболизма в состоянии покоя, физическая активность является важным компонентом общих затрат энергии [55]. Однако исследования подчеркивают различные метаболические эффекты типа, продолжительности и продолжительности упражнений. Например, обзорное исследование подчеркивает, что максимальная производительность при краткосрочных анаэробных упражнениях достигается ближе к вечеру, обычно в полдень [56], что также соответствует максимальной температуре тела [56, 57].Температура тела рассматривается как «основная переменная» циркадного ритма и используется как маркер циркадного ритма [58]. Разница в температуре тела между утренними и вечерними часами составляет 0,9 ° C [59]. Температура тела влияет на мышечную активность [60]. Эта разница между утренними и вечерними часами может повлиять на выполнение упражнений и, косвенно, на скорость основного обмена.

    Время приема пищи влияет на физическую работоспособность. Упражнения до и после еды по-разному влияют на окисление жирных кислот и метаболизм аппетита [61–63].Однако до сих пор неясно, когда (тренировка до еды / после еды) является наиболее эффективным временем для похудения. Подход к снижению массы тела и облегчению сжигания жира заключается в выполнении постпрандиальных аэробных упражнений после ночного голодания [64]. Упражнения во время голодания вызывают использование отложений гликогена для увеличения окисления жиров и снижает инсулин в плазме за счет увеличения уровней адреналина и норадреналина в плазме, вызывая липолиз. Напротив, некоторые исследования были посвящены положительному влиянию постпрандиальных упражнений на контроль массы тела по сравнению с упражнениями во время голодания из-за их положительного влияния на аппетит и метаболизм в покое [65].Исследование показало, что 36-минутные умеренные упражнения на беговой дорожке значительно увеличили скорость метаболизма в состоянии покоя через 40 минут после завтрака в средиземноморском стиле в первые 24 часа [66]. Во многих исследованиях общее потребление энергии, режимы питания, физические характеристики, продолжительность и тяжесть упражнений различаются, что приводит к различной интерпретации результатов.

    Еще одна составляющая общих затрат энергии — тепловое воздействие питательных веществ. На тепловой эффект продуктов влияет макроэлементный состав рациона.Липиды обладают наименьшим (0–3%), а белки — наибольшим (20–30%) термогенным эффектом [67]. Кроме того, время приема пищи является важным фактором, влияющим на тепловой эффект продуктов. Термогенез, вызванный диетой, выше в утренние часы по сравнению с вечерними и ночными часами [68]. Аналогичным образом в исследовании Morris et al. [69], тепловой эффект от еды утром был на 44% выше, чем вечером. Снижение теплового эффекта пищи с утра до вечера может быть в первую очередь связано с влиянием эндокринной циркадной системы на физиологию желудочно-кишечного тракта.Периодичность кишечника в утренние часы более эффективна, чем в вечерние. Два исследования на здоровых взрослых показали, что скорость опорожнения желудка утром (8.00) была выше, чем вечером (20.00–11.00) [70]. Кроме того, нарушения циркадного ритма, такие как посменная работа и нарушение биоритмов, вызывают расстройства желудочно-кишечной системы, такие как боли в животе, вздутие живота, диарея или запор. Эти наблюдения показывают функциональную корреляцию между суточными ритмами и физиологией желудочно-кишечного тракта.Hoogerwerf et al. [71] показали, что экспрессия белков PER2 и BMAL1 была связана с циркадным ритмом в области миэнтериального сплетения, который играет важную роль в координации эпителиальных клеток толстой кишки и моторики толстой кишки.

    Влияние приема пищи и физической активности на циркадные ритмы

    Здесь подчеркивается влияние циркадного ритма на компоненты расхода энергии и его роль в энергетическом балансе. Однако некоторые исследования показали, что некоторые факторы окружающей среды (т.е., пища, состав пищи, время кормления и упражнения) могут быть эффективны для периферических часов, которые существуют в нескольких частях тела, таких как печень, поджелудочная железа или сердце [72–75]. Периферийные часы играют неотъемлемую и уникальную роль в каждой из своих тканей, управляя циркадной экспрессией определенных генов, участвующих в различных физиологических функциях. Существование всех этих часов, работающих вместе и синхронизируемых центральными часами, со многими гормонами и физиологическими или экологическими переменными, изменяющимися в течение дня, делает это двунаправленное взаимодействие в циркадной системе довольно сложным [4].

    Питание — один из внешних синхронизаторов наших периферийных часов. Основная роль циркадных часов — вовлекать организм в сигналы окружающей среды; это позволяет организмам прогнозировать наличие пищи. Ограничение доступа к пище определенным временем дня оказывает глубокое влияние на поведение и физиологию организмов [72]. Damiola et al. [76] показали, что временное ограничение питания в условиях свет-темнота или темнота-темнота может изменить фазу экспрессии циркадных генов в типах периферических клеток на срок до 12 часов, не затрагивая при этом фазу экспрессии циклических генов в SCN.

    Время кормления оказывает значительное влияние на репертуар, фазу и амплитуду экспрессии ритмических генов. В исследовании было показано, что и временной характер потребления пищи, и циркадные часы влияют на транскрипцию печеночных генов у мышей дикого типа [73].

    Состав рациона — еще один важный фактор, влияющий на циркадные часы. Kohsaka et al. [74] показали, что диета с высоким содержанием жиров у мышей приводила к изменениям периода ритма двигательной активности и изменениям в экспрессии и цикличности генов канонических циркадных часов, ядерных рецепторов, которые регулируют факторы транскрипции часов, и участвующих в них генов, контролируемых часами. в использовании топлива в гипоталамусе, печени и жировой ткани.

    Один из примечательных нефотических сигналов для регулирования периферийных часов — упражнения. Предполагается, что физическая активность или упражнения вызывают некоторые физиологические изменения, такие как изменения температуры тела и гормонального статуса, которые, как известно, влияют на периферические часы через активацию симпатической нервной системы и высвобождение глюкокортикоидов [75]. Повышение температуры тела может действовать как сигнал для циркадного водителя ритма у млекопитающих [77]. Кроме того, упражнения способствуют выработке и высвобождению мелатонина.Благоприятный эффект 4-недельного лечения мелатонином для модуляции циркадных компонентов цикла сна и бодрствования обычно приводит к улучшению качества сна [78].

    Напротив, молекулярные циркадные часы в периферических тканях могут реагировать на время выполнения упражнений, предполагая, что физическая активность обеспечивает важную временную информацию для синхронизации циркадных часов по всему телу. Хотя точная продолжительность и интенсивность упражнений, необходимых для изменения циркадной ритмики, не были определены, одно исследование на мышах показало, что упражнения на выносливость низкой интенсивности, поддерживаемые курсом по 2 часа в день в течение 4 недель, были достаточными, чтобы задействовать циркадные часы и изменить циркадную ритмичность [79].

    Обычно, когда периферийные часы десинхронизируются с центральными часами, это приводит к сбою хронометража [80]. Это физиологическое изменение связано с различными заболеваниями, такими как рак, сердечно-сосудистые заболевания, депрессия, ожирение и метаболический синдром [72]. Например, при лечении ожирения основным подходом к диетическому лечению является ограничение потребления энергии [81]. Как правило, факторы, которые напрямую влияют на биологические ритмы, такие как время приема пищи и время сна, обычно не исследуются при планировании диеты.Циркадные часы играют важную роль в энергетическом гомеостазе и метаболических процессах. Следовательно, оценка факторов (посменная работа, нерегулярный сон, бессонница и т. Д.), Которые могут привести к нарушениям циркадного ритма у лиц с метаболическими заболеваниями, такими как ожирение, и планирование тренировок и времени приема пищи в соответствии с нормальными биологическими ритмами ( например, утренний выбор белковой пищи для увеличения термогенеза) может повысить эффективность лечения.

    В последние годы для поддержания метаболического здоровья были разработаны методы лечения, зависимые от циркадного ритма, диетические вмешательства и упражнения, которые получили название «хронофармакология», «хроническое питание» и «хроноупражнения» соответственно.Хронофармакология изучает правильное время введения доз лекарственного средства для повышения эффективности, абсорбции и / или эффективности лекарственного средства [65]. Например, фермент HMG-COA, ограничивающий уровень холестерина, демонстрирует циркадный ритм у людей. Этот фермент достигает пика ночью, поэтому рекомендуется принимать на ночь препараты, снижающие уровень холестерина, такие как статины, чтобы максимизировать их эффективность [19]. Хроническое питание — это подход к определению оптимального усвоения питательных веществ для поддержания здоровья и регулирования циркадного ритма [82].Например, кофеин, нобилетин (флавоноид, содержащийся в цитрусовых) и ресвератрол в пищевых продуктах могут вызывать изменения циркадного ритма на молекулярном или поведенческом уровнях [83]. Chronoexercise в первую очередь исследует влияние продолжительности упражнений на поддержание здоровья и спортивные результаты, быстрые изменения в системе внутренних часов или повторное регулирование циркадных часов [84].

    В результате циркадный ритм имеет двунаправленное взаимодействие почти со всеми метаболическими процессами и является основным фактором, влияющим на цикл сна и бодрствования.Следовательно, изучение и использование режима сна, информации о качестве и составление руководств по лечению с использованием циркадного ритма может повысить эффективность лечения заболевания. По этой причине могут быть разработаны новые подходы, перспективы и стратегии лечения метаболического баланса.

    Благодарности

    Нет.

    Заявление об этике

    Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных, проведенных кем-либо из авторов.

    Заявление о раскрытии информации

    Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

    Источник финансирования

    Нет.

    Вклад авторов

    Ю.С. провели обзор литературы и N.A.T. организовал и подготовил рукопись. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

    Список литературы

    1. Акынджи Э., Орхан ФО.Sirkadiyen ritim uyku bozuklukları. Псикиятр Гунджел Якласимлар. 2016; 8 (2): 178–89.
    2. Özbayer C, Değirmenci İ. Sirkadiyen saat, hücre döngüsü ve kanser. Дикле Тип Дергиси; 2011. с. 38.
    3. Гумз М.Л., редактор.Циркадные часы: роль в здоровье и болезнях. Springer; 2016 г.
    4. Ричардс Дж., Гумз МЛ. Успехи в понимании периферических циркадных часов. FASEB J. 2012 сентябрь; 26 (9): 3602–13.
    5. Güldür T, Otlu HG.Циркадный ритм у млекопитающих: время есть и время спать. Biol Rhythm Res. 2017; 48 (2): 243–61.
    6. Аллен Р.П. В рецензируемой статье: увлечение мелатонином свободных циркадных ритмов у слепых людей. Sleep Med. Март 2001 г., 2 (2): 167–8.
    7. Санти Н., Лазар А.С., МакКейб П.Дж., Ло Дж.К., Грёгер Дж. А., Дейк Д.Дж.Половые различия в суточной регуляции сна и познания в бодрствовании у людей. Труды Национальной академии наук. 2016: 201521637.
    8. Ферри Дж. Э., Кумари М., Сало П., Сингх-Ману А., Кивимяки М. Эпидемиология сна — быстро развивающаяся область. Издательство Оксфордского университета; 2011 г.
    9. Кронхольм Э., Партонен Т., Лаатикайнен Т., Пелтонен М., Хярма М., Хублин С. и др. Тенденции изменения продолжительности сна и симптомов, связанных с бессонницей, в Финляндии с 1972 по 2005 год: сравнительный обзор и повторный анализ выборок финского населения. J Sleep Res. Март 2008 г., 17 (1): 54–62.
    10. Чжу Л., Зи ПК. Расстройства циркадного ритма сна. Neurol Clin. 2012 ноябрь; 30 (4): 1167–91.
    11. Авраам Ф.Обзор функциональных причин бесплодия у коров. JFIV Reprod Med Genet. 2017; 5 (2): 203.
    12. Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ, Kawachi I, et al. Работа в ночную смену и риск колоректального рака в исследовании состояния здоровья медсестер. J Natl Cancer Inst.2003 июн; 95 (11): 825–8.
    13. Гейл Дж. Э., Кокс Х. И., Цянь Дж., Блок Г. Д., Колвелл С. С., Матвеенко А. В.. Нарушение циркадных ритмов ускоряет развитие диабета из-за потери и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. J Biol Rhythms. 2011 Октябрь; 26 (5): 423–33.
    14. Мартино Т.А., Аудит Г.Ю., Герценберг А.М., Тата Н., Колетар М.М., Кабир Г.М. и др.Дезорганизация циркадного ритма вызывает у хомяков серьезные сердечно-сосудистые и почечные заболевания. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008 Май; 294 (5): R1675–83.
    15. Бакли П. Сон и нарушение циркадного ритма при шизофрении. Ежегодник психиатрии и прикладного психического здоровья; 2013.С. 411–2.
    16. Чхве СС, Ха Дж.Й., Хван Ай Джей, Ким Джи, Ким Джи Би. Ремоделирование жировой ткани: его роль в энергетическом обмене и метаболических нарушениях. Фронт-эндокринол (Лозанна). 2016 Апрель; 7:30.
    17. On M, Dalin D, Cenesiz M, Cenesiz S.Лептин ве адипонектинин enerji ve egzersiz ilişkisi. 2017 г.
    18. Цуджино Н., Сакураи Т. [Циркадный ритм лептина, орексина и грелина]. Нихон Риншо. 2012 июль; 70 (7): 1121–5.
    19. Сато Т, Ида Т, Кодзима М.Роль биологических ритмов в выполнении физических нагрузок. J Phys Fit Sports Med. 2017; 6 (3): 125–34.
    20. МакГиннис Г.Р., Молодой ME. Циркадная регуляция метаболического гомеостаза: причины и последствия. Nat Sci Sleep. 2016 Май; 8: 163–80.
    21. İbrahim Erdemir ET.Kortizol Sirkadiyen Ritmini Etkileyen Bazı Fiziksel ве Fizyolojik Parametrelerin Karşılaştırılması. Balıkesir Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü Dergisi. 2008; 11: 1–10.
    22. Christiansen JJ, Djurhuus CB, Gravholt CH, Iversen P, Christiansen JS, Schmitz O, et al. Влияние кортизола на метаболизм углеводов, липидов и белков: исследования острого синдрома отмены кортизола при надпочечниковой недостаточности.J Clin Endocrinol Metab. 2007 сентябрь; 92 (9): 3553–9.
    23. Bolli GB, De Feo P, De Cosmo S, Perriello G, Ventura MM, Calcinaro F и др. Демонстрация феномена рассвета на нормальных людях-добровольцах. Диабет. 1984 декабрь; 33 (12): 1150–3.
    24. Рыбицка М., Крысяк Р., Окопень Б.Феномен рассвета и эффект Сомоджи — два явления утренней гипергликемии. Эндокринол Pol. 2011. 62 (3): 276–84.
    25. Özçelik F, Erdem M, Bolu A, Gülsün M. Melatonin: genel özellikleri ve psikiyatrik bozukluklardaki rolü. Псикиятр Гунджел Якласимлар. 2013; 5 (2).
    26. Pan X, Zhang Y, Wang L, Hussain MM.Суточная регуляция MTP и триглицеридов плазмы с помощью CLOCK опосредуется SHP. Cell Metab. 2010 август; 12 (2): 174–86.
    27. Пан X, Хуссейн MM. Суточная регуляция микросомальных белков-переносчиков триглицеридов и уровней липидов в плазме. J Biol Chem. 2007 август; 282 (34): 24707–19.
    28. Пан X, Хуссейн MM.Часы важны для питания и суточной регуляции абсорбции макроэлементов у мышей. J Lipid Res. 2009 Сен; 50 (9): 1800–13.
    29. Бейли С.М., Удох США, Янг МЭ. Циркадная регуляция обмена веществ. J Endocrinol. 2014 Август; 222 (2): R75–96.
    30. Стивенсон Р.Циркадные ритмы и нарушения дыхания во сне. Sleep Med. 2007 сентябрь; 8 (6): 681–7.
    31. Muller JE, Stone PH, Turi ZG, Rutherford JD, Cheisler CA, Parker C, et al. Циркадные вариации частоты возникновения острого инфаркта миокарда. N Engl J Med. 1985 ноя; 313 (21): 1315–22.
    32. Фрой О. Метаболизм и циркадные ритмы — значение для ожирения. Endocr Rev., февраль 2010 г .; 31 (1): 1–24.
    33. Крамер А., Мерроу М., редакторы.Циркадные часы. Springer; 2013.
    34. Браун С.А., Аззи А. Периферийные циркадные осцилляторы у млекопитающих; Циркадные часы. Springer; 2013. С. 45–66.
    35. Дэвидсон А.Дж., Лондон Б., Блок Г.Д., Менакер М.Сердечно-сосудистые ткани содержат независимые циркадные часы. Clin Exp Hypertens. 2005, февраль-апрель; 27 (2-3): 307–11.
    36. la Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Fekkes ML, Buijs RM. Суточный ритм толерантности к глюкозе: роль супрахиазматического ядра. Диабет. 2001 июн; 50 (6): 1237–43.
    37. Харада Н., Инагаки Н. Роль часовых генов в секреции инсулина. J Исследование диабета. 2016 ноябрь; 7 (6): 822–3.
    38. Mıcılı S, Özoul C.Диябетте Кёк Хюкрелер. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2007; 21: 109–17.
    39. Sözlü S, anlier N. Sirkadiyen Ritim, Sağlık ve Beslenme İlişkisi. Turkiye Klinikleri Journal of Health Sciences. 2017; 2: 100–9.
    40. Кесслер К, Пивоварова О, Пфайффер АФ.[Циркадные часы и энергетический обмен: значение для здоровья]. Dtsch Med Wochenschr. 2014 Апрель; 139 (14): 684–6.
    41. Санкар Г., Бруннер М. Циркадные часы и энергетический метаболизм. Cell Mol Life Sci. Июль 2014 г .; 71 (14): 2667–80.
    42. Масри С.Сиртуин-зависимый контроль часов: новые достижения в метаболизме, старении и раке. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015 ноя; 18 (6): 521–7.
    43. Ян Х, Даунс М., Ю РТ, Буккаут А.Л., Хе В., Страуме М. и др. Экспрессия ядерных рецепторов связывает циркадные часы с метаболизмом. Клетка. 2006 август; 126 (4): 801–10.
    44. Фрой О., Мискин Р. Взаимосвязь кормления, циркадных ритмов и старения. Prog Neurobiol. 2007 июнь; 82 (3): 142–50.
    45. Байрам А., Мехри И.Sirtuin Genleri ve İşlevleri. Firat Tip Derg. 2013; 18: 136–40.
    46. Раттер Дж., Рейк М., Ву Л.С., Макнайт С.Л. Регулирование часов и связывания ДНК NPAS2 окислительно-восстановительным состоянием кофакторов NAD. Наука. Июль 2001 г., 293 (5529): 510–4.
    47. Ум Дж. Х., Ян С., Ямадзаки С., Канг Х., Виоллет Б., Форец М. и др.Активация 5′-AMP-активированной киназы лекарственным средством от диабета метформином вызывает зависимую от казеинкиназы ипсилон (CKIepsilon) деградацию часового белка mPer2. J Biol Chem. Июль 2007 г., 282 (29): 20794–8.
    48. Kumar Jha P, Challet E, Kalsbeek A. Циркадные ритмы метаболизма глюкозы и липидов у ночных и дневных млекопитающих.Mol Cell Endocrinol. 2015 декабрь; 418 (Pt 1): 74–88.
    49. Бенедикт Ф.Г. Факторы, влияющие на основной обмен. Proc Natl Acad Sci USA. 1915 Февраль; 1 (2): 105–9.
    50. Haugen HA, Melanson EL, Tran ZV, Kearney JT, Hill JO.Вариабельность измеренной скорости метаболизма в состоянии покоя. Am J Clin Nutr. 2003 декабрь; 78 (6): 1141–5.
    51. Лапоски А.Д., Басс Дж., Кохсака А., Турек Ф.В. Сон и циркадные ритмы: ключевые компоненты регуляции энергетического обмена. FEBS Lett. Январь 2008 г., 582 (1): 142–51.
    52. Алгин Д.И., Акдаг Г., Эрдинч О.О.Калители уйку ве уйку бозуклуклари. Османгази медицинский журнал. 2016; 38.
    53. Шахин Л., Ашиоглу М., Ташкин Э. Уйку ве уйкунун дюзенленмеси. Sağlık Bilimleri Dergisi. 2013; 22: 93–8.
    54. Boscolo RA, Esteves AM, de Santana MG, Viana VAR, Grassmann V, Tufik S, de Mello MT.Есть ли связь между составом тела, основной скоростью метаболизма и сном у пожилых пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне и без него? Наука о сне. 2013. 6 (4): 129–134.
    55. Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E. Метаболические последствия лишения сна.Sleep Med Rev.2007 июн; 11 (3): 163–78.
    56. Chtourou H, Souissi N. Эффект тренировки в определенное время суток: обзор. J Strength Cond Res. 2012 Июль; 26 (7): 1984–2005.
    57. Суиси Н., Готье А., Сесбое Б., Лару Дж., Давенн Д.Циркадные ритмы в двух типах упражнений для ног анаэробного цикла: сила-скорость и 30-секундный тест Вингейта. Int J Sports Med. 2004 Янв; 25 (1): 14–9.
    58. Kinişler A. Anaerobik Performansta sirkadiyen değişimlerin incelenmesi. Spor Bilimleri Dergisi. 2005. 16: 174–84.
    59. Кройчи К.Как регулируется циркадный ритм основной температуры тела? Clin Auton Res. 2002 июн; 12 (3): 147–149.
    60. Райт К.П. младший, Халл Дж. Т., Чейслер, Калифорния. Взаимосвязь между бдительностью, работоспособностью и температурой тела у людей. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 декабрь; 283 (6): R1370–7.
    61. Беннард П., Дусе Э. Острые эффекты времени выполнения упражнений и гликемического индекса завтрака на окисление жиров, вызванное физической нагрузкой. Appl Physiol Nutr Metab. 2006 Октябрь; 31 (5): 502–11.
    62. Катсанос К.С., Моффатт Р.Дж.Острые эффекты упражнений перед едой по сравнению с упражнениями после еды на постпрандиальную гипертриглицеридемию. Clin J Sport Med. 2004, январь; 14 (1): 33–9.
    63. Фарах Н.М., Гилл Дж. М.. Влияние физических упражнений до или после приема пищи на баланс жиров и постпрандиальный метаболизм у мужчин с избыточным весом. Br J Nutr.2013 июн; 109 (12): 2297–307.
    64. Канг Дж., Рейнс Э., Розенберг Дж., Ратамесс Н., Наклерио Ф., Файгенбаум А. Метаболические реакции во время постпрандиальных упражнений. Res Sports Med. 2013. 21 (3): 240–52.
    65. Шибата С., Тахара Ю.Циркадный ритм и упражнения. J Phys Fit Sports Med. 2014; 3 (1): 65–72.
    66. Паоли А., Марколин Дж., Зонин Ф., Нери М., Сивьери А., Пачелли QF. Делать упражнения натощак или кормить для ускорения похудания? Влияние приема пищи на соотношение дыхательных путей и избыточное потребление кислорода после тренировки после тренировки на выносливость.Int J Sport Nutr Exerc Exerc Metab. 2011 Февраль; 21 (1): 48–54.
    67. Таппи Л. Термический эффект питания и деятельность симпатической нервной системы человека. Reprod Nutr Dev. 1996. 36 (4): 391–7.
    68. Romon M, Edme JL, Boulenguez C, Lescroart JL, Frimat P.Циркадные вариации термогенеза, вызванного диетой. Am J Clin Nutr. 1993, апрель; 57 (4): 476–80.
    69. Моррис С.Дж., Гарсия Д.И., Майерс С., Ян Дж., Триенекенс Н., Шеер Ф.А. Циркадная система человека играет доминирующую роль в возникновении утренних и вечерних различий в термогенезе, вызванном диетой.Ожирение (Серебряная весна). 2015 Октябрь; 23 (10): 2053–8.
    70. Grammaticos PC, Doumas A, Koliakos G. Половина утреннего и ночного опорожнения желудка различалась более чем на 220% у двух молодых здоровых взрослых людей. Ад J Nucl Med. 2015, январь-апрель; 18 (1): 60–2.
    71. Hoogerwerf WA.Роль часовых генов в моторике желудочно-кишечного тракта. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 сентябрь; 299 (3): G549–55.
    72. Гараулет М., Гомес-Абеллан П. Время приема пищи и ожирение: новая ассоциация. Physiol Behav. 2014 июль; 134: 44–50.
    73. Фоллмерс К., Гилл С., Ди Таккио Л., Пуливарти С.Р., Ле HD, Панда С.Время кормления и внутренние циркадные ритмы привода часов в экспрессии генов печени. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009, 15 декабря; 106 (50): 21453–8.
    74. Kohsaka A, Laposky AD, Ramsey KM, Estrada C, Joshu C., Kobayashi Y, et al. Диета с высоким содержанием жиров нарушает поведенческие и молекулярные циркадные ритмы у мышей.Cell Metab. 2007 ноябрь; 6 (5): 414–21.
    75. Тахара Ю., Аояма С., Шибата С. Циркадные часы млекопитающих и их увлечение стрессом и физическими упражнениями. J Physiol Sci. 2017 Янв; 67 (1): 1–10.
    76. Дамиола Ф., Ле Минь Н., Прейтнер Н., Корнманн Б., Флери-Олела Ф., Шиблер У.Ограниченное питание отделяет циркадные осцилляторы в периферических тканях от центрального водителя ритма в супрахиазматическом ядре. Genes Dev. 2000 декабрь; 14 (23): 2950–61.
    77. Brown SA, Zumbrunn G, Fleury-Olela F, Preitner N, Schibler U. Ритмы температуры тела млекопитающих могут поддерживать периферические циркадные часы.Curr Biol. 2002 Сен; 12 (18): 1574–83.
    78. Леонардо-Мендонса Р.К., Мартинес-Николас А., де Тереза ​​Гальван С., Оканья-Вильхельми Дж., Русанова И., Герра-Эрнандес Е. и др. Преимущества четырехнедельного лечения мелатонином на циркадные ритмы у спортсменов, тренирующихся с отягощениями. Chronobiol Int.2015; 32 (8): 1125–34.
    79. Wolff G, Esser KA. Запланированная фаза упражнений сдвигает циркадные часы в скелетных мышцах. Медико-спортивные упражнения. 2012 сентябрь; 44 (9): 1663–70.
    80. Гараулет М., Ордовас Я. М., Мадрид, Я.Хронобиология, этиология и патофизиология ожирения. Int J Obes. 2010 декабрь; 34 (12): 1667–83.
    81. Фрой О. Циркадные ритмы и ожирение у млекопитающих. ISRN Obes. 2012 18 ноября; 2012: 437198.
    82. Тахара Ю., Шибата С.Хронобиология и питание. Неврология. 2013 декабрь; 253: 78–88.
    83. Ойке Х. Модуляция суточных часов питательными веществами и пищевыми факторами. Biosci Biotechnol Biochem. 2017 Май; 81 (5): 863–70.
    84. Накао Р.Циркадные часы скелетных мышц: текущие исследования. Хронофизиология и терапия. 2017; 7: 47–57.

    Автор Контакты

    Nilüfer Acar Tek

    Факультет медицинских наук, Департамент питания и диетологии

    Университет Гази, район Эмниет, улица Муаммер Яшар Бостанджи

    номер 16, TR – 06560 Анкара (Турция)

    Электронная почта acarnil @ hotmail.com

    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Поступила: 26 июня 2018 г.
    Дата принятия: 30 марта 2019 г.
    Опубликована онлайн: 23 апреля 2019 г.
    Дата выпуска: июнь 2019 г.

    Количество страниц для печати: 9
    Количество рисунков: 1
    Количество столов: 1

    ISSN: 0250-6807 (печатный)
    eISSN: 1421-9697 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/ANM

    Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

    Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
    Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    Метаболизм и регуляция глюкозы: помимо инсулина и глюкагона

    Abstract

    Инсулин и глюкагон являются мощными регуляторами метаболизма глюкозы.Для десятилетиями мы рассматривали диабет с двухгормональной точки зрения на глюкозу. регулирование. Эта точка зрения неполна и неадекватна для объяснения некоторых трудностей, с которыми сталкиваются пациенты и практикующие врачи при попытке строго контролировать концентрацию глюкозы в крови. Интенсивное лечение диабета с инсулином чревато расстройствами и риском. Несмотря на все наши усилия, колебания уровня глюкозы непредсказуемы, а гипогликемия и увеличение веса общий. Эти проблемы могут быть результатом недостатков или отклонений в другие глюкорегуляторные гормоны.Новое понимание ролей других гормоны поджелудочной железы и инкретин привели к мультигормональному представлению о глюкозе гомеостаз.

    ИСТОРИЧЕСКАЯ ПЕРСПЕКТИВА

    Наше понимание диабета как метаболического заболевания изменилось. значительно с момента открытия инсулина в 1920-х годах. Инсулин был идентифицирован как мощный гормональный регулятор как появления глюкозы, так и исчезновение в кровообращении. Впоследствии диабет рассматривался как моногормональное расстройство, характеризующееся абсолютным или относительным инсулином дефицит.С момента своего открытия инсулин был единственным доступным фармакологическое лечение пациентов с сахарным диабетом 1 типа и основной терапия для пациентов с инсулино-дефицитным типом 2 диабет. 1–7

    Недавнее открытие дополнительных гормонов с глюкорегуляторным действием. расширило наше понимание того, как различные гормоны способствуют гомеостазу глюкозы. В 1950-х годах глюкагон был охарактеризован как главный стимул производства глюкозы в печени. Это открытие привело к лучшему понимание взаимодействия между инсулином и глюкагоном, что приводит к бигормональное определение диабета.Впоследствии открытие второго О β-клеточном гормоне амилине впервые сообщили в 1987 году. Был определен амилин. иметь роль, дополняющую роль инсулина, и, как и инсулин, было обнаружено быть дефицитным у людей с диабетом. Эта более поздняя разработка привела к взгляд на гомеостаз глюкозы с участием нескольких панкреатических гормоны. 8

    В середине 1970-х годов было идентифицировано несколько гормонов кишечника. Один из них, инкретиновый гормон, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), был признан еще одним важный вклад в поддержание уровня глюкозы гомеостаз. 9,10 Согласно современным представлениям, гомеостаз глюкозы регулируется взаимодействие гормонов инсулина, глюкагона, амилина и инкретина.

    Это расширенное понимание гомеостаза глюкозы будет центральным в разработка новых фармакологических агентов для улучшения клинических результатов и качество жизни людей с диабетом. В этом обзоре основное внимание будет уделено более недавно обнаруженные гормоны, участвующие в гомеостазе глюкозы и не предназначен для всестороннего обзора методов лечения диабета.

    НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ

    Концентрация глюкозы в плазме является функцией скорости поступления глюкозы. кровообращение (появление глюкозы) уравновешивается скоростью удаления глюкозы из кровообращения (исчезновение глюкозы). Циркулирующая глюкоза получается из трех источников: кишечное всасывание во время сытости, гликогенолиз и глюконеогенез. Главный фактор, определяющий, насколько быстро глюкоза появляется в кровообращении во время сытого состояния — это скорость желудочного опорожнение. Другие источники циркулирующей глюкозы происходят в основном из печеночные процессы: гликогенолиз, расщепление гликогена, полимеризация форма хранения глюкозы; и глюконеогенез, образование глюкозы в основном из лактата и аминокислот во время голодания.

    Гликогенолиз и глюконеогенез частично находятся под контролем глюкагон, гормон, вырабатываемый α-клетками поджелудочной железы. В течение в первые 8–12 часов голодания гликогенолиз является основным механизмом. какая глюкоза становится доступной (рис. 1А). Глюкагон облегчает этот процесс и, таким образом, способствует выработке глюкозы. появление в обращении. При более длительном голодании глюкоза, продуцируется глюконеогенезом, высвобождается из печени.

    Рисунок 1.

    Гомеостаз глюкозы: роль инсулина и глюкагона.1А. Для у людей, не страдающих диабетом, натощак, глюкоза плазмы получается из гликогенолиз под руководством глюкагона (1). Базальный уровень инсулина контролировать утилизацию глюкозы (2). Роль инсулина в подавлении глюконеогенеза и гликогенолиз минимален из-за низкой секреции инсулина натощак состояние (3). 1Б. Для людей, не страдающих диабетом и находящихся в состоянии питания, уровень глюкозы в плазме составляет происходит из-за приема внутрь питательных веществ (1). В бигормональной модели глюкагон секреция подавляется за счет действия секреции эндогенного инсулина (2).Это действие осуществляется паракринным путем (коммуникация внутри островковых клеток) (3). Дополнительно в сытом состоянии инсулин подавляет глюконеогенез и гликогенолиз в печени (4) и способствует удаление глюкозы на периферии (5). 1С. Для людей с диабетом в в состоянии натощак глюкоза плазмы образуется в результате гликогенолиза и глюконеогенез (1) под руководством глюкагона (2). Экзогенный инсулин (3) влияет на скорость исчезновения периферической глюкозы (4) и из-за его недостаток в портальном кровообращении, не регулирует должным образом степень, в которой происходит печеночный глюконеогенез и гликогенолиз (5).1D. Для лицам с диабетом в сытом состоянии экзогенный инсулин (1) неэффективен в подавлении секреции глюкагона через физиологические паракринный путь (2), что приводит к увеличению продукции глюкозы в печени (3). В качестве в результате появление глюкозы в кровообращении превышает скорость исчезновение глюкозы (4). Чистый эффект — постпрандиальная гипергликемия. (5).

    Глюкорегуляторные гормоны включают инсулин, глюкагон, амилин, GLP-1, глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP), адреналин, кортизол и гормон роста.Из них инсулин и амилин являются производными β-клетки, глюкагон из α-клеток поджелудочной железы, а также GLP-1 и GIP из L-клеток кишечника.

    Глюкорегуляторные гормоны организма предназначены для поддержания концентрации циркулирующей глюкозы в относительно узком диапазоне. в в состоянии натощак глюкоза покидает кровообращение с постоянной скоростью. Чтобы идти в ногу при исчезновении глюкозы необходима эндогенная продукция глюкозы. Для для всех практических целей единственным источником выработки эндогенной глюкозы является печень.Почечный глюконеогенез вносит существенный вклад в системный пул глюкозы только в периоды крайнего голодания. Хотя большинство тканей обладают способностью гидролизовать гликоген, только печень и почки содержат глюкозо-6-фосфатаза, фермент, необходимый для высвобождения глюкозы в тираж. В бигормональной модели гомеостаза глюкозы инсулин является ключевой регулирующий гормон исчезновения глюкозы, а глюкагон является основным регулятор появления глюкозы. После достижения пика после еды кровь глюкоза медленно снижается в течение следующих нескольких часов, в конечном итоге возвращаясь до уровня голодания.Сразу после кормления удаление глюкозы в скелетные мышцы и жировая ткань управляются в основном инсулином. В то же время, эндогенное производство глюкозы подавляется 1) прямым действием инсулин, доставляемый через воротную вену в печень, и 2) паракринный эффект или прямая связь внутри поджелудочной железы между α- и β-клетки, что приводит к подавлению глюкагона (Фигура 1Б). 11–14

    β-КЛЕТОЧНЫЕ ГОРМОНЫ

    Инсулин

    До недавнего времени инсулин был единственным известным гормоном β-клеток поджелудочной железы. для снижения концентрации глюкозы в крови.Инсулин, небольшой белок, состоящий из две полипептидные цепи, содержащие 51 аминокислоту, являются ключевым анаболическим гормоном который секретируется в ответ на повышение уровня глюкозы в крови и аминокислот после приема пищи. Как и многие гормоны, инсулин оказывает свое действие через связывание со специфическими рецепторами, присутствующими на многих клетках тела, включая жировые, печеночные и мышечные клетки. Основное действие инсулина — стимулируют исчезновение глюкозы.

    Инсулин помогает контролировать уровень глюкозы после приема пищи тремя способами.Изначально, инсулин сигнализирует клеткам чувствительных к инсулину периферических тканей, в первую очередь скелетные мышцы, чтобы увеличить их поглощение глюкоза. 15 Во-вторых, инсулин воздействует на печень, способствуя гликогенезу. Наконец, инсулин одновременно подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, таким образом сигнал печени о прекращении производства глюкозы посредством гликогенолиза и глюконеогенез (таблица 1).

    Таблица 1.

    Эффекты первичных глюкорегуляторных гормонов

    Все эти действия снижают кровообращение глюкоза. 13 Другое действия инсулина включают стимуляцию синтеза жира, стимулирование хранение триглицеридов в жировых клетках, стимулирование синтеза белка в печени и мышцы, и разрастание клеток рост. 13

    Действие инсулина тщательно регулируется в ответ на циркулирующую глюкозу концентрации. Инсулин не секретируется, если концентрация глюкозы в крови ≤ 3,3 ммоль / л, но секретируется в возрастающих количествах в виде глюкозы концентрация увеличивается сверх этого порог. 14 После приема пищи секреция инсулина происходит в две фазы: начальная быстрое высвобождение предварительно сформированного инсулина с последующим усилением синтеза инсулина и высвобождение в ответ на глюкозу в крови. Происходит длительное высвобождение инсулина если концентрация глюкозы остается высокий. 13,14

    В то время как глюкоза является наиболее мощным стимулом для инсулина, другие факторы стимулируют секрецию инсулина. Эти дополнительные стимулы включают повышенное содержание плазмы. концентрации некоторых аминокислот, особенно аргинина, лейцина и лизина; GLP-1 и GIP высвобождаются из кишечника после еды; и парасимпатический стимуляция через блуждающий нерв нерв. 16,17

    Амилин

    Выделен из амилоидных отложений поджелудочной железы на островках Лангерганса, Впервые амилин был описан в литературе в 1987 году. Амилин, 37-амино кислотный пептид, нейроэндокринный гормон, коэкспрессируемый и секретируемый с инсулин β-клетками поджелудочной железы в ответ на питательные вещества стимулы. 8,10,18,19 Когда секретируется поджелудочной железой, молярное соотношение инсулина и амилина в воротной вене тираж примерно 50: 1. Из-за извлечения инсулина из печени, это соотношение падает до ∼ 20: 1 на периферии. тираж. 20,21

    Исследования на людях показали, что секреторная и плазменная профили концентрации инсулина и амилина аналогичны при низком голодании. концентрации и увеличивается в ответ на питательные вещества потребление. 22,23 У здоровых взрослых концентрация амилина в плазме натощак колеблется от 4 до 8. пмоль / л после приема пищи повышается до 25 пмоль / л. У пациентов с диабетом амилин недостаточен при типе 1 и нарушен при типе 2 диабет. 24,25

    Доклинические данные показывают, что амилин работает с инсулином, помогая координировать скорость появления и исчезновения глюкозы в кровообращение, тем самым предотвращая аномальное повышение концентрации глюкозы (Фигура 2). 26

    Рисунок 2.

    Постпрандиальный поток глюкозы у недиабетических контролей. Постпрандиальный поток глюкозы — это баланс между появлением глюкозы в кровообращении и исчезновение или поглощение глюкозы. Внешний вид глюкозы — это функция печени. (эндогенное) производство глюкозы и источники пищи, и регулируется гормоны поджелудочной железы и кишечника. Исчезновение глюкозы опосредовано инсулином. Рассчитано на основе данных исследования Pehling et al. al. 26

    Амилин дополняет эффекты инсулина на циркулирующую глюкозу концентрации через два основных механизма (Рисунок 3).Амилин подавляет постпрандиальный глюкагон секреция, 27 тем самым снижая выработку глюкозы в печени, стимулированную глюкагоном, после прием питательных веществ. Это подавление постпрандиальной секреции глюкагона постулируется, что центрально опосредуется эфферентными блуждающими сигналами. Важно отметить, что амилин не подавляет секрецию глюкагона во время инсулино-индуцированного гипогликемия. 21,28 Амилин также замедляет скорость опорожнения желудка и, следовательно, скорость, с которой питательные вещества доставляются из желудка в тонкий кишечник для абсорбция. 29 В в дополнение к его влиянию на секрецию глюкагона и скорость желудочного опорожняя, амилин дозозависимо снижает потребление пищи и массу тела в животные модели (таблица 1). 30–32

    Рис. 3.

    Гомеостаз глюкозы: роль инсулина, глюкагона, амилина и GLP-1. Мультигормональная модель гомеостаза глюкозы (недиабетики): в в состоянии сытости амилин общается через нервные пути (1), подавляя постпрандиальная секреция глюкагона (2), помогая замедлить скорость желудочного опорожнение (3).Эти действия регулируют скорость появления глюкозы в тираж (4). * На животных моделях было показано, что амилин дозозависимо снижение потребления пищи и массы тела (5). Кроме того, инкретиновые гормоны, такие как как и GLP-1, глюкозозависимо усиливает секрецию инсулина (6) и подавляет секреция глюкагона (2) и, через нервные пути, помогает замедлить опорожнение желудка и снизить потребление пищи и массу тела (5).

    Амилин действует главным образом через центральную нервную систему.Исследования на животных выявили специфические участки рецепторов, подобных кальцитонину, для амилин в областях мозга, преимущественно в области постремы. Площадь postrema является частью дорсального блуждающего комплекса ствола головного мозга. Заметный Особенностью области постремы является то, что в ней отсутствует гематоэнцефалический барьер, что позволяет подверженность быстрым изменениям концентрации глюкозы в плазме, а также циркулирующие пептиды, в том числе амилин. 33–36

    Таким образом, амилин регулирует скорость появления глюкозы из как эндогенные (полученные из печени), так и экзогенные (полученные из пищи) источники, и инсулин регулирует уровень глюкозы исчезновение. 37

    α-КЛЕТОЧНЫЙ ГОРМОН: ГЛЮКАГОН

    Глюкагон — ключевой катаболический гормон, состоящий из 29 аминокислот. это секретируются α-клетками поджелудочной железы. Описанный Роджером Унгером в 1950-х годах, глюкагон был охарактеризован как противодействие действию инсулин. 38 глюкагон играет важную роль в поддержании уровня глюкозы в плазме натощак за счет стимуляция выработки глюкозы в печени.

    Унгер первым описал диабетическое состояние как «Бигормональное» заболевание, характеризующееся дефицитом инсулина и избыток глюкагона.Он также предположил, что терапия, направленная на коррекцию избытка глюкагона станет важным шагом вперед в лечении диабет. 38

    Производство глюкозы в печени, которое в первую очередь регулируется глюкагоном, поддерживает базальную концентрацию глюкозы в крови в пределах нормы во время состояние голодания. Когда уровень глюкозы в плазме падает ниже нормы, глюкагон секреция увеличивается, что приводит к выработке глюкозы в печени и возвращению уровень глюкозы в плазме до нормы диапазон. 39,40 Этот эндогенный источник глюкозы не нужен во время и сразу после еды, и секреция глюкагона подавляется. В сочетании с прямое воздействие инсулина на печень, подавление глюкагона приводит к почти полное подавление выработки глюкозы в печени (Рисунок 4).

    Рис. 4.

    Секреция инсулина и глюкагона: пациенты без диабета и диабетики. У субъектов, не страдающих диабетом (левая панель), глюкозо-стимулированный инсулин и амилин высвобождение из β -клеток приводит к подавлению постпрандиального секреция глюкагона.У субъекта с диабетом 1 типа инфузионный инсулин не подавлять продукцию глюкагона α -клетками. Адаптировано из Ref. 38 .

    В диабетическом состоянии неадекватное подавление постпрандиального секреция глюкагона (гиперглюкагонемия) 41,42 приводит к повышению выработки глюкозы в печени (Рисунок 4). Важно отметить, что экзогенно вводимый инсулин не может восстановить нормальный постпрандиальный концентрация инсулина в воротной вене и подавление секреции глюкагона через паракринный эффект.Это приводит к аномально высокому соотношение глюкагона и инсулина, которое способствует высвобождению печеночного глюкоза. 43 Эти пределы экзогенно вводимой инсулиновой терапии хорошо задокументированы в люди с диабетом 1 или 2 типа и считаются важными способствуют постпрандиальному гипергликемическому состоянию, характерному для диабет.

    ИНКРЕТИНОВЫЕ ГОРМОНЫ GLP-1 И GIP

    Сложности гомеостаза глюкозы становятся более ясными при рассмотрении роль пептидов кишечника.К концу 1960-х годов Перли и Кипнис 44 и другие продемонстрировали, что проглоченная пища вызывает более сильное высвобождение инсулина, чем глюкоза вводится внутривенно. Этот эффект, получивший название «инкретин эффект », предположил, что сигналы от кишечника важны для гормональная регуляция исчезновения глюкозы. Кроме того, эти гормональные сигналы от проксимального отдела кишечника, по-видимому, помогают регулировать опорожнение желудка и кишечника. моторика.

    Было охарактеризовано несколько инкретиновых гормонов, и доминирующие из них для гомеостаза глюкозы используются GIP и GLP-1.GIP стимулирует секрецию инсулина и регулирует метаболизм жиров, но не подавляет секрецию глюкагона или опорожнение желудка. 45 Уровни GIP в норме или слегка повышены у людей с типом 2. диабет. 46 В то время как GIP — более мощный инкретиновый гормон, GLP-1 секретируется в большей концентрации и более физиологически актуален в люди. 47

    GLP-1 также стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, но является значительно снижается после приема пищи у людей с диабетом 2 типа или нарушение глюкозы толерантность. 46,48 GLP-1 стимулирует секрецию инсулина при высоких концентрациях глюкозы в плазме но не тогда, когда концентрация глюкозы в плазме приближается или падает ниже нормы диапазон. GLP-1 происходит из молекулы проглюкагона в кишечнике. синтезируется и секретируется L-клетками, обнаруженными в основном в подвздошной и толстой кишке. Концентрации циркулирующего GLP-1 низкие в состоянии натощак. Однако оба GIP и GLP-1 эффективно стимулируются при приеме смешанного или смешанного приема пищи. обогащен жирами и углеводы. 49,50 В отличие от GIP, GLP-1 подавляет секрецию глюкагона и замедляет работу желудочного сока. опорожнение. 51

    GLP-1 обладает множеством глюкорегуляторных эффектов (Таблица 1 и Рисунок 3). В поджелудочной железе GLP-1 стимулирует секрецию инсулина глюкозозависимым образом, в то время как ингибирование глюкагона секреция. 52,53 Исследования на животных показали, что действие GLP-1 происходит напрямую. через активацию рецепторов GLP-1 на β-клетках поджелудочной железы и косвенно через сенсорное нервы. 54 GLP-1 имеет период полувыведения из плазмы составляет около 2 минут, и его исчезновение регулируется в первую очередь за счет фермента дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), который быстро расщепляет и инактивирует GLP-1.

    Инфузия GLP-1 снижает уровень глюкозы после приема пищи, а также при голодании в течение ночи. глюкоза в крови концентрации. 55 Постпрандиальный эффект GLP-1 частично обусловлен ингибированием глюкагона. секреция. Тем не менее, хотя GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона в состоянии сытости, он не притупляет реакцию глюкагона на гипогликемия. 56 GLP-1 помогает регулировать опорожнение желудка и кислотность желудочного сока. секреция, 17 возможно, передавая сигналы рецепторам GLP-1 в головном мозге и тем самым стимулируя эфферентные тракты блуждающего нерва нерв. 56 Как желудочный опорожнение замедляется, постпрандиальный выброс глюкозы снижается. Администрация GLP-1 был связан с регуляцией пищевого поведения и тела масса. 57,58 Кроме того, сообщалось о наблюдениях улучшения уровня инсулина GLP-1. чувствительность и повышение уровня глюкозы утилизация. 58

    Значительный и растущий интерес вызывает роль GLP-1 в сохранение функции β-клеток и β-клеток распространение. 59 дюйм исследования на животных, было показано, что GLP-1 усиливает функциональные β-клетки масса. 59

    ДИАБЕТ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

    Наше понимание патофизиологии диабета постоянно развивается. Тип 1 диабет был охарактеризован как аутоиммунно-опосредованное разрушение панкреатический β-клетки. 60 The возникающий дефицит инсулина также означает дефицит другого секретируемый и колокированный гормон β-клеток, амилин. 25 Как а в результате концентрация глюкозы после приема пищи повышается из-за отсутствия инсулино-стимулированное исчезновение глюкозы, плохо регулируемый уровень глюкозы в печени продуктивность, а также повышенное или ненормальное опорожнение желудка после еда. 61

    Раннее течение диабета 2 типа, постпрандиальное действие β-клеток становится ненормальным, о чем свидетельствует потеря немедленного инсулинового ответа на еда. 62 Периферийное устройство инсулинорезистентность сочетается с прогрессирующей недостаточностью β-клеток и снижается доступность инсулина, амилина и GLP-1 63 внести свой вклад к клинической картине гипергликемии при сахарном диабете.

    Аномальное опорожнение желудка характерно для диабета как 1-го, так и 2-го типа. В скорость опорожнения желудка является ключевым фактором, определяющим уровень глюкозы после приема пищи концентрации (рис. 5). 64 Если опорожнение желудка ускоряется, то представление пищи, полученной поступление глюкозы в кровообращение плохо синхронизируется с доставкой инсулина. В люди с диабетом, отсутствие или задержка секреции инсулина в дальнейшем обостряет постпрандиальную гипергликемию. И амилин, и GLP-1 регулируют желудочный опорожнение за счет замедления доставки питательных веществ из желудка к малому кишечник.

    Рис. 5.

    Скорость опорожнения желудка является важным фактором, определяющим постпрандиальный период. гликемия. У субъектов, не страдающих диабетом ( n = 16), уровень глюкозы в плазме концентрация увеличивается по мере увеличения скорости опорожнения желудка ( р = 0,58, P <0,05). По материалам Ref. 64 .

    ЗАМЕНА ИНСУЛИНА

    В течение последних 80 лет инсулин был единственным фармакологическим препаратом. альтернатива, но она заменила только одно из необходимых гормональных соединений для гомеостаза глюкозы.Новые рецептуры инсулина и инсулина секретагоги, такие как сульфонилмочевины и меглитиниды, способствуют улучшение гликемического контроля. В то время как сульфонилмочевины и меглитиниды обладают используется для прямой стимуляции β-клеток поджелудочной железы к секреции инсулина, Заместительная терапия инсулином по-прежнему является краеугольным камнем лечения пациентов с типом 1 и прогрессирующий диабет 2 типа на протяжении десятилетий. Достижения в инсулинотерапии имеют включает не только улучшение источника и чистоты гормона, но и разработка более физиологических средств доставки.

    Очевидно, что существуют ограничения, которые препятствуют нормализации уровня глюкозы в крови с помощью только инсулин. Во-первых, экзогенно вводимый инсулин не имитирует секреция эндогенного инсулина. В нормальной физиологии печень подвергается воздействию от двух до четырехкратного увеличения концентрации инсулина по сравнению с периферическим тираж. 65 Инсулин, вводимый периферически, не приближается к этому соотношению, что приводит к недостаточный уровень глюкозы в печени подавление. 66–68 Во-вторых, паракринное подавление глюкагона инсулином ограничено при диабете и неадекватно компенсируется периферическим инсулином (Рисунки 1C, 1D).в постпрандиальное состояние, когда концентрации глюкагона должны быть низкими, а гликоген магазины надо перестраивать, происходит парадоксальный подъем глюкагона и истощение гликогена магазины. 69 А наконец, терапевтическое увеличение доз инсулина приводит к дальнейшему периферическая гиперинсулинемия, которая может предрасполагать человека к гипогликемия и увеличение веса. Как показано в разделе «Контроль диабета» и Исследование осложнений и проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве, усиленный уход сопряжен с риском.В обоих исследованиях испытуемые в группах интенсивной терапии наблюдалось увеличение числа тяжелых случаев в 2-3 раза. гипогликемия. 4,6 Кроме того, усиление контроля над диабетом было связано с увеличение веса. 70

    РЕГУЛИРОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКАГОНА

    Очевидно, что заместительная инсулиновая терапия стала важным шагом на пути к восстановление гомеостаза глюкозы. Но это только часть окончательного решение. Жизненно важная взаимосвязь между инсулином и глюкагоном предполагает: дополнительные участки для лечения.При недостаточной концентрации инсулина и повышенная концентрация глюкагона в воротной вене, действие глюкагона чрезмерно, способствуя эндогенному и ненужному поступлению глюкозы в сытое состояние. На сегодняшний день не существует фармакологических средств регулирования глюкагона. и необходимость снижения постпрандиальной секреции глюкагона остается клинической проблемой. цель для будущих терапий.

    ДЕЙСТВИЯ АМИЛИНА

    Теперь очевидно, что появление глюкозы в кровообращении имеет центральное значение для гомеостаз глюкозы, и этот аспект не рассматривается экзогенно вводили инсулин.Амилин работает с инсулином и подавляет глюкагон. секреция. Он также помогает регулировать опорожнение желудка, что, в свою очередь, влияет на скорость появления глюкозы в кровообращении. Синтетический аналог человека амилин, который связывается с рецептором амилина, амилиномиметическим агентом, находится в разработка.

    ДЕЙСТВИЯ GLP-1

    Картина гомеостаза глюкозы стала более ясной и сложной по мере того, как выяснена роль инкретиновых гормонов. Инкретиновые гормоны играют роль в регулировании появления глюкозы и повышении уровня инсулина секреция.Секреция GIP и GLP-1 стимулируется при приеме пищи, но GLP-1 является более физиологически значимым гормон. 71,72

    Однако замена GLP-1 в его естественном состоянии создает биологические проблемы. В клинических испытаниях применялась непрерывная подкожная или внутривенная инфузия. превосходит однократные или повторные инъекции GLP-1 из-за быстрого деградация GLP-1 под действием DPP-IV.

    Чтобы обойти этот интенсивный и дорогостоящий метод лечения, клиническое разработка соединений, которые вызывают глюкорегуляторные эффекты, аналогичные тем GLP-1 исследуются.Эти соединения, называемые миметиками инкретина, имеют более длительную продолжительность действия, чем нативный GLP-1. Помимо инкретина миметики, исследования показывают, что ингибиторы DPP-IV могут улучшить глюкозу контроль за счет увеличения действия нативного GLP-1. Эти новые классы исследуемые соединения могут усиливать секрецию инсулина и подавлять прандиальную секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, регулировать опорожнение желудка и уменьшение количества еды потребление. 73 Наконец, миметики инкретина также могут играть роль в сохранении функции β-клеток и пролиферация β-клеток.

    РЕЗЮМЕ

    Несмотря на современные достижения в фармакологической терапии диабета, достижение и поддержание оптимального гликемического контроля остается труднодостижимым и труднодостижимым. устрашающе. Очевидно, что усиленное ведение связано с уменьшением риск осложнения. 6,74 Тем не менее, несмотря на это научное понимание, средний гемоглобин A 1c у пациентов с диабетом в США> 9%. 75

    Регулирование уровня глюкозы — это изысканная комбинация многих гормонов, как поджелудочной железы и кишечника, которые оказывают влияние на несколько тканей-мишеней, таких как мышца, мозг, печень и адипоцит.В то время как практикующие врачи и пациенты имели несколько вариантов лечения в течение последних 10 лет, оба продолжать бороться за достижение и поддержание хорошего гликемического контроля. В настоящее время доступные методы лечения не полностью устраняют многие аномалии и / или недостаточности диабета 1 или 2 типа.

    Остается потребность в новых мероприятиях, дополняющих наши текущие терапевтический арсенал без некоторых клинических недостатков, таких как риск гипогликемии и увеличения веса.Эти развивающиеся методы лечения предлагают потенциал для более эффективного управления диабетом за счет мультигормонального перспективу (рис. 3) и являются сейчас находится в стадии клинической разработки.

    Примечания

    • Стивен Л. Аронофф, MD, FACP, FACE, является партнером и клиническим эндокринолог в Endocrine Associates of Dallas и директор Исследовательского Институт Далласа в Далласе, Техас. Кэти Берковиц, APRN, Британская Колумбия, FNP, CDE и Барб Шрайнер, RN, MN, CDE, BC-ADM, являются клиническими представителями диабета с Департамент по медицинским вопросам Amylin Pharmaceuticals, Inc.в Сан-Диего, Калифорния Лаура Вант, RN, MS, CDE, CCRC, BC-ADM, это клиническое исследование координатор исследовательского института MedStar в Вашингтоне, округ Колумбия

    • Примечание о раскрытии информации: Доктор Аронофф получил гонорары за выступления представителей Amylin Pharmaceuticals, Inc., Eli Lilly и Компания и исследовательская поддержка со стороны Amylin, Lilly и Novo Nordisk. РС. Берковиц и г-жа Шрайнер работают в Amylin. Мисс Хант работает на консультативная группа для, является акционером и получает гонорары за выступал с выступлениями Амилин и работал координатором исследований для исследования финансируются компанией.Она также получила исследовательскую поддержку от Lilly, Novo Nordisk и MannKind Corporation. Amylin Pharmaceuticals, Inc., разрабатывает синтетические гормоны амилин и инкретин, а Mannkind Корпорация разрабатывает систему ингаляции инсулина для лечения диабет.

    • Американская диабетическая ассоциация

    Ссылки

    1. ↵

      Американская диабетическая ассоциация: Клинические исследования Практические рекомендации 2004 г. Уход за диабетом 27 (Дополнение 1): S1 – S150,2004

    2. Hirsch IB: Тип 1 сахарный диабет и использование гибких схем инсулина.Am Fam Врач 60: 2343 –2352, 2355–2356,1999

    3. Bolli GB, Di Марчи Р.Д., Парк Г.Д., Прамминг С., Койвисто В.А.: Аналоги инсулина и их потенциал в управлении сахарным диабетом. Диабетология 42: 1151 –1167, 1999

    4. ↵

      Исследовательская группа DCCT: Гипогликемия в Испытание по контролю диабета и его осложнениям. Диабет46 : 271–286,1997

    5. Исследовательская группа DCCT: увеличение веса связаны с интенсивной терапией в борьбе с диабетом и его осложнениями Испытание.Уход за диабетом 11: 567 –573, 1988

    6. ↵

      Учебная группа UKPDS: интенсив контроль уровня глюкозы в крови с помощью сульфонилмочевины или инсулина по сравнению с традиционное лечение и риск осложнений у пациентов с типом 2 диабет. Ланцет 352: 837 –853, 1998

    7. ↵

      Buse JB, Weyer C, Мэггс Д.Г .: Замена амилина прамлинтидом при диабете 1 и 2 типа: a физиологический подход к преодолению барьеров с помощью инсулинотерапии. Клинический диабет 20: 137 –144, 2002

    8. ↵

      Moore CX, Cooper GJS: Совместная секреция амилина и инсулина из культивируемых островковых бета-клеток: модуляция с помощью стимуляторов секреции питательных веществ, островковых гормонов и гипогликемических агентов.Biochem Biophys Res Commun 179: 1 –9, 1991

    9. ↵

      Naslund E, Богефорс Дж., Скогар С., Грибак П., Якобссон Х., Холст Дж. Дж., Хеллстрем ПМ: GLP-1 замедляет опорожнение твердого желудка и подавляет высвобождение инсулина, глюкагона и PYY в людях. Am J Physiol 277: R910 –R916, 1999

    10. ↵

      Cooper GJS, Willis AC, Кларк A, Тернер RD, Sim RB, Reid KB: Очистка и характеристика пептид из богатой амилоидом поджелудочной железы пациентов с диабетом 2 типа. Proc Natl Acad Sci U S A 84: 8628 –8632, 1987

    11. ↵

      Wallum BJ, Kahn SE, McCulloch DK, Porte D: секреция инсулина у нормального и диабетического человека.В Международном учебнике сахарного диабета. Альберти КГММ, ДеФронцо Р.А., Кин Х., Зиммет П., ред. Чичестер, Великобритания, Джон Вили и сыновья, 1992, с.285. –301

    12. Lefebvre PJ: Возвращение к глюкагону и его семейству. Уход за диабетом18 : 715–730,1995

    13. ↵

      Cryer PE: Глюкоза гомеостаз и гипогликемия. В учебнике Уильяма Эндокринология. Уилсон Дж. Д., Фостер Д. В., ред. Филадельфия, Пенсильвания, W.B. Saunders Company, 1992, стр.1223. –1253

    14. ↵

      Gerich JE: Control гликемии.Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Метаб 7: 551 –586, 1993

    15. ↵

      Gerich JE, Шнайдер В., Диппе С.Е., Ланглуа М., Ноакко К., Карам Дж., Форшем П.: Характеристика реакции глюкагона на гипогликемию у человека. J Clin Endocrinol Metab 38:77 –82, 1974

    16. ↵

      Holst JJ: Глюкагоноподобный пептид 1: недавно открытый желудочно-кишечный гормон. Гастроэнтерология 107: 1848 –1855, 1994

    17. ↵

      Друкер DJ: Миниобзор: глюкагоноподобные пептиды.Эндокринология142 : 521–527,2001

    18. ↵

      Огава А., Харрис В., Маккоркл С.К., Унгер Р.Х., Ласки К.Л.: секреция амилина из поджелудочной железы крысы и его избирательная потеря после лечения стрептозотоцином. J Clin Инвестируйте 85: 973 –976, 1990

    19. ↵

      Koda JE, Fineman M, Rink TJ, Dailey GE, Muchmore DB, Linarelli LG: концентрации амилина и контроль глюкозы. Ланцет 339: 1179 –1180, 1992

    20. ↵

      Данные в файле, Amylin Pharmaceuticals, Inc., Сан Диего, Калифорния

    21. ↵

      Weyer C, Maggs DG, Янг А.А., Колтерман О.Г.: Замена амилина прамлинтидом в качестве дополнения к инсулинотерапия при сахарном диабете 1 и 2 типа: физиологический подход к улучшенному метаболическому контролю. Curr Pharm Des 7: 1353 –1373, 2001

    22. ↵

      Koda JE, Fineman МС, Колтерман О.Г., Каро Дж.Ф .: 24-часовой профиль амилина в плазме повышен в IGT субъекты против обычного контроля (Аннотация). Диабет44 (Приложение 1): 238A, 1995

    23. ↵

      Fineman MS, Giotta Член парламента, Томпсон Р.Г., Колтерман О.Г., Кода Дж.Э .: Ответ амилина после приема Сустакала. у пациентов с сахарным диабетом II типа, получавших инсулин, снижается проглатывание (Абстрактный).Диабетология 39 (Дополнение 1): A149, 1996

    24. ↵

      Young A: Amylin’s физиология и ее роль при диабете. Курр Опин Эндокринол Диаб 4: 282 –290, 1997

    25. ↵

      Kruger DF, Gatcomb ПМ, Оуэн СК: Клинические последствия амилина и дефицита амилина. Диабетическое образование 25: 389 –397, 1999

    26. ↵

      Pehling G, Tessari П., Герих Дж. Э., Хеймонд М. В., Сервис Ф. Дж., Рицца Р. А.: Аномальные углеводы в пище предрасположенность к инсулинозависимому диабету: относительный вклад эндогенное производство глюкозы и начальное внутреннее поглощение и влияние интенсивная инсулинотерапия.J Clin Invest74 : 985–991,1984

    27. ↵

      Гедулин Б.Р., Каток Т.Дж., Янг А.А.: Дозозависимый эффект глюкагоностатического действия амилина у крыс. Обмен веществ 46:67 –70, 1997

    28. ↵

      Heise T, Heinemann L, Heller S, Weyer C, Wang Y, Strobel S, Kolterman O, Maggs D: Эффект прамлинтид на симптомы, катехоламин и глюкагон реакции на гипогликемию у здоровых людей. Обмен веществ. В прессе

    29. ↵

      Samson M, Szarka Л.А., Камиллери М., Велла А., Зинсмейстер А.Р., Рицца Р.А.: прамлинтид, амилин. аналог, выборочно задерживает опорожнение желудка: потенциальная роль блуждающего нерва торможение.Am J Physiol 278: G946 –G951, 2000

    30. ↵

      Bhavsar S, Watkins J, Янг A: синергия между амилином и холецистокинином для подавления приема пищи потребление у мышей. Physiol Behav64 : 557–561,1998

    31. Рашинг, Пенсильвания, Хэган ММ, Сили Р.Дж., Лутц Т.А., Вудс СК: Амилин: новое действие в мозге для снизить массу тела. Эндокринология141 : 850–853,2000

    32. ↵

      Рашинг, штат Пенсильвания, Хейган ММ, Сили Р.Дж., Лутц Т.А., Д’Алессио Д.А., Эйр Э.Л., Вудс СК: ингибирование центрального Передача сигналов амилина увеличивает потребление пищи и ожирение у крыс.Эндокринология 142: 5035 –5038, 2001

    33. ↵

      Wimalawansa SJ: Амилин, пептид, связанный с геном кальцитонина, кальцитонин и адреномедуллин: а пептидное суперсемейство. Критические обороты Neurobiol11 : 167–239,1997

    34. Beeley NRA, Прикетт К.С.: Семейство пептидов амилина, CGRP и кальцитонина. Экспертное мнение о терапевтических патентах6 : 555–567,1996

    35. Ван Россум Д., Menard DP, Fournier A, St Pierre S, Quirion R: Авторадиографическое распределение и рецепторный профиль связывания (I-125) участков связывания амилина Болтона-Хантера-крысы в мозгу крысы.J Pharmacol Exp Ther270 : 779–787, 1994

    36. ↵

      Beaumont K, Kenney MA, Young AA, Rink TJ: Сайты связывания амилина с высоким сродством в головном мозге крысы. Мол Фармакол 44: 493 –497, 1993

    37. ↵

      Buse JB, Weyer C, Maggs D: Замена амилина прамлинтидом при диабете 1 и 2 типа: a физиологический подход к преодолению барьеров с помощью инсулинотерапии. Клинический диабет 20: 137 –144, 2002

    38. ↵

      Унгер RH: Глюкагон физиология и патофизиология.N Engl J Med285 : 443–449,1971

    39. ↵

      Orci L, Malaisse-Lagae F, Amherdt M, Ravazzola M, Weisswange A, Dobbs RD, Perrelet A, Унгер Р: Клеточные контакты на островках Лангерганса человека. J Clin Эндокринол Метаб 41: 841 –844, 1975

    40. ↵

      Герих Дж., Дэвис Дж., Лоренци М., Рицца Р., Боханнон Н., Карам Дж., Льюис С., Каплан Р., Шульц Т., Крайер П: Гормональные механизмы восстановления после гипогликемии у человека. Am J Physiol 236: E380 –E385, 1979

    41. ↵

      Cryer PE: Глюкоза противодействие в человеке.Сахарный диабет 30 : 261–264,1981

    42. ↵

      Dinneen S, Alzaid A, Turk D, Rizza R: Отсутствие подавления глюкагона способствует постпрандиальная гипергликемия при ИЗСД. Диабетология38 : 337–343,1995

    43. ↵

      Барон н.э., Schaeffer L, Schragg P, Kolterman OG: Роль гиперглюкагонемии в поддержании повышенных показателей выработки глюкозы в печени при диабете II типа. Диабет 36: 274 –283, 1987

    44. ↵

      Перли М.Дж., Кипнис DM: реакция инсулина плазмы на пероральную и внутривенную глюкозу: исследования в нормальные и диабетические субъекты.J Clin Invest46 : 1954–1962, 1967

    45. ↵

      Ип Р.Г., Вульф ММ: Биология GIP и жировой обмен. Life Sci66 : 91–103,2000

    46. ↵

      Vilsboll T, Krarup Т, Дикон К.Ф., Мадсбад С., Холст Дж. Дж.: Снижение постпрандиальной концентрации интактный биологически активный глюкагоноподобный пептид 1 при диабете 2 типа пациенты. Диабет 50: 609 –613, 2001

    47. ↵

      Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W: Консервированный инкретин активность глюкагоноподобного пептида 1 [7-36 амид], но не синтетического человеческого желудочный ингибирующий полипептид у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Дж. Клин Инвест 91: 301 –307, 1993

    48. ↵

      Lugari R, Dei Cas А, Уголотти Д., Финарди Л., Барилли А.Л., Огнибене С., Лучани А., Зандоменеги Р., Gnudi A: Доказательства раннего нарушения индуцированного глюкагоноподобным пептидом 1 секреция инсулина при диабете 2 типа (инсулинозависимый) человека. Horm Metab Res 34: 150 –154, 2002

    49. ↵

      Herrmann C, Goke R, Richter G, Fehmann HC, Arnold R, Goke B: глюкагоноподобный пептид-1 и уровни глюкозозависимого инсулин-высвобождающего полипептида в плазме в ответ на питательные вещества.Пищеварение 56: 117 –126, 1995

    50. ↵

      Elliott RM, Morgan LM, Trefger JA, Deacon S, Wright J, Marks V: глюкагоноподобный пептид-1 (7-36) секреция амида и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в ответ к попаданию в организм человека питательных веществ: паттерны острой постпрандиальной и 24-часовой секреции. Дж. Эндокринол 138: 159 –166, 1993

    51. ↵

      Matsuyama T, Komatsu R, Namba M, Watanabe N, Itoh H, Tarui S: глюкагоноподобный пептид-1 (7-36 амид): мощный глюкагоностатический и инсулинотропный гормон.Диабет Res Clin Pract 5: 281 –284, 1988

    52. ↵

      Nauck MA, Holst JJ, Willms B, Schmiegel W: глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) как новый терапевтический подход к диабету 2 типа. Exp Clin Endocrinol Диабет 105: 187 –195, 1997

    53. ↵

      Perfetti R, Merkel P: глюкагоноподобный пептид-1: главный регулятор бета-клеток поджелудочной железы. функция. Eur J Endocrinol 143: 717 –725, 2000

    54. ↵

      Burcelin R, Da Коста А, Друкер Д., Торенс Б: Глюкозная компетентность гепатопортальной вены сенсор требует наличия активированного рецептора глюкагоноподобного пептида-1.Диабет 50: 1720 –1728, 2001

    55. ↵

      Рахман Дж., Гриббл FM, Барроу Б.А., Леви Дж. К., Бьюкенен К. Д., Тернер Р. К.: Нормализация инсулина. ответы на глюкозу при инфузии глюкагоноподобного пептида 1 в течение ночи (7-36) амид у пациентов с NIDDM. Диабет45 : 1524–1530,1996

    56. ↵

      Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, Holst JJ, Nauck MS, Ritzel R, Hufner M, Schmiegel WH: Влияние глюкагоноподобного пептида 1 на противорегулирующие гормональные реакции, когнитивные функции и секреция инсулина при гиперинсулинемии ступенчатая эксперименты с зажимом гипогликемии на здоровых добровольцах.J Clin Эндокринол Метаб 87: 1239 –1246, 2002

    57. ↵

      Turton MD, O’Shea Д., Ганн И., Бик С.А., Эдвардс К.М., Миран К., Чой С.Дж., Тейлор Г.М., Хит М.М., Ламберт П.Д., Уилдинг Дж. П., Смит Д.М., Гатеи М.А., Герберт Дж., Блум С.Р .: Роль для глюкагоноподобный пептид-1 в центральной регуляции питания. Природа 379: 69 –72, 1996

    58. ↵

      Zander M, Мадсбад S, Madsen JL, Holst JJ: Влияние 6-недельного курса глюкагоноподобного пептида 1 на гликемический контроль, чувствительность к инсулину и функция бета-клеток при типе 2 диабет: исследование в параллельных группах.Ланцет359 : 824–830,2002

    59. ↵

      Drucker DJ: Глюкагоноподобные пептиды: регуляция пролиферации, дифференцировки и дифференцировки клеток. апоптоз. Мол эндокринол 17: 161 –171, 2003

    60. ↵

      Аткинсон, Массачусетс, Макларен Н.К .: Патогенез инсулинозависимого сахарного диабета. N Engl J Med 331: 1428 –1436, 1994

    61. ↵

      Kruger DF, Gatcomb ПМ, Оуэн СК: Клинические последствия амилина и дефицита амилина. Диабетическое образование 25: 389 –397, 1999

    62. ↵

      Kahn SE: важность бета-клеток в патогенезе сахарного диабета 2 типа.Am J Med 108: 2S –8S, 2000

    63. ↵

      Toft-Nielsen MB, Дамхольт М.Б., Мадсбад С., Хильстед Л.М., Хьюз Т.Э., Михельсен Б.К., Холст Дж.Дж.: Детерминанты нарушения секреции глюкагоноподобного пептида-1 при типе 2 пациенты с диабетом. J Clin Endocrinol Metab86 : 3717–3723,2001

    64. ↵

      Horowitz M, Edelbroek MA, Wishart JM, Straathof JW: Взаимосвязь между пероральной глюкозой толерантность и опорожнение желудка у нормальных здоровых субъектов. Диабетология 36: 857 –862, 1993

    65. ↵

      Zinman B, Tsui EYL: Альтернативные пути доставки инсулина.В международном Учебник по сахарному диабету. 2-е изд. Альберти КГММ, Zimmet P, Defronzo RA, Eds. Нью-Йорк, Джон Вили и сыновья, 1997, стр.929. –936

    66. ↵

      Jacobs MA, Keulen ET, Kanc K, Casteleijn S, Scheffer P, Deville W, Heine RJ: Метаболическая эффективность препрандиального введения аналога человеческого инсулина Lys (B28), Pro (B29) в Пациенты с ИЗСД: сравнение с обычным человеческим инсулином во время трехразового приема пищи тестовый период. Уход за диабетом 20: 1279 –1286, 1997

    67. Heinemann L, Heise T, Wahl LC, Trautmann ME, Ampudia J, Starke AA, Berger M: Прандиальная гликемия после приема пищи, богатой углеводами, у пациентов с диабетом I типа: использование быстрого действующий аналог инсулина.Диабет Мед13 : 625–629,1996

    68. ↵

      Bruttomesso D, Пианта А., Мари А., Валерио А., Марескотти М.С., Авогаро А., Тиенго А., Дель Прато С. Восстановление раннего повышения уровня инсулина в плазме улучшает глюкозу толерантность больных сахарным диабетом 2 типа. Диабет48 : 99–105,1999

    69. ↵

      Цзян Г, Чжан ББ: Глюкагон и регуляция метаболизма глюкозы. Am J Physiol Метаб эндокринола 284: E671 –E678, 2003

    70. ↵

      Purnell JQ, Хокансон Дж. Э., Марковина С. М., Стеффес М. В., Клири П. А., Брунзель Дж. Д .: Эффект чрезмерное увеличение веса при интенсивной терапии сахарного диабета 1 типа по липидам уровни и артериальное давление: результаты DCCT.JAMA280 : 140–146,1998

    71. ↵

      Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR: глюкагоноподобный пептид-17-36: физиологический инкретин в человеке. Ланцет 2: 1300 –1303, 1987

    72. ↵

      Holst JJ: Глюкагоноподобный пептид 1: недавно открытый желудочно-кишечный гормон. Гастроэнтерология 107: 1848 –1855, 1994

    73. ↵

      Друкер Д: Усиление действия инкретина для лечения диабета 2 типа. Уход за диабетом 26: 2929 –2940, 2003

    74. ↵

      DCCT Research Group: Влияние интенсивная терапия сахарного диабета на развитие и длительное прогрессирование осложнения при инсулинозависимом сахарном диабете.N Engl J Средний 329: 977 –986, 1993

    75. ↵

      Klein R, Klein BE, Мосс С.Е., Круикшенкс К.Дж.: Медицинское лечение гипергликемии в течение 10-летний период у людей с сахарным диабетом. Уход за диабетом19 : 744–750,1996

    Склеростин влияет на состав тела, регулируя катаболический и анаболический метаболизм в адипоцитах

    Значение

    Склеростин оказывает глубокий контроль над метаболизмом в скелете, регулируя остеоанаболический путь передачи сигналов Wnt / β-катенин.В этом исследовании мы демонстрируем, что помимо резкого увеличения костной массы, мыши Sost — / — , а также мыши, получавшие склеростин-нейтрализующие антитела, демонстрируют снижение массы белой жировой ткани и защищены от диеты с высоким содержанием жиров. кормление. Этот эффект связан с увеличением окисления жирных кислот и снижением синтеза жирных кислот de novo в адипоцитах из-за усиления передачи сигналов Wnt / β-катенина.

    Abstract

    Склеростин традиционно считался локальным ингибитором накопления костной ткани, который противодействует глубокой остеоанаболической способности активированной передачи сигналов Wnt / β-катенина, но уровни склеростина в сыворотке у людей обнаруживают корреляцию с нарушениями нескольких метаболических параметров.Эти данные, вместе с повышенным продуцированием склеростина на мышиных моделях диабета 2 типа, предполагают эндокринную функцию. Чтобы определить, вносит ли склеростин вклад в координацию метаболизма всего тела, мы исследовали состав тела, гомеостаз глюкозы и метаболизм жирных кислот у мышей Sost — / — , а также мышей, которые продуцируют чрезмерно склеростин в результате экспрессии аденоассоциированного вируса. из печени. Здесь мы показываем, что помимо резкого увеличения объема костей, мыши Sost — / — демонстрируют снижение накопления жировой ткани в сочетании с повышенной чувствительностью к инсулину.Избыточная продукция склеростина приводит к противоположному метаболическому фенотипу из-за гипертрофии адипоцитов. Кроме того, мыши Sost — / — и мыши, которым вводили склеростин-нейтрализующие антитела, устойчивы к нарушениям метаболизма, вызванным ожирением. Этот эффект, по-видимому, является результатом воздействия склеростина на передачу сигналов Wnt и метаболизм в белой жировой ткани. Поскольку адипоциты не продуцируют склеростин, эти данные свидетельствуют о неизученной эндокринной функции склеростина, которая облегчает связь между скелетом и жировой тканью.

    Приобретение костной ткани и гомеостаз тесно связаны со статусом питания. Большое количество остеобластов и остеоцитов, которые осуществляют и координируют формирование новой кости, требует постоянного снабжения богатыми энергией молекулами для производства минерализованного внеклеточного матрикса, который включает скелетную ткань. Когда энергетические потребности этих специализированных клеток превышают доступные ресурсы, нормальный рост и отрастание костей значительно ухудшаются (1, 2). Недавние достижения в наших знаниях о физиологических функциях костей, которые теперь выходят за рамки передвижения, хранения минеральных ионов и защиты жизненно важных органов, показывают, что потребности в энергии скелета передаются секрецией гормонов костного происхождения, которые способствуют координации всего организма. метаболизм тела (3, 4).

    Склеростин, продукт гена SOST , представляет собой секретируемый гликопротеин с цистеиновым узлом, гомологичный семейству доменов Dan (5). Вырабатываемый преимущественно остеоцитами, склеростин оказывает глубокий контроль над приобретением костной ткани. Этот эффект иллюстрируется редкими состояниями чрезмерного разрастания костей при склеростеозе и болезни Ван Бухема, которые возникают в результате генетических нарушений в экспрессии SOST (6, 7). In vitro и генетические данные указывают на то, что склеростин действует внутри скелета, сдерживая мощное остеоанаболическое действие передачи сигналов Wnt / β-катенина (5, 8).Склеростин взаимодействует с отрицательно заряженными β-пропеллерными доменами липопротеинов низкой плотности рецептора 5 (Lrp5) и Lrp6 Wnt корецепторов (9) и тем самым предотвращает распространение сигналов Wnt, которые приводят к стабилизации нижестоящего фактора транскрипции β. -катенин (10, 11).

    Вне скелета склеростин присутствует в сыворотке крови, а его циркулирующие уровни коррелируют с риском переломов (12, 13), зависят от половых гормонов (14, 15) и реагируют на периодическое введение паратироидных гормонов (16).Несколько линий косвенных доказательств указывают на возможность того, что циркулирующий склеростин выполняет функции, выходящие за рамки тех, которые связаны с приобретением костной ткани, и действует системно, влияя на метаболическую функцию. Во-первых, уровни циркулирующего склеростина повышены у диабетиков 2 типа по сравнению со здоровым контролем (17–19) и демонстрируют положительную корреляцию с индексом массы тела и жировой массой у диабетиков, а также у здоровых взрослых (20–23). Во-вторых, недавний перекрестный анализ (24) показал, что уровни склеростина в сыворотке имеют положительную корреляцию с производством глюкозы натощак и показателями инсулинорезистентности печени и жира, а также отрицательную корреляцию с утилизацией глюкозы в организме и скоростью клиренса инсулина.Наконец, мутации в LRP5 , особенно те, которые влияют на взаимодействие склеростина с этим корецептором Wnt (25), связаны с измененным распределением жира (26). Эти находки указывают на то, что склеростин влияет на метаболизм всего тела и может делать это, влияя на передачу сигналов Wnt в тканях-мишенях инсулина.

    Здесь мы сообщаем об эндокринной функции склеростина, которая влияет на накопление жировой ткани. В дополнение к ожидаемому увеличению костной массы у мышей, лишенных функционального гена Sost , наблюдается заметное снижение жировой массы с повышенной толерантностью к глюкозе и чувствительностью к инсулину.Дефицит склеростина и фармакологическая нейтрализация также обеспечивают защитный эффект против пагубных последствий кормления с высоким содержанием жиров (HFD), поскольку мутантные мыши демонстрируют снижение набора веса и воспаление жировой ткани. Избыточная продукция склеростина вызывает обратный фенотип, поскольку мыши накапливают жировую ткань. Наши результаты подтверждают существование взаимодействия кость-жир, при котором склеростин способствует адипогенезу и гипертрофии жировой ткани посредством подавления передачи сигналов Wnt и изменений как катаболического, так и анаболического метаболизма.

    Результаты

    Уровни склеростина в сыворотке повышены в моделях с нарушенным метаболизмом у мышей.

    Корреляция уровней склеростина в сыворотке крови с нарушениями нескольких метаболических параметров у людей (17–24) привела нас к рассмотрению эндокринной функции склеростина в координации метаболизма. Чтобы исследовать эту гипотезу, мы изначально стремились воспроизвести результаты исследований на людях, исследуя экспрессию гена Sost и уровни склеростина в сыворотке крови на мышах с нарушенным метаболизмом.В первом исследовании когорты мышей-самцов C57BL / 6 получали диету с высоким содержанием жиров (60% калорий из жира) или изокалорийную контрольную диету в течение 8 недель. Как и ожидалось, кормление с высоким содержанием жиров привело к увеличению массы тела и массы жировых отложений ( SI, приложение , рис. S1, A и B ), а также к развитию гипергликемии, гиперинсулинемии и остеопении ( SI. Приложение , рис. S1 C — I ). Эти фенотипы сопровождались значительным увеличением как уровней мРНК Sost в бедренной кости, так и уровней циркулирующего склеростина ( SI Приложение , рис.S1 J и K ). Напротив, сывороточные уровни Dkk1, другого антагониста передачи сигналов Wnt, не были затронуты ( SI Приложение , Fig. S1 L ), что наводит на мысль о селективном влиянии нарушенного метаболизма во всем организме на продукцию склеростина. Во втором исследовании уровни склеростина были измерены как у моделей мышей ob / ob и db / db , так и у их соответствующих контрольных однопометников. К 6-недельному возрасту уровни склеростина в сыворотке крови повышались как у самцов, так и у самок каждой мутантной линии мышей ( SI Приложение , рис.S1 M и N ). Вместе эти данные подтверждают связь между уровнем склеростина в сыворотке крови и метаболизмом и возможность того, что склеростин непосредственно способствует развитию метаболических заболеваний. Маловероятно, что накопление склеростина в сыворотке крови связано с изменениями почечного клиренса, поскольку снижение функции почек, присущее этим моделям (27), должно ускорять выведение склеростина (28).

    У мышей Sost

    — / — уменьшаются жировая масса и размер адипоцитов.

    Чтобы оценить биологическое значение повышенного уровня склеростина в сыворотке крови в состояниях нарушенного метаболизма и формально охарактеризовать роль склеростина в регуляции нормального метаболизма всего тела, мы создали когорты контроля (Sost + / + ) и Sost мышей с нокаутом (Sost — / — ) и оценивали состав тела с помощью qNMR и аутопсии. Мыши Sost — / — показали ожидаемое увеличение костной массы (29) (Рис.1 A и B и SI Приложение , Таблица S1) и имели нормальную массу тела (Рис.1 C ), но анализ qNMR выявил значительное снижение массы жира во всем теле (рис. 1 D ) и сильную тенденцию к увеличению доли безжировой массы тела у старых животных ( P = 0,06, рис. 1 ). E ). В соответствии с этими данными, масса основных белых жировых отложений была значительно снижена у мышей Sost — / — в возрасте 16 недель по сравнению с контрольными однопометниками (рис. 1 F ​​), в то время как масса межлопаточных коричневых жировых отложений и основные органы остались в норме (рис.1 G ). Сходный фенотип был очевиден у 8-недельных мышей Sost — / — ( SI, приложение , рис. S2).

    Рис. 1.

    У мышей Sost — / — снижена жировая масса. ( A ) Типичные компьютерные визуализации структуры кости в дистальном отделе бедренной кости контрольных мышей (WT) и мышей Sost — / — . ( B ) Количественная оценка объема губчатой ​​кости в дистальном отделе бедренной кости в возрасте 8 и 16 недель ( n = 6–10 мышей на группу). ( C ) Масса тела оценивалась еженедельно ( n = 6–10 мышей на группу).( D и E ) ЯМР-анализ жировой и мышечной массы в возрасте 8 и 16 недель ( n = 6–9 мышей на группу). ( F ​​) Вес жировых отложений оценивали в возрасте 16 недель ( n = 6-8 мышей на группу). ( G ) Вес влажных тканей основных органов мышей WT и Sost — / — ( n = 6–8 мышей на группу). ( H ) Расход энергии в возрасте 8 недель по данным косвенной калориметрии. Данные нормализованы по безжировой массе тела ( n = 6 мышей на группу).( I ) Репрезентативные гистологические срезы гонадных (gWAT) и паховых (iWAT) жировых подушечек и печени мышей WT и Sost — / — в возрасте 16 недель (10-кратное увеличение). ( J ) Анализ qPCR экспрессии гена-мишени Wnt в gWAT ( n = 6 мышей на группу). ( K ) Иммуноблот-анализ уровней фосфорилированного Smad1 / 5/9 в gWAT ( n = 3 мыши на группу). ( L ) Анализ qPCR экспрессии Axin2 в печени, мышцах и поджелудочной железе ( n = 5 мышей на группу).Все данные представлены как среднее ± SEM. * P <0,05.

    Снижение жировой массы у мышей Sost — / — не было связано с серьезными изменениями в поведении или энергетическом балансе всего тела. Потребление пищи и амбулаторная активность были аналогичными у 8-недельных контрольных мышей и мышей Sost — / — , как и скорость потребления кислорода (VO 2 ), коэффициент дыхательного обмена (RER) и скорость расхода энергии ( Рис.1 H и SI Приложение , Рис.S3 A — D ) в исследованиях непрямой калориметрии. Следовательно, изменение состава тела, вероятно, связано с изменениями скорости анаболического метаболизма или с изменениями окислительного метаболизма в отдельных органах, таких как белая жировая ткань (WAT), что минимально влияет на расход энергии всего тела (30%). –32).

    Тщательное изучение структуры ткани с помощью гистологического анализа позволило предположить, что дефицит склеростина влияет на гипертрофию адипоцитов. Как в гонадных (gWAT), так и в паховых (iWAT) жировых депо размер отдельных адипоцитов был заметно уменьшен у мышей Sost — / — по сравнению с контрольными мышами дикого типа (WT) (рис.1 I и SI Приложение , рис. S4). Размер адипоцитов также был уменьшен у самок мышей Sost — / — по сравнению с контролем, но вес отдельных жировых подушечек не изменился ( SI Приложение , рис. S5). Учитывая роль склеростина как антагониста передачи сигналов Wnt (5, 8) и ингибирующие эффекты Wnt на развитие адипоцитов (30, 33, 34), мы подозревали, что этот фенотип может быть результатом усиления передачи сигналов Wnt в депо белого жира. В соответствии с этой гипотезой уровни мРНК генов-мишеней Wnt Axin2 и Nkd2 (35, 36) были значительно увеличены в жировой подушке гонад мышей Sost — / — по сравнению с контролем (рис.1 J ). Напротив, уровни фосфорилирования Smad1 / 5/9 (рис.1 K ), маркера передачи сигналов костного морфогенетического белка (Bmp), были значительно снижены в жировых подушках гонад мышей Sost — / — , что позволяет предположить, что склеростин не действует как антагонист BMP в этой ткани (37). Морфология гепатоцитов (рис. 1 I ) и экспрессия гена-мишени Wnt в печени, мышцах и поджелудочной железе мышей Sost — / — были сопоставимы с таковыми у контрольных мышей (рис. 1 L ), что позволяет предположить, что эффекты дефицита склеростина по составу тела характерны только для белой жировой ткани.

    Аденоассоциированная вирусная сверхэкспрессия Sost Увеличение жировой массы.

    Поскольку глобальная делеция гена Sost может влиять на жировую массу в результате ранних дефектов развития (38), мы затем исследовали постнатальные эффекты увеличения циркулирующего склеростина. уровни. Когортам мышей C57BL / 6 в возрасте 8 недель инъецировали конструкции аденоассоциированного вируса-8, содержащие кДНК Sost (AAV-Sost) или зеленый флуоресцентный белок (AAV-GFP), чтобы направлять экспрессию трансгена из гепатоцитов печени. .При обследовании через 8 недель после инъекции уровни склеростина в сыворотке крови у мышей AAV-Sost увеличились более чем на 65% (рис.2 A ) и были на одном уровне с уровнями, которые мы наблюдали на моделях диабета 2 типа на мышах ( SI Приложение ). , Рис. S1). Как и ожидалось, повышение уровней склеростина в сыворотке сопровождалось умеренным снижением массы губчатой ​​кости бедренной кости (13,7%) и позвонков L5 (12,3%) по сравнению с контрольными мышами AAV-GFP (рис. 2 B ).

    Рис. 2.

    Избыточная выработка склеростина увеличивает жировую массу.Мышам C57BL / 6 в возрасте восьми недель вводили конструкции AAV8, кодирующие Sost или GFP. ( A ) Уровни склеростина в сыворотке через 8 недель после инъекции ( n = 11–12 мышей). ( B ) Количественная оценка объема губчатой ​​кости в дистальном отделе бедренной кости и позвонках L5 через 8 недель после инъекции ( n = 11–12 мышей). ( C ) Вес тела оценивали еженедельно ( n = 8 мышей). ( D и E ) ЯМР анализ жировой и безжировой массы ( n = 11–12 мышей).( F ​​) Вес жировых депо мышей AAV-GFP и AAV-Sost ( n = 6-7 мышей). ( G ) Вес влажных тканей основных органов мышей AAV-GFP и AAV-Sost ( n = 6-7 мышей). ( H ) Затраты энергии при косвенной калориметрии. Данные нормализованы по безжировой массе тела ( n = 6 мышей). ( I ) Типичные гистологические срезы жировой подушечки гонад (gWAT) (10-кратное увеличение). ( J — L ) анализ КПЦР гена-мишени Wnt ( J ), маркеров дифференцировки адипоцитов ( K ) и генов запаса липидов ( L ) в gWAT ( n = 6 мышей).( M ) Репрезентативные гистологические срезы печени (10-кратное увеличение). Все данные представлены как среднее ± SEM. * P <0,05.

    Избыточная продукция склеростина не влияла на массу тела (рис. 2 C ), но фенотип состава тела мышей AAV-Sost был противоположен таковому у мышей Sost — / — . qNMR и анализ аутопсии выявили увеличение массы жира во всем теле, небольшое, но значительное снижение доли безжировой массы тела и увеличение массы белых жировых отложений у мышей AAV-Sost по сравнению с мышами AAV-GFP, в то время как вес других органов был аналогичным (рис.2 D — G ). Как и в случае дефицита склеростина, увеличение жировой массы у мышей, чрезмерно продуцирующих склеростин, вероятно, было связано с изменениями в анаболическом метаболизме или небольшими изменениями в окислении в ходе исследования, поскольку при непрямых калориметрических анализах не было обнаружено серьезных изменений в поведении или энергетическом балансе всего тела. (Рис.2 H и SI Приложение , Рис. S3 E — H ).

    В соответствии с представлением о том, что склеростин регулирует гипертрофию адипоцитов, адипоциты в жировой подушке гонад у мышей AAV-Sost были значительно больше, чем у мышей AAV-GFP (рис.2 I ). Чтобы изучить причину этого изменения морфологии, мы сравнили профили экспрессии генов в гонадной жировой ткани, выделенной от мышей AAV-Sost и AAV-GFP. Маркеры передачи сигналов Wnt были значительно снижены у мышей AAV-Sost (рис. 2 J ), но уровни мРНК фенотипических маркеров дифференцировки адипоцитов (рис. 2 K ), включая Cebpa, Fabp4, Lpl и Pparg, были значительно увеличены по сравнению с белыми жировыми отложениями мышей AAV-GFP. Точно так же уровни экспрессии ряда ферментов, участвующих в синтезе и хранении липидов de novo, были увеличены в тканях, выделенных от мышей AAV-Sost (рис.2 L ). Печень мышей AAV-Sost выглядела нормальной без признаков стеатоза (рис. 2 M ). Эти данные предполагают, что склеростин регулирует состав тела, облегчая дифференциацию адипоцитов и синтез и / или накопление триглицеридов.

    Склеростин модулирует метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину.

    Поскольку уровни склеростина в сыворотке крови коррелируют с параметрами гомеостаза глюкозы у человека (24), а размер адипоцитов является показателем чувствительности жировой ткани к инсулину (39, 40), мы пришли к выводу, что изменения в составе тела и морфологии адипоцитов очевидны в Сост. Мыши — / — и AAV-Sost могут быть связаны с изменениями метаболизма глюкозы.Уровни глюкозы натощак и случайного кормления были аналогичными у мышей Sost — / — по сравнению с контрольными однопометниками в возрасте 16 недель (рис. 3 B ), что свидетельствует о повышении чувствительности к инсулину. В соответствии с этой идеей, мыши Sost — / — показали улучшения в обработке глюкозы во время тестов на толерантность к глюкозе и толерантность к инсулину (рис. 3 C — E ).Более того, площадь островков β-клеток на площадь ткани и средний размер островков были уменьшены в поджелудочной железе (рис. 3 F ​​ — H ) по сравнению с контролем, что, вероятно, является вторичным эффектом повышенной чувствительности к инсулину и снижения потребности в продукции инсулина. . Более молодые, 8-недельные мыши-самцы мышей Sost — / — и мутанты-самки демонстрировали аналогичное улучшение обработки глюкозы и толерантности к инсулину по сравнению с контролем ( SI, приложение , фиг. S5 и S6). Для дальнейшего изучения действия инсулина у мышей Sost — / — мы провели двухчасовые исследования гиперинсулинемического-эугликемического зажима на бодрствующих мышах с использованием двух скоростей инфузии инсулина (1.25 мЕд / кг / мин и 2,5 мЕ / кг / мин, рис.3 I — M ). В обоих случаях скорость инфузии глюкозы в стационарном состоянии, необходимая для поддержания эугликемии (~ 7 мМ), была значительно выше у нокаутов Sost по сравнению с контрольными однопометниками (рис. 3 I ), подтверждая повышенную чувствительность к инсулину в Sost — / — мыши. Скорости базальной продукции глюкозы в печени (HGP) были сходными у контрольных и мутантных мышей (рис.3 J ), но в условиях клэмп-теста (1.25 мЕд / кг / мин, рис. 3 K ), большее подавление HGP было очевидно у мышей Sost — / — . Точно так же инъекция 2- [ 14 C] -дезоксиглюкозы во время клэмп-теста выявила значительное увеличение инсулино-стимулированного захвата глюкозы в скелетных мышцах при нокауте Sost при более низкой скорости инфузии инсулина (фиг. 3 L ). Наблюдалась сильная тенденция ( P = 0,06) к увеличению инсулино-стимулированного захвата глюкозы белой жировой тканью гонад (рис. 3 M ).Чтобы проверить это последнее открытие, мы исследовали острое фосфорилирование AKT и ERK после введения болюса инсулина (рис. 3 N и O ), которое подтвердило увеличение чувствительности к инсулину в жировой подушке гонад Соста. — / — мышей относительно контроля.

    Рис. 3.

    Склеростин модулирует метаболизм глюкозы у мышей. ( A ) Глюкоза натощак и случайное питание у 16-недельных контрольных мышей (WT) и мышей Sost — / — ( n = 8–14 мышей).( B ) Уровни инсулина в случайном кормлении ( n = 6–10 мышей). ( C ) Тест толерантности к глюкозе (GTT) и ( D ) тест толерантности к инсулину (ITT) в возрасте 16 недель ( n = 6-8 мышей). ( E ) Анализ площади под кривой (AUC) для GTT и ITT. ( F ​​) Типичные гистологические изображения островков поджелудочной железы после иммуноокрашивания на инсулин в возрасте 16 недель (20-кратное увеличение). ( G и H ) Количественная оценка площади островков на площадь ткани и средней площади островков в возрасте 8 и 16 недель ( n = 6 мышей).( I ) Стабильная скорость инфузии глюкозы, ( J ) базальная продукция глюкозы в печени, ( K ) фиксация выработки глюкозы в печени, ( L ) стимулированное инсулином поглощение глюкозы в скелетных мышцах (икроножной мышце) и ( M ) белая жировая ткань (гонадная) во время гиперинсулинемико-эугликемического зажима, проведенного на 16-недельных контрольных мышах и мышах Sost — / — ( n = 6-8 мышей). ( N ) Иммуноблоттинг фосфорилированных AKT и ERK в gWAT до и после стимуляции инсулином.( O ) Количественная оценка стимулированного инсулином фосфорилирования ( n = 8–9 мышей). Все данные представлены как среднее ± SEM. * P <0,05.

    Напротив, мыши AAV-Sost демонстрировали недостаточность параметров метаболизма глюкозы по сравнению с контролем. В то время как уровни глюкозы были нормальными ( SI Приложение , Рис. S7 A ), уровни сывороточного инсулина были значительно увеличены у мышей AAV-Sost ( SI Приложение , Рис. S7 B ) и ответы во время толерантности к глюкозе и тесты на толерантность к инсулину ( SI Приложение , рис.S7 C — E ) были ослаблены по сравнению с мышами AAV-GFP. Площадь β-клеток поджелудочной железы на площадь ткани и размер островка ( SI Приложение , рис. S7 F ​​ — H ) были увеличены у мышей AAV-Sost, а чувствительность к инсулину, оцененная по фосфорилированию AKT, была снижена в половой жировой ткани. ткани ( SI Приложение , рис. S7 I и J ).

    Повышенная чувствительность к инсулину мышей Sost — / — не была связана с изменениями сывороточных уровней лептина или адипонектина ( SI Приложение , Таблица S2).Кроме того, уровни недокарбоксилированного остеокальцина (также называемого Glu-остеокальцином) были одинаковыми у мышей Sost — / — и контрольных однопометников, даже несмотря на то, что общие уровни остеокальцина были увеличены у мышей Sost — / — (вероятно, результат повышенного формирование кости в этой модели) (29). Однако изменения чувствительности к инсулину в каждой из моделей мутантных мышей были связаны с сопутствующим изменением неэтерифицированных жирных кислот сыворотки ( SI Приложение , таблица S3), маркера липолиза жировой ткани.Уровни холестерина, глицерина и кетонов не были затронуты ни в одной из моделей, но триглицериды сыворотки были увеличены у мышей AAV-Sost, возможно, в результате измененного использования или синтеза липидов. Взятые вместе, эти данные позволяют предположить, что склеростин оказывает соответствующее влияние на состав тела и метаболизм липидов и глюкозы, предположительно путем модуляции чувствительности к инсулину в ряде тканей.

    Sost

    — / — Мыши защищены от ожирения, вызванного диетой.

    Затем мы исследовали реакцию контрольных мышей и мышей Sost — / — на ожирение с высоким содержанием жиров (60% калорий из жира), поскольку это инсульт приводит к увеличению уровней склеростина в сыворотке ( SI Приложение , рис.S1). В течение 10-недельного исследования мыши Sost — / — набрали значительно меньший вес (Рис. 4 A и SI Приложение , Рис. S8 A ), накопили меньше белой жировой ткани (Рис. 4 B). и SI Приложение , рис. S8 ( B )) и продемонстрировали метаболический профиль, который частично отражал профиль, очевидный у мутантов, получавших корм. По сравнению с контролем у мышей Sost — / — наблюдались улучшения толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину в связи со снижением гипертрофии островков β-клеток, глюкозы, инсулина в сыворотке крови и свободных жирных кислот (рис.4 C — L и SI Приложение , рис. S8 C и D ).

    Рис. 4.

    Мыши Sost — / — устойчивы к кормлению с высоким содержанием жиров. Контрольным мышам (WT) и мышам Sost — / — давали диету с высоким содержанием жиров (60% калорий из жира) с 6-недельного возраста. ( A ) Масса тела оценивалась еженедельно в течение 10-недельного исследования ( n = 7–12 мышей). ( B ) Вес жировых депо мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров ( n = 7–12 мышей).( C ) Уровни глюкозы в случайном кормлении ( n = 7–12 мышей). ( D ) Уровни инсулина, полученного случайным образом ( n = 7–12 мышей). ( E ) Содержание жирных кислот, не содержащих сыворотки, оценивали после 10 недель кормления с высоким содержанием жиров ( n = 7–12 мышей). ( F ​​) Тестирование толерантности к глюкозе и ( G ) тестирование толерантности к инсулину ( n = 7–12 мышей). ( H ) Репрезентативные гистологические изображения островков поджелудочной железы после иммуноокрашивания на инсулин (20-кратное увеличение).( I ) Репрезентативные гистологические срезы жировой прослойки гонад (gWAT) и печени после 10 недель кормления с высоким содержанием жиров (10-кратное увеличение). ( J ) Частотное распределение размеров адипоцитов в жировой подушке гонад ( n = 7–9 мышей). ( K ) Анализ методом КПЦР маркеров воспалительного и окислительного стресса в жировой подушке гонад мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров ( n = 7–9 мышей). ( L ) Оценка триглицеридов печени ( n = 7–9 мышей). ( M и N ) Анализ методом КПЦР маркеров стеатоза и воспаления в печени после кормления с высоким содержанием жиров ( n = 7–9 мышей).Все данные представлены как среднее ± SEM. * P <0,05.

    Примечательно, что гистологический анализ жировой подушечки гонад показал, что в дополнение к поддержанию меньшего размера адипоцитов (рис. 4 I и J ) у мышей Sost — / — не развилось воспаление ткани, которое было очевидным в гонадные жировые подушечки контрольных мышей (рис. 4 I ). Чтобы подтвердить эти наблюдения, мы профилировали экспрессию ряда генов, связанных с воспалением жировой ткани и окислительным стрессом, с помощью КПЦР.В соответствии с гистологическими анализами, уровни мРНК воспалительных маркеров Ccl2, Ccl3 и Ccl4, а также генов окислительного стресса Nox4, Sod1 и Sod2 были значительно снижены в жировых подушках мышей Sost — / — по сравнению с элементами управления (рис. 4 K ). Экспрессия воспалительных маркеров также была снижена в печени мышей Sost — / — , получавших HFD (фиг.4 N ), которые накапливали более низкие уровни триглицеридов (фиг.4 I и L ) и поддерживал профиль экспрессии генов, совместимый со снижением стеатоза печени (рис.4 М ). Таким образом, мыши Sost — / — устойчивы к накоплению жировых отложений и сохраняют улучшения в метаболизме глюкозы и липидов даже при соблюдении диеты с высоким содержанием жиров. Более того, дефицит склеростина, по-видимому, ограничивает воспаление как в печени, так и в белой жировой ткани.

    Склеростин регулирует метаболизм и дифференцировку адипоцитов.

    Последовательное уменьшение размера адипоцитов у мышей Sost — / — , даже в условиях кормления с высоким содержанием жиров, вместе с гипертрофией адипоцитов, наблюдаемой у мышей AAV-Sost, привело нас к предположению, что эти фенотипы были результатом изменения метаболизма адипоцитов.Чтобы решить эту гипотезу, мы исследовали метаболизм жирных кислот путем введения или инкубации тканей с радиоактивно меченными индикаторами. По сравнению с контролями, синтез жирных кислот, индексируемый включением 3 H-ацетата в липиды тканей, был снижен на 53% и 52% в gWAT и iWAT, соответственно (фиг. 5 A ). Точно так же уровни экспрессии ферментных медиаторов синтеза жирных кислот de novo были снижены в жировых подушках мышей Sost — / — по сравнению с контролем ( SI Приложение , рис.S9 A ). Напротив, окисление длинноцепочечных жирных кислот, оцененное путем измерения превращения 1- 14 С-олеиновой кислоты в 14 CO 2 , увеличилось на 36% и 52% в изолированной белой жировой ткани гонад и паховой области. от мышей Sost — / — соответственно (рис. 5 B ). Кроме того, экспрессия генов, связанных с окислением жирных кислот и генов, обычно связанных с потемнением или бежевыми адипоцитами, повышалась параллельно с маркером активированной передачи сигналов Wnt как в гонадных, так и в паховых жировых подушках мышей Sost — / — , относящихся к родственникам. для контроля однопометников ( SI Приложение , рис.S9 B и C ). Повышение регуляции Ucp1 и Ppargc1a у мышей Sost — / — было подтверждено увеличением положительного иммуноокрашивания, очевидным в гистологических срезах паховой жировой подушечки ( SI Приложение , рис. S9 D ). На метаболизм жирных кислот в межлопаточной коричневой жировой ткани и печени не влияет дефицит склеростина (рис. 5 B ).

    Рис. 5.

    Склеростин регулирует метаболизм адипоцитов, влияя на экспрессию Bmp4. ( A ) De novo lipogenis с помощью gWAT, iWAT и печени, измеренных по включению 3 H-ацетата в липиды тканей ( n = 6-7 мышей).( B ) Относительные уровни окисления олеата gWAT, iWAT, BAT и печенью, оцененные путем измерения превращения 1- 14 C-олеиновой кислоты в 14 CO 2 ( n = 4 мыши) . ( C ) КПЦР-анализ уровней мРНК Sost в бедренной кости, gWAT, iWAT и первичных адипоцитах мышей, а также адипоцитов CD45 — , Sca1 + и Pdgfra + ( n = 5–6 мышей) . ( D ) Анализ количественной ПЦР уровней мРНК Axin2 в первичных адипоцитах мышей, выделенных от мышей WT и Sost — / — , через 6 часов после стимуляции Wnt10b или Wnt3a.( E ) Окрашивание масляным красным О первичных культур адипоцитов, обработанных носителем или рекомбинантным мышиным склеростином (100 нг / мл). ( F ​​) Анализ методом КПЦР маркеров дифференцировки адипоцитов. ( G ) Включение 3H-ацетата в первичные адипоциты мыши, обработанные носителем или рекомбинантным мышиным склеростином. ( H ) Окисление олеата первичными адипоцитами мыши, обработанными носителем или рекомбинантным мышиным склеростином. ( I ) КПЦР генов-мишеней Wnt и медиаторов метаболизма жирных кислот в первичных адипоцитах мыши, обработанных носителем или рекомбинантным склеростином.( J ) Анализ qPCR экспрессии Bmp в первичных адипоцитах мыши, обработанных носителем, рекомбинантным склеростином или Wnt3a. ( K ) Иммуноблот-анализ уровней фосфорилированного Smad1 / 5/9 в первичных адипоцитах мыши, обработанных носителем или рекомбинантным мышиным склеростином. ( L и M ) Анализ КПЦР Bmp4 и Bmpr1a в жировой ткани гонад, выделенных от мышей Sost — / — ( L ) или мышей AAV-Sost ( M ) и контроля ( n = 5–6 мышей в группе).( N — R ) Первичные адипоциты мыши обрабатывали носителем, рекоминантным мышиным склеростином (100 нг / мл), ноггином (50 нг / мл) или их комбинацией. ( N ) Анализ экспрессии Axin2 методом qPCR. ( O ) Включение 3H-ацетата. ( P ) Окисление олеата. ( Q ) Анализ КПЦР генов, связанных с дифференцировкой адипоцитов и синтезом жирных кислот. ( R ) Анализ КПЦР генов, связанных с окислением жирных кислот. Исследования in vitro были повторены как минимум в двух независимых экспериментах.Все данные представлены как среднее ± SEM. * P <0,05.

    В качестве аналога этих исследований in vitro мы изучили влияние рекомбинантного мышиного склеростина на дифференцировку адипоцитов, поскольку транскрипты гена Sost почти не обнаруживаются в изолированной белой жировой ткани, а также в первичных адипоцитах мыши и CD45 — , Sca1 + , адипопрогениторы Pdgfrα + (41) (рис. 5 C ) и адипоциты, выделенные из мышей Sost — / — , нормально реагируют на введение лиганда Wnt (рис.5 D ). Обработка преадипоцитов, выделенных из паховой жировой подушечки, склеростином усиливала адипогенез, который был отмечен усиленным окрашиванием Oil Red O (рис. 5 E ) и увеличением уровней мРНК Fabp4, Fasn, Plin1, Plin2 и Pparg (рис. 5 F ​​). Эти результаты согласуются с недавним исследованием влияния экзогенного склеростина на клеточную модель адипоцитов 3T3-L1 (42). Важно отметить, что лечение рекомбинантным склеростином также усиливало синтез липидов de novo (рис.5 G ) и снижает как окисление жирных кислот (фиг. 5 H ), так и экспрессию генов, связанных с катаболизмом жирных кислот (фиг. 5 I ).

    Поскольку уровни фосфорилирования Smad1 / 5/9 были снижены в жировых подушках мышей Sost — / — (рис.1 K ), мы исследовали, может ли склеростин регулировать дифференцировку и метаболизм жировой ткани, влияя на передачу сигналов адипогенного Bmp ( 43⇓ – 45). В соответствии с этим представлением уровни мРНК для Bmp4 и Bmpr1a (рис.5 J ) и уровни фосфорилирования Smad1 / 5/9 (фиг. 5 K ) были увеличены в культивируемых первичных адипоцитах, обработанных рекомбинантным склеростином. Обработка Wnt3a давала противоположный эффект, поскольку экспрессия Bmp4 и Bmpr1a подавлялась (фиг. 5 J ). Это открытие было подтверждено in vivo, поскольку экспрессия Bmp4 и Bmpr1a снижалась в жировых подушках гонад мышей Sost — / — (рис. 5 L ) и усиливалась у мышей AAV-Sost (рис. 5 M ). ) относительно элементов управления.Важно отметить, что совместная обработка культур клеток адипоцитов с помощью noggin-антагониста Bmp, который не влияет на передачу сигналов Wnt (рис. 5 N ), полностью устраняет увеличение синтеза жирных кислот de novo (рис. 5 O ) и снижение уровня жирных кислот. кислотное окисление (фиг. 5 P ), вызванное обработкой склеростином, и нарушило вызванные склеростином изменения в экспрессии генов, связанных с синтезом жирных кислот (фиг. 5 Q ) и окислением (фиг. 5 R ).Взятые вместе, эти данные указывают на то, что усиление передачи сигналов Bmp происходит ниже опосредованного склеростином подавления передачи сигналов Wnt / β-catenin в адипоцитах и ​​регуляции метаболизма адипоцитов.

    Склеростин-нейтрализующее антитело влияет на состав тела.

    Учитывая прогрессирование антисклеростиновых терапевтических средств в направлении клинического использования для лечения остеопении / остеопороза (46, 47), мы задались вопросом, влияет ли еженедельное введение нейтрализующих склеростин антител (Scl Ab, 30 мг / кг) на метаболизм и накопление жировых отложений у мышей дикого типа, получавших диету с низким или высоким содержанием жиров.После 8 недель лечения Scl Ab вызывал ожидаемый анаболический ответ в скелете мышей, получавших любую диету ( SI, приложение , таблица S4), увеличивал уровни циркулирующего склеростина, как отмечалось в предыдущих исследованиях (48) (рис. 6). A ) и увеличивал экспрессию Axin2 в бедренной кости, а также gWAT и iWAT (фиг. 6 B и C ).

    Рис. 6.

    Склеростин-нейтрализующие антитела снижают жировую массу у мышей. ( A ) Уровни склеростина в сыворотке у мышей, получавших диету с низким содержанием жиров (LFD) или с высоким содержанием жиров (HFD) и получавших еженедельно носитель или нейтрализующие склеростин антитела (Scl Ab, 30 мг / кг) в течение 8 недель ( n = 8–10 мышей на группу).( B и C ) Анализ количественной ПЦР уровней мРНК Axin2 в тканях мышей, обработанных носителем или Scl Ab, получавших LFD ( B ) или HFD ( C ) ( n = 6 мышей на группу). ( D ) Конечная масса тела через 8 недель на LFD или HFD ( n = 8–10 мышей на группу). ( E и F ​​) ЯМР-анализ жировой и безжировой массы ( n = 8–10 мышей на группу). ( G и H ) Масса жировых отложений после 8 недель лечения ( n = 8–10 мышей на группу).( I ) Репрезентативные гистологические срезы гонадных (gWAT) и паховых (iWAT) жировых подушечек и мышей, получавших LFD и HFD печени, получавших носитель или Scl Ab (10-кратное увеличение). ( J ) Относительные уровни окисления олеата gWAT, iWAT, BAT, печенью и мышцами, оцененные путем измерения превращения 1- 14 C-олеиновой кислоты в 14 CO 2 ( n = 8 –10 мышей на группу). ( K и L ) Уровни глюкозы и инсулина в случайном кормлении для каждой группы лечения ( n = 8–10 мышей на группу).Все данные представлены как среднее ± SEM. * P <0,05.

    В соответствии с рационом с высоким содержанием жиров, получавшим мышей Sost — / — , мы отметили, что мыши, получавшие Scl Ab, получавшие диету с высоким содержанием жиров, не набирали такой большой вес, как контроли, получавшие носитель (фиг. 6 D ). Анализ qNMR выявил значительное уменьшение жировой массы (фиг. 6 E ), а при вскрытии веса депо белой жировой ткани были уменьшены у мышей, получавших Scl Ab, получавших диету с высоким содержанием жиров (фиг. 6 H ). Масса тела мышей, получавших Scl Ab, получавших диету с низким содержанием жиров (LFD), была сопоставима с контрольной группой, получавшей носитель, но масса жировых подушечек была уменьшена (рис.6 G ). Безжировая масса (рис.6 F ​​) и масса тощей ткани ( SI Приложение , рис. S10 A и B ) не были затронуты лечением Scl Ab, равно как и потребление пищи или расход энергии ( SI Приложение , рис. S10 C — F ​​).

    Изучение морфометрии ткани показало, что нейтрализация склеростина отражала эффект генетического дефицита Sost , поскольку размер адипоцитов уменьшался как у мышей, получавших диету с низким содержанием жиров, так и у мышей с высоким содержанием жиров (рис.6 I и SI Приложение , рис. S11 A — D ). Кроме того, gWAT и iWAT, выделенные от мышей, получавших Scl Ab, проявляли повышенную способность окислять 1- 14 C-олеиновую кислоту до 14 CO 2 (фиг.6 J ) и поддерживали профиль экспрессии генов, совместимый с с повышенным окислением жирных кислот и сниженным синтезом de novo ( SI Приложение , рис. S11 E — J ). Уровни сывороточного глицерина и свободных жирных кислот были снижены у мышей, получавших Scl Ab, получавших диету с низким содержанием жиров, в то время как уровни холестерина также были снижены у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, по сравнению с их соответствующими контролями ( SI Приложение , Таблица S5).Отложение жирных кислот в печени мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, также, по-видимому, уменьшалось при обработке Scl Ab (фиг. 6 I ).

    Лечение

    Scl Ab также улучшило обработку глюкозы. У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и получавших инъекции Scl Ab, наблюдалось снижение уровней глюкозы, получавших произвольно полученное питание (фиг. 6 K ), а у мышей, которым вводили обе диеты, сохранялись пониженные уровни инсулина в сыворотке (фиг. 6 L ). Этот эффект, вероятно, связан с увеличением толерантности к глюкозе и инсулину ( SI Приложение , рис.S11 K — N ), что приводит к уменьшению размера островков β-клеток поджелудочной железы ( SI Приложение , рис. S11 O и P ). Взятые вместе, эти данные показали, что помимо остеоанаболического эффекта, нейтрализация склеростина предотвращает накопление массы жировой ткани.

    Discussion

    Из-за его драматических эффектов на приобретение кости (6, 7), склеростин почти исключительно рассматривался как местный ингибитор передачи сигналов Wnt / β-catenin в скелете.В этом исследовании мы обнаружили ранее неизученную эндокринную функцию склеростина. В соответствии с корреляцией уровней склеростина в сыворотке крови с параметрами метаболической функции у людей (17–24), мыши с дефицитом склеростина и мыши, получавшие нейтрализующие склеростин антитела, демонстрируют снижение накопления белого жира. ткани с соответствующим улучшением обработки глюкозы и метаболизма жирных кислот. У мышей, которые продуцируют чрезмерно склеростин в результате переноса гена аденоассоциированного вируса, развивается обратный метаболический фенотип.Мы связываем эти изменения в метаболизме с изменениями метаболической функции белых адипоцитов.

    Идея о том, что передача сигналов Wnt / β-катенина способствует координации клеточного метаболизма и метаболизма всего тела, может быть прослежена до первоначальных исследований, описывающих клонирование LRP5 у людей, в которых LRP5 был идентифицирован как ген-кандидат. в локусе IDDM4 , который обнаруживает генетическую связь с инсулинозависимым сахарным диабетом (49, 50). Последующие исследования связали полиморфизмы в LRP5 , LRP6 , лигандах Wnt и нижестоящем транскрипционном факторе TCF7L2 с развитием метаболических заболеваний у людей (26, 51–54).Физиология адипоцитов особенно чувствительна к передаче сигналов Wnt. Лиганды Wnt продуцируются преадипоцитами, и уровни их экспрессии или нижестоящая передача сигналов должны быть подавлены, чтобы инициировать адипогенез (33). В этом отношении у мышей, которые генетически сконструированы для усиления передачи сигналов Wnt в адипоцитах посредством сверхэкспрессии Wnt10b, развивается фенотип, который очень похож на тот, который мы наблюдали у мышей Sost — / — , включая снижение жировой массы, устойчивость к ожирение, вызванное диетой, и улучшение метаболизма глюкозы (34).Аналогичным образом, ранее было показано, что β-катенин взаимодействует с Pparγ и ингибирует его активность (55), а созревающие адипоциты продуцируют секретируемые ингибиторы Wnt, которые секвестрируют лиганды и способствуют достижению зрелого фенотипа (30, 56). Поскольку мРНК Sost почти не обнаруживаются в жировой ткани, первичных адипоцитах, адипопрогениторах и адипоцитах, выделенных от мышей Sost — / — , нормально реагируют на стимул Wnt, наши данные предполагают, что склеростин костного происхождения воздействует на белое жировое вещество через клетки. неавтономный механизм.

    Белая жировая ткань, выделенная от мышей Sost — / — и мышей, получавших Scl Ab, демонстрирует повышенное окисление жирных кислот и соответствующее увеличение экспрессии ферментативных медиаторов утилизации жирных кислот. Напротив, показатели синтеза жирных кислот были резко снижены в gWAT и iWAT, выделенных от мышей Sost — / — . Вместе эти данные in vivo показывают, что склеростин регулирует как анаболические, так и катаболические пути метаболизма, что, в свою очередь, приводит к общему увеличению жировой массы и размера адипоцитов.Наши данные in vitro о подавлении окисления длинноцепочечных жирных кислот и усилении синтеза жирных кислот после лечения рекомбинантным склеростином еще раз подтверждают эту идею. Более того, эти данные согласуются с недавними открытиями, которые указывают на то, что передача сигналов Wnt напрямую регулирует метаболическую способность в других тканях, включая печень и кости (57, 58), и напоминают фенотип мышей, лишенных секретируемого-вьющегося связанного белка 5 (Sfrp5), секретируемого ингибитора. передачи сигналов Wnt, продуцируемых адипоцитами. Как и у мышей Sost — / — , генетическое устранение экспрессии Sfrp5 подавляет гипертрофию адипоцитов и увеличивает метаболическую емкость адипоцитов (30).

    Наблюдение за изменением жировой массы у мышей Sost — / — , а также у мышей с избыточным производством Sost (AAV-Sost) без соответствующего изменения расхода энергии всего тела, противоречит здравому смыслу, но не вызывает удивления. Жировая ткань вносит лишь небольшую часть (1-2% от той, которую вносят сердце, почки и печень) в скорость метаболизма в состоянии покоя (31, 59). Следовательно, изменений синтеза и катаболизма жирных кислот у мышей с нокаутом Sost и сверхэкспрессии, которые вызывали изменения массы жировой ткани в течение жизни животных, может быть недостаточно для получения заметного изменения расхода энергии в исследованиях непрямой калориметрии.В соответствии с этой интерпретацией, мыши с мутантами Sfrp5 также не обнаруживают изменения в расходе энергии, несмотря на увеличение содержания митохондрий в адипоцитах (30). Более того, Lee et al. (32) недавно сообщили, что у мышей, лишенных Cpt2, облигатного фермента катаболизма длинноцепочечных жирных кислот, особенно в белой и коричневой жировой ткани (BAT), увеличивается масса жировой ткани без изменений в расходе энергии. Снижение окислительного метаболизма всего тела было очевидным в этой модели только при воздействии холода или β-адренергической стимуляции (32).Повышенная распространенность мРНК и белка Ppargc1α и Ucp1 в депо белой жировой ткани повышает вероятность того, что подобный стимул может быть необходим для увеличения расхода энергии всего тела у мышей Sost — / — . Для подтверждения этой гипотезы потребуются дополнительные исследования.

    Механически наши данные предполагают, что склеростин оказывает свое влияние на метаболизм адипоцитов, косвенно регулируя передачу сигналов Bmp. Ранние механистические исследования действия склеростина показали, что он может действовать как антагонист Bmp (37), но множество генетических и фармакологических данных указывает на то, что он в первую очередь действует как ингибитор передачи сигналов Wnt (5, 8).Как и ожидалось, маркеры передачи сигналов Wnt были увеличены в белой жировой ткани мышей Sost — / — , но индикаторы передачи сигналов Bmp были снижены. В соответствии с этим наблюдением уровни экспрессии Bmp4 и его рецептора Bmpr1a отрицательно коррелировали с уровнями передачи сигналов Wnt в адипоцитах как in vitro, так и in vivo, а ноггин-антагонист Bmp устранял эффекты рекомбинантного склеростина на метаболизм адипоцитов in vitro. Эти данные согласуются с установленным перекрестным взаимодействием между путями Wnt и Bmp, адипогенными эффектами передачи сигналов Bmp (43–45) и недавним исследованием, которое показывает, что Bmp4 способствует гипертрофии адипоцитов за счет усиления синтеза жирных кислот и подавления окисления (45). ).

    Клэмп-исследования гиперинсулинемии и эугликемии, проведенные на мутантах Sost и их контрольных однопометниках, показали, что помимо воздействия на физиологию адипоцитов, склеростин может влиять на чувствительность к инсулину в печени и скелетных мышцах. Это открытие было несколько неожиданным, поскольку дефицит Sost не привел к изменению экспрессии гена-мишени Wnt в этих тканях, но согласуется с корреляцией между уровнями склеростина в сыворотке крови и производством глюкозы натощак и чувствительностью к инсулину в печени, наблюдаемой у людей (24).Рассмотрение молекулярной основы повышенной чувствительности к инсулину в печени и мышцах мышей Sost — / — потребует дополнительных исследований, но это может иметь косвенный эффект. Действительно, Zeve et al. (60) продемонстрировали, что активация передачи сигналов Wnt в жировой ткани стимулирует высвобождение циркулирующего фактора, который увеличивает захват глюкозы в скелетных мышцах.

    Если эндокринные функции склеростина, описанные здесь на моделях мышей, распространяются на людей, что кажется вероятным, учитывая клинические корреляции, процитированные выше, результаты нашего исследования, вероятно, окажут важное влияние на терапевтические средства, нацеленные на передачу сигналов Wnt.Повышение метаболизма адипоцитов и индукция фенотипа бежевых адипоцитов в белой жировой ткани считается многообещающей стратегией для лечения ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний из-за способности этих специализированных клеток метаболизировать глюкозу и жирные кислоты и рассеивать энергию в виде тепла. . Наши данные демонстрируют, что антитела, нейтрализующего склеростин, достаточно для увеличения костной массы и одновременного уменьшения массы жировой ткани, что повышает вероятность того, что эта терапевтическая парадигма может дать нецелевой, но благоприятный результат.Нейтрализация склеростина может оказаться эффективным средством лечения двух эпидемических заболеваний: остеопении / остеопороза и ожирения. Однако, насколько нам известно, изменения в составе тела, чувствительности к инсулину или метаболизме жирных кислот не были результатом текущих исследований на людях.

    Материалы и методы

    Комитет по уходу и использованию животных Университета Джона Хопкинса одобрил все процедуры с участием мышей. Все мыши содержались на фоне C57BL / 6 и были получены из лаборатории Джексона, если не указано иное.Мыши Sost — / — (Sost tm1 (KOMP) Vlcg ) были получены из репозитория KOMP (www.komp.org/) и первоначально созданы Regeneron Pharmaceuticals, Inc. с использованием клона клеток ES 10069B-C10. О методах создания целевого аллеля Velocigene сообщалось ранее (61). Для исследований сверхэкспрессии Sost аденовирусы (AAV8-CMV), кодирующие мышиный Sost или зеленый флуоресцентный белок, были получены от Vector Biolabs. Склеростин-нейтрализующие антитела (30 мг / кг; Eli Lilly) или носитель доставляли еженедельно с.c. инъекция. Зажим для гиперинсулинемии-эугликемии был проведен в Национальном центре метаболического фенотипирования мышей при Медицинской школе Массачусетского университета. Дополнительные сведения об эксперименте см. В приложении SI , SI «Материалы и методы» . Все результаты представлены как средние значения ± стандартная ошибка среднего. Статистический анализ проводили с использованием непарных, двусторонних тестов Стьюдента t или ANOVA с последующими апостериорными тестами. Значение P меньше 0.05 считалось значительным. На всех рисунках * P ≤ 0,05.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана грантом Merit Review Grant BX003724 от Службы исследований и разработок биомедицинской лаборатории Управления исследований и разработок по делам ветеранов (RCR), грантами NIH DK099134 (RCR) и NS072241 (MJW), и грант NIH DK079637 Балтиморскому исследовательскому центру диабета (MAH и RCR). Часть этого исследования была проведена в Национальном центре метаболического фенотипирования мышей при Медицинской школе Массачусетского университета при финансовой поддержке NIH Grant U2C-DK0

    .

    Сноски

    • Вклад авторов: S.P.K., M.J.W. и R.C.R. спланированное исследование; J.L.F., Z.L., P.K., M.L.Z., R.E.T., H.D., S.A., H.L.N., J.K.K., M.A.H., D.L.J.T., M.J.W. и R.C.R. проведенное исследование; J.K.K., M.A.H., M.J.W. и R.C.R. проанализированные данные; и R.C.R. написал газету.

    • Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    • Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

    • Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1707876115/-/DCSupplemental.

    Исследователи открыли главный регулятор метаболизма с глубоким влиянием на жировой обмен — ScienceDaily

    Два биолога из Пенсильванского университета открыли главный регулятор, который контролирует метаболические реакции на дефицит незаменимых аминокислот в рационе. Они также обнаружили, что это регулирующее вещество, фермент под названием киназа GCN2 eIF2alpha, оказывает неожиданно сильное влияние на метаболизм жиров.«Некоторые результаты наших экспериментов предполагают вмешательства, которые могут помочь в лечении ожирения, предотвратить диабет II типа и сердечные приступы или уменьшить белковое голодание», — сказал Дуглас Кавенер, профессор и глава кафедры биологии, который руководил исследованием вместе с Фейфан Го. доцент-исследователь. Их исследование будет опубликовано в номере научного журнала Cell Metabolism от 7 февраля 2007 года.

    Организмы метаболически адаптируются к эпизодам недоедания и голода, прекращая синтез новых белков и жиров и используя запасы этих питательных веществ из мышц, жира и печени для продолжения жизнедеятельности.Кавенер и Го обнаружили, что удаления из рациона одной аминокислоты, лейцина, достаточно, чтобы спровоцировать голодную реакцию, которая влияет на метаболизм жиров. «Эти данные важны для решения двух основных проблем в мире», — говорит Кавенер. «Обнаруженная нами реакция голодания может подавлять синтез жира и побуждать организм потреблять практически весь накопленный жир в течение нескольких недель после лишения лейцина. Поскольку эта реакция вызывает резкую потерю жировой ткани, мы можем сформулировать новый мощный лечение ожирения.«

    Вторая проблема — это не избыточное потребление пищи, а недостаточное потребление белка, от которого страдают жители более бедных стран Азии и Африки. По оценкам Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций, в период с 1999 по 2005 год 850 миллионов человек недоедали [1]. Те, кто придерживается диеты с достаточным количеством калорий и недостатком незаменимых аминокислот, могут страдать от задержки роста, нарушений развития или даже смерти. С другой стороны, ожирение в более богатых странах достигает почти эпидемических масштабов.По данным Центров по контролю за заболеваниями, 30 процентов взрослого населения США старше 20 лет страдают ожирением. [2]

    Вместо того, чтобы работать с клетками в культуре, Гуо и Кавенер исследовали метаболические процессы у особой линии мышей, у которых отсутствует киназа GCN2, и сравнили их с таковыми у нормальных мышей. «Организмы чрезвычайно чувствительны к потребляемой диете», — говорит Кавенер. «Недостаточно даже одной незаменимой аминокислоты, чтобы киназа GCN2 переключила метаболизм в аварийный режим.Несмотря на то, что эти мыши потребляют нормальное количество углеводов и жиров, они быстро прекращают синтез жира в печени и мобилизуют накопленные жировые отложения. Их тела буквально заманили в режим голодной смерти ».

    Эксперименты, проведенные Го и Кавенером, дали поразительные и неожиданные результаты. После 17 дней диеты с дефицитом лейцина нормальные мыши потеряли 48 процентов массы печени и 97 процентов жировой или жировой ткани живота. Эта реакция очень похожа на то, что происходит во время голодания.Напротив, мыши без киназы GCN2 сохранили стабильную массу печени и потеряли только 69 процентов жировой ткани на животе.

    Одним из особенно обнадеживающих аспектов исследования Гуо и Кавенера был короткий период времени, в течение которого можно было вызвать драматические изменения. Даже через 7 дней без лейцина нормальные мыши потеряли 50 процентов своей жировой ткани. Они также вырабатывали меньше липидов (жиров) и показали небольшое снижение уровня триглицеридов в сыворотке. Мыши, лишенные киназы GCN2, теряли меньше жира, чем нормальные мыши, и, кроме того, у них развивалась очень бледная жирная печень с необычно высокими уровнями накопленных триглицеридов, потому что они продолжали синтезировать жирные кислоты.Замечательная скорость изменения веса у нормальных мышей произошла из-за того, что подавленный синтез новых жиров сопровождался истощением запасов жиров в организме.

    Эти данные о решающей регуляторной роли киназы GCN2 в метаболизме имеют большое значение для лечения или профилактики ожирения, которое связано с повышенным риском сердечных заболеваний, диабета, гипертонии и остеоартрита. «Прежде всего, — говорит Кавенер, — мы надеемся, что сможем разработать диетические вмешательства, которые значительно улучшат здоровье миллионов детей во всем мире, страдающих от дефицита аминокислот, связанного с белковым недоеданием.«

    Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения и Министерством здравоохранения Пенсильвании.

    История Источник:

    Материалы предоставлены Penn State . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

    .

    No related posts.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *