Уколы противовирусные внутримышечно: ЦИКЛОФЕРОН: эффективность при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях

ЦИКЛОФЕРОН: эффективность при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях

Приближается эпидемия гриппа, что делает особо актуальной информацию о современных методах профилактики и лечения респираторных заболеваний. Одним из современных методов является применение иммуномодуляторов — индукторов синтеза эндогенного интерферона. Хорошо изученным препаратом этого ряда является ЦИКЛОФЕРОН (НТФФ «Полисан», Россия). Препарат оказывает противовирусный и иммуномодулирующий эффект (активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета), благодаря чему является высокоэффективным при иммунодефицитных состояниях, сопровождающих многие вирусные и бактериальные инфекции.

В основе действия ЦИКЛОФЕРОНА лежит способность стимулировать продукцию интерферона a-, b– и g-типов, что позволяет защитить от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими. Антивирусные свойства в большей степени характерны для интерферона a– и b-типов, за счет повышения уровня которых ЦИКЛОФЕРОН обладает широким спектром противовирусной активности, эффективно предупреждает возникновение и рецидивы вирусной инфекции. Иммунорегуляторные и антипролиферативные свойства в большей степени характерны для интерферона g-типа.

Высокая эффективность и безопасность ЦИКЛОФЕРОНА были установлены при его использовании для экстренной профилактики гриппа у взрослых (250 мг/сут) и детей в возрасте старше 4 лет (6–10 мг/кг) (на курс 5 в/м инъекций в 1, 2, 4, 6-й и 8-й дни) [1, 2].

Применение препарата целесообразно при таких инфекционно-воспалительных заболеваниях как фарингит, тонзиллит, пневмония, а также в комплексном лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Дозы и путь введения зависят от степени тяжести заболевания. При легкой степени тяжести и неосложненных инфекциях препарат целесообразно назначать по схеме, описанной выше, для достижения более выраженного лечебного эффекта у взрослых дозу повышают до 500 мг/сут (в первые дни можно вводить внутривенно, затем внутримышечно), длительность курса может быть увеличена у взрослых и детей до 10–14 инъекций по схеме: в 1, 2, 4, 6, 8, 11-й и 14-й дни и далее — через 72 ч.

При возникновении пневмонии применение ЦИКЛОФЕРОНА сокращает продолжительность лихорадки, сроки госпитализации пациентов, уменьшает выраженность катарального синдрома и снижает частоту случаев затяжного течения пневмонии. Использование ЦИКЛОФЕРОНА способствует восстановлению показателей Т-клеточного звена иммунитета, функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, исходно сниженного уровня интерферона [3].

Курсовое применение препарата при обострении хронического бронхита или фаринготрахеита (у взрослых по 2 мл/сут 12,5% р-ра в/м в течение 3 нед через день) способствовало значительному клиническому улучшению: быстрее исчезали кашель, боль в глотке, гиперемия зева и задней стенки глотки, улучшалось общее самочувствие [4].

При развитии постгриппозных нейроинфекций (менингита, менингоэнцефалита) отмечен хороший лечебный эффект ЦИКЛОФЕРОНА (2 мл/сут в/м или в/в в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20-й и 23-й дни; на курс лечения 10 инъекций) [6].

Высокая эффективность препарата сочетается с низкими токсичностью и аллергенностью, он не оказывает мутагенного, канцерогенного и эмбриотоксического действия. ЦИКЛОФЕРОН противопоказан в период беременности и кормления грудью, при циррозе печени в фазе декомпенсации, его следует с осторожностью применять при заболеваниях щитовидной железы.

 

Н.В. Хомяк, кандидат медицинских наук
ООО «Аптеки медицинской академии» Тел./факс: (056) 370-24-92, www.ama.dp.uarel=»nofollow»>

ЛИТЕРАТУРА

1. Рекомендации по использованию циклоферона для экстренной неспецифической профилактики и лечения гриппа и других ОРЗ. Российский НИИ гриппа. — СПб, 1999. 2. Шостакович-Корецкая Л. Р. Циклоферон в педиатрической практике: Метод. рекомендации. — Днепропетровск, 2000. — 44 с. 3. Применение новых иммунотропных и антиоксидантных средств в терапии гриппа и ОРЗ. Руководство для врачей / В.А. Исаков, А.Л. Коваленко, В.В. Туркин, Ю.В. Аспель // СПб — В. Новгород, 2000. — 72 с. 4. Циклоферон: итоги и перспективы клинического применения (аннотированный сборник)/ Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко и др. — СПб, 1999. — 80 с. 5. Циклоферон в лечении заболеваний инфекционной природы: Метод. рекомендации/А.А. Руденко, А.Д. Вовк, И.А. Боброва, Л.В. Муравская и др. — Киев, 2000. — 24 с.

Циклоферон 125мг/мл 2мл 5 шт. раствор для внутривенного и внутримышечного введения

Взрослым Циклоферон® вводят в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Продолжительность лечения зависит от заболевания.

При герпетических и цитомегаловирусных инфекциях препарат назначают по базовой схеме — 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Лечение наиболее эффективно в начале обострения заболевания.

При нейроинфекциях препарат вводят по базовой схеме. Курс лечения — 12 инъекций по 250-500 мг в сочетании с этиотропной терапией. Суммарная доза 3-6 г. Повторные курсы проводят по мере необходимости.

При хламидийной инфекции лечение проводят по базовой схеме. Курс лечения 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс — через 10-14 дней. Целесообразно сочетание Циклоферона с антибиотиками.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах препарат вводится по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг. Суммарная доза — 5 г. При затяжном течении повторный курс проводят через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D и смешанных формах препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг, далее по поддерживающей схеме 3 раза в нед. в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется в сочетании с интерферонами и химиотерапией. Повторение курса проводят через 10-14 дней.

При ВИЧ-инфекции (стадия 2А-2В) препарат назначают по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг и далее по поддерживающей схеме один раз в три дня в течение 2.5 мес. Повторение курса проводят через 10 дней.

При иммунодефицитных состояниях курс лечения состоит из 10 инъекций в/м по базовой схеме в разовой дозе 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс проводится через 6-12 месяцев.

При ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани назначают 4 курса по 5 инъекций по базовой схеме, по 250 мг с перерывом 10-14 дней. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

При дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов назначают 2 курса по 5 инъекций по 250 мг с перерывом в 10-14 дней по базовой схеме. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

Детям Циклоферон® назначают в/м или в/в 1 раз/сут. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах проводят 15 инъекций препарата по базовой схеме. При затяжном течении инфекции курс повторяют через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций и далее по поддерживающей схеме 3 раза в неделю в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется применение в сочетании с интерферонами и химиотерапией.

При ВИЧ-инфекции (стадии 2А-2В) назначают курс из 10 инъекций по базовой схеме и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3 дня в течение 3 мес. Повторный курс проводят через 10 дней.

При герпетической инфекции проводят курс из 10 инъекций по базовой схеме. При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме с введением препарата 1 раз в 3 дня в течение 4 нед.

Циклоферон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Cycloferon р-р д/в/в и в/м введения 125 мг/1 мл: амп.

2 мг 5 шт. (3792)

Взрослым Циклоферон^® вводят в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Продолжительность лечения зависит от заболевания.

При герпетических и цитомегаловирусных инфекциях препарат назначают по базовой схеме — 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Лечение наиболее эффективно в начале обострения заболевания.

При нейроинфекциях препарат вводят по базовой схеме. Курс лечения — 12 инъекций по 250-500 мг в сочетании с этиотропной терапией. Суммарная доза 3-6 г. Повторные курсы проводят по мере необходимости.

При хламидийной инфекции

лечение проводят по базовой схеме. Курс лечения 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс — через 10-14 дней. Целесообразно сочетание Циклоферона с антибиотиками.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах препарат вводится по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг. Суммарная доза — 5 г. При затяжном течении повторный курс проводят через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D и смешанных формах препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг, далее по поддерживающей схеме 3 раза в нед. в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется в сочетании с интерферонами и химиотерапией. Повторение курса проводят через 10-14 дней.

При ВИЧ-инфекции (стадия 2А-2В) препарат назначают по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг и далее по поддерживающей схеме один раз в три дня в течение 2.5 мес. Повторение курса проводят через 10 дней.

При иммунодефицитных состояниях курс лечения состоит из 10 инъекций в/м по базовой схеме в разовой дозе 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс проводится через 6-12 месяцев.

При ревматоидном артрите, системной красной волчанке назначают 4 курса по 5 инъекций по базовой схеме, по 250 мг с перерывом 10-14 дней. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

При деформирующем остеоартрозе назначают 2 курса по 5 инъекций по 250 мг с перерывом в 10-14 дней по базовой схеме. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

Детям Циклоферон^® назначают в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах проводят 15 инъекций препарата по базовой схеме. При затяжном течении инфекции курс повторяют через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций и далее по поддерживающей схеме 3 раза в неделю в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется применение в сочетании с интерферонами и химиотерапией.

При ВИЧ-инфекции (стадии 2А-2В) назначают курс из 10 инъекций по базовой схеме и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3 дня в течение 3 мес. Повторный курс проводят через 10 дней.

При герпетической инфекции проводят курс из 10 инъекций по базовой схеме. При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме с введением препарата 1 раз в 3 дня в течение 4 недель.

Циклоферон раствор для инъекций 12.5% ампулы 2мл №5

Взрослым Циклоферон® вводят в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Продолжительность лечения зависит от заболевания.

При герпетических и цитомегаловирусных инфекциях препарат назначают по базовой схеме — 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Лечение наиболее эффективно в начале обострения заболевания.

При нейроинфекциях препарат вводят по базовой схеме. Курс лечения — 12 инъекций по 250-500 мг в сочетании с этиотропной терапией. Суммарная доза 3-6 г. Повторные курсы проводят по мере необходимости.

При хламидийной инфекции лечение проводят по базовой схеме. Курс лечения 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс — через 10-14 дней. Целесообразно сочетание Циклоферона с антибиотиками.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах препарат вводится по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг. Суммарная доза — 5 г. При затяжном течении повторный курс проводят через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D и смешанных формах препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг, далее по поддерживающей схеме 3 раза в нед. в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется в сочетании с интерферонами и химиотерапией. Повторение курса проводят через 10-14 дней.

При ВИЧ-инфекции (стадия 2А-2В) препарат назначают по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг и далее по поддерживающей схеме один раз в три дня в течение 2.5 мес. Повторение курса проводят через 10 дней.

При иммунодефицитных состояниях курс лечения состоит из 10 инъекций в/м по базовой схеме в разовой дозе 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс проводится через 6-12 месяцев.

При ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани назначают 4 курса по 5 инъекций по базовой схеме, по 250 мг с перерывом 10-14 дней. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

При дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов назначают 2 курса по 5 инъекций по 250 мг с перерывом в 10-14 дней по базовой схеме. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

Детям Циклоферон® назначают в/м или в/в 1 раз/сут. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах проводят 15 инъекций препарата по базовой схеме. При затяжном течении инфекции курс повторяют через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций и далее по поддерживающей схеме 3 раза в неделю в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется применение в сочетании с интерферонами и химиотерапией.

При ВИЧ-инфекции (стадии 2А-2В) назначают курс из 10 инъекций по базовой схеме и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3 дня в течение 3 мес. Повторный курс проводят через 10 дней.

При герпетической инфекции проводят курс из 10 инъекций по базовой схеме. При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме с введением препарата 1 раз в 3 дня в течение 4 нед.

Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения

Код АТХ	Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ)	Лекарственные препараты	Лекарственные формы
А	пищеварительный тракт и обмен веществ
А02	препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности
А02В	препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
А02ВА	блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов	ранитидин	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		фамотидин	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
А02ВС	ингибиторы протонного насоса	омепразол	капсулы; капсулы кишечнорастворимые; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		эзомепразол*	капсулы кишечнорастворимые; таблетки, покрытые кишечнорасторимой пленочной оболочкой; таблетки, покрытые оболочкой
А02ВХ	другие препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни	висмута трикалия дицитрат	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
А03	препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта
А03А	препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта
А03АА	синтетические антихолинергические средства, эфиры с третичной аминогруппой	мебеверин	капсулы пролонгированного действия; таблетки, покрытые оболочкой
		платифиллин	раствор для подкожного введения; таблетки
A03AD	папаверин и его производные	дротаверин	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
A03F	стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта
А03FA	стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта	метоклопрамид	раствор для приема внутрь; таблетки
А04	противорвотные препараты
А04А	противорвотные препараты
А04АА	блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов	ондансетрон	сироп; суппозитории ректальные; таблетки; таблетки лиофилизированные; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
А05	препараты для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей
А05А	препараты для лечения заболеваний желчевыводящих путей
А05АА	препараты желчных кислот	урсодезоксихолевая кислота	капсулы; суспензия для приема внутрь; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
А05В	препараты для лечения заболеваний печени, липотропные средства
А05ВА	препараты для лечения заболеваний печени	фосфолипиды + глицирризиновая кислота	капсулы
А06	слабительные средства
А06А	слабительные средства
А06АВ	контактные слабительные средства	бисакодил	суппозитории ректальные; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки, покрытые кишечнорастворимой сахарной оболочкой
		сеннозиды А и В	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
A06AD	осмотические слабительные средства	лактулоза	сироп
		макрогол	порошок для приготовления раствора для приема внутрь; порошок для приготовления раствора для приема внутрь [для детей]
А07	противодиарейные, кишечные противовоспалительные и противомикробные препараты
А07В	адсорбирующие кишечные препараты
А07ВС	адсорбирующие кишечные препараты другие	смектит диоктаэдрический	порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
A07D	препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта
A07DA	препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта	лоперамид	капсулы; таблетки; таблетки для рассасывания; таблетки жевательные
А07Е	кишечные противовоспалительные препараты
А07ЕС	аминосалициловая кислота и аналогичные препараты	сульфасалазин	таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
A07F	противодиарейные микроорганизмы
A07FA	противодиарейные микроорганизмы	бифидобактерии бифидум	капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для приема внутрь и местного применения; лиофилизат для приготовления суспензии для приема внутрь и местного применения; порошок для приема внутрь; порошок для приема внутрь и местного применения; суппозитории вагинальные и ректальные; таблетки
А09	препараты, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты
А09А	препараты, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты
А09АА	ферментные препараты	панкреатин	капсулы; капсулы кишечнорастворимые; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки, покрытые оболочкой
А10	препараты для лечения сахарного диабета
A10A	инсулины и их аналоги
A10AB	инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения	инсулин аспарт	раствор для подкожного и внутривенного введения
		инсулин глулизин	раствор для подкожного введения
		инсулин лизпро	раствор для внутривенного и подкожного введения
		инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный)	раствор для инъекций
A10AC	инсулины средней продолжительности действия и их аналоги для инъекционного введения	инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный)	суспензия для подкожного введения
A10AD	инсулины средней продолжительности действия или	инсулин аспарт двухфазный	суспензия для подкожного введения
	длительного действия и их аналоги в комбинации с инсулинами короткого действия для инъекционного введения	инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный)	суспензия для подкожного введения
		инсулин деглудек + инсулин аспарт*	раствор для подкожного введения
		инсулин лизпро двухфазный	суспензия для подкожного введения
A10AE	инсулины длительного действия и их аналоги для инъекционного введения	инсулин гларгин	раствор для подкожного введения
		инсулин деглудек*	раствор для подкожного введения
		инсулин детемир	раствор для подкожного введения
A10B	гипогликемические препараты, кроме инсулинов
A10BA	бигуаниды	метформин	таблетки; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
А10ВВ	производные сульфонилмочевины	глибенкламид	таблетки
		гликлазид	таблетки; таблетки пролонгированного действия; таблетки с модифицированным высвобождением
A10BG	тиазолидиндионы	росиглитазон	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
A10BH	ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)	вилдаглиптин	таблетки
		саксаглиптин*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		ситаглиптин*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
A10BX	другие гипогликемические препараты, кроме инсулинов	репаглинид	таблетки
A11	витамины
A11C	витамины А и D, включая их комбинации
А11СА	витамин A	ретинол	драже; капли для приема внутрь и наружного применения; капсулы; мазь для наружного применения; раствор для приема внутрь; раствор для приема внутрь и наружного применения [масляный]
A11CC	витамин D и его аналоги	альфакальцидол	капли для приема внутрь; капсулы; раствор для приема внутрь [в масле]; таблетки
		кальцитриол	капсулы
		колекальциферол	капли для приема внутрь; раствор для приема внутрь [масляный]
A11D	витамин  и его комбинации с витаминами  и
A11DA	витамин	тиамин	раствор для внутримышечного введения
A11G	аскорбиновая кислота (витамин С), включая комбинации с другими средствами
A11GA	аскорбиновая кислота (витамин С)	аскорбиновая кислота	драже; капли для приема внутрь; капсулы пролонгированного действия; порошок для приготовления раствора для приема внутрь; порошок для приема внутрь; таблетки
А11Н	другие витаминные препараты
А11НА	другие витаминные препараты	пиридоксин	раствор для инъекций
А12	минеральные добавки
А12А	препараты кальция
А12АА	препараты кальция	кальция глюконат	таблетки
А12С	другие минеральные добавки
А12СХ	другие минеральные вещества	калия и магния аспарагинат	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
А14	анаболические средства системного действия
А14А	анаболические стероиды
А14АВ	производные эстрена	нандролон	раствор для внутримышечного введения [масляный]
А16	другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ
А16А	другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ
А16АА	аминокислоты и их производные	адеметионин*	таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки, покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой
А16АХ	прочие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ	тиоктовая кислота*	капсулы; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
В	кровь и система кроветворения
В01	антитромботические средства
B01A	антитромботические средства
B01AA	антагонисты витамина К	варфарин	таблетки
В01АВ	группа гепарина	гепарин натрия	раствор для внутривенного и подкожного введения; раствор для инъекций
		эноксапарин натрия*	раствор для инъекций; раствор для подкожного введения
B01AC	антиагреганты, кроме гепарина	клопидогрел*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
B01AF	прямые ингибиторы фактора Ха	ривароксабан*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
B02	гемостатические средства
B02B	витамин К и другие гемостатики
B02BA	витамин К	менадиона натрия бисульфит	раствор для внутримышечного введения
B02BX	другие системные гемостатики	этамзилат	таблетки
В03	антианемические препараты
В03А	препараты железа
В03АВ	пероральные препараты трехвалентного железа	железа [III] гидроксид полимальтозат	капли для приема внутрь; раствор для приема внутрь; сироп; таблетки жевательные
В03АС	парентеральные препараты трехвалентного железа	железа [III] гидроксида сахарозный комплекс*	раствор для внутривенного введения
В03В	витамин  и фолиевая кислота
В03ВА	витамин  (цианокобаламин и его аналоги)	цианокобаламин	раствор для инъекций
В03ВВ	фолиевая кислота и ее производные	фолиевая кислота	таблетки;
В03Х	другие антианемические препараты		таблетки, покрытые пленочной оболочкой
В03ХА	другие антианемические препараты	дарбэпоэтин альфа*	раствор для инъекций
		метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета*	раствор для внутривенного и подкожного введения
		эпоэтин альфа	раствор для внутривенного и подкожного введения
		эпоэтин бета	лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения; раствор для внутривенного и подкожного введения
C	сердечно-сосудистая система
С01	препараты для лечения заболеваний сердца
C01A	сердечные гликозиды
C01AA	гликозиды наперстянки	дигоксин	таблетки; таблетки [для детей]
C01B	антиаритмические препараты, классы I и III
C01BA	антиаритмические препараты, класс IA	прокаинамид	таблетки
C01BC	антиаритмические препараты, класс IС	пропафенон	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
C01BD	антиаритмические препараты, класс III	амиодарон	таблетки
C01BG	другие антиаритмические препараты, классы I и III	лаппаконитина гидробромид	таблетки
C01D	вазодилататоры для лечения заболеваний сердца
C01DA	органические нитраты	изосорбида динитрат	спрей дозированный; спрей подъязычный дозированный; таблетки; таблетки пролонгированного действия
		изосорбида мононитрат	капсулы; капсулы пролонгированного действия; капсулы ретард; капсулы с пролонгированным высвобождением; таблетки; таблетки пролонгированного действия
		нитроглицерин	аэрозоль подъязычный дозированный; капсулы подъязычные; капсулы пролонгированного действия; пленки для наклеивания на десну; спрей подъязычный дозированный; таблетки подъязычные; таблетки сублингвальные
C01E	другие препараты для лечения заболеваний сердца
C01EB	другие препараты для лечения заболеваний сердца	мельдоний*	капсулы
С02	антигипертензивные средства
С02А	антиадренергические средства центрального действия
С02АВ	метилдопа	метилдопа	таблетки
С02АС	агонисты имидазолиновых рецепторов	клонидин	таблетки
		моксонидин	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
С02С	антиадренергические средства периферического действия
С02СА	альфа-адреноблокаторы	урапидил	капсулы пролонгированного действия
С03	диуретики
С03А	тиазидные диуретики
С03АА	тиазиды	гидрохлоротиазид	таблетки
С03В	тиазидоподобные диуретики
С03ВА	сульфонамиды	индапамид	капсулы; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия,
			покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые оболочкой
C03С	«петлевые» диуретики
С03СА	сульфонамиды	фуросемид	таблетки
C03D	калийсберегающие диуретики
C03DA	антагонисты альдостерона	спиронолактон	капсулы; таблетки
С07	бета-адреноблокаторы
С07А	бета-адреноблокаторы
С07АА	неселективные бета-адреноблокаторы	пропранолол	таблетки
		соталол	таблетки
С07АВ	селективные бета-адреноблокаторы	атенолол	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		бисопролол	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		метопролол	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с замедленным высвобождением, покрытые оболочкой
C07AG	альфа- и бета-адреноблокаторы	карведилол	таблетки, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
С08	блокаторы кальциевых каналов
С08С	селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды
С08СА	производные дигидропиридина	амлодипин	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		нимодипин	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		нифедипин	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой; таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным, высвобождением, покрытые оболочкой
C08D	селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце
C08DA	производные фенилалкиламина	верапамил	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки, пролонгированного действия, покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
С09	средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему
С09А	ингибиторы АПФ
С09АА	ингибиторы АПФ	каптоприл	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой
		лизиноприл	таблетки
		периндоприл	таблетки; таблетки, диспергируемые в полости рта; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		эналаприл	таблетки
С09С	антагонисты ангиотензина II
С09СА	антагонисты ангиотензина II	лозартан	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
C10	гиполипидемические средства
С10А	гиполипидемические средства
С10АА	ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы	аторвастатин*	капсулы; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		симвастатин*	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
С10АВ	фибраты	фенофибрат	капсулы; капсулы пролонгированного действия; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
D	дерматологические препараты
D01	противогрибковые препараты, применяемые в дерматологии
D01A	противогрибковые препараты для местного применения
D01AE	прочие противогрибковые препараты для местного применения	салициловая кислота	мазь для наружного применения; раствор для наружного применения [спиртовой]
D06	антибиотики и противомикробные средства, применяемые в дерматологии
D06C	антибиотики в комбинации с противомикробными средствами	диоксометилтетрагидро-пиримидин + сульфадиметоксин + тримекаин + хлорамфеникол	мазь для наружного применения
D07	глюкокортикоиды, применяемые в дерматологии
D07A	глюкокортикоиды
D07AC	глюкокортикоиды с высокой активностью (группа III)	мометазон	крем для наружного применения; мазь для наружного применения; порошок для ингаляций дозированный; раствор для наружного применения; спрей назальный дозированный
D08	антисептики и дезинфицирующие средства
D08A	антисептики и дезинфицирующие средства
D08AC	бигуниды и амидины	хлоргексидин	раствор для местного применения; раствор для местного и наружного применения; раствор для наружного применения; раствор для наружного применения [спиртовой]; спрей для наружного применения [спиртовой]; суппозитории вагинальные; таблетки вагинальные
D08AG	препараты йода	повидон-йод	раствор для местного и наружного применения; раствор для наружного применения
D08AX	другие антисептики и дезинфицирующие средства	этанол	концентрат для приготовления раствора для наружного применения; концентрат для приготовления раствора для наружного применения и приготовления лекарственных форм; раствор для наружного применения; раствор для наружного применения и приготовления лекарственных форм
D11	другие дерматологические препараты
D11A	другие дерматологические препараты
D11AH	препараты для лечения дерматита, кроме глюкокортикоидов	пимекролимус*	крем для наружного применения
G	мочеполовая система и половые гормоны
G01	противомикробные препараты и антисептики, применяемые в гинекологии
G01A	противомикробные препараты и антисептики, кроме комбинированных препаратов с глюкокортикоидами
G01AA	антибактериальные препараты	натамицин	суппозитории вагинальные
G01AF	производные имидазола	клотримазол	гель вагинальный; суппозитории вагинальные; таблетки вагинальные
G02	другие препараты, применяемые в гинекологии
G02C	другие препараты, применяемые в гинекологии
G02CA	адреномиметики, токолитические средства	гексопреналин	таблетки
G02CB	ингибиторы пролактина	бромокриптин	таблетки
G03	половые гормоны и модуляторы функции половых органов
G03B	андрогены
G03BA	производные З-оксоандрост-4-ена	тестостерон	гель для наружного применения; капсулы; раствор для внутримышечного введения; раствор для внутримышечного введения [масляный]
G03C	эстрогены	тестостерон (смесь эфиров)	раствор для внутримышечного введения [масляный]
G03CA	природные и полусинтетические эстрогены	эстрадиол	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
G03D	гестагены
G03DA	производные прегн-4-ена	прогестерон	капсулы
G03DB	производные прегнадиена	дидрогестерон	таблетки, покрытые оболочкой
G03DC	производные эстрена	норэтистерон	таблетки
G03G	гонадотропины и другие стимуляторы овуляции
G03GA	гонадотропины	гонадотропин хорионический*	лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения; лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения
G03H	антиандрогены
G03HA	антиандрогены	ципротерон	раствор для внутримышечного введения масляный; таблетки
G04	препараты, применяемые в урологии
G04B	препараты, применяемые в урологии
G04BD	средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи	солифенацин*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
G04C	препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы
G04CA	альфа-адреноблокаторы	алфузозин	таблетки пролонгированного действия; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой; таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой
		доксазозин	таблетки; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
		тамсулозин	капсулы кишечнорасторимые пролонгированного действия; капсулы пролонгированного действия; капсулы с модифицированным высвобождением; капсулы с пролонгированным высвобождением; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с контролируемым высвобождением покрытые оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой
G04CB	ингибиторы тестостерон-5-альфа-редуктазы	финастерид	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Н	гормональные препараты системного действия, кроме половых гормонов и инсулинов
H01	гормоны гипофиза и гипоталамуса и их аналоги
H01A	гормоны передней доли гипофиза и их аналоги
H01AC	соматропин и его агонисты	соматропин	лиофилизат для приготовления раствора для инъекций; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения; раствор для подкожного введения
H01B	гормоны задней доли гипофиза
H01BA	вазопрессин и его аналоги	десмопрессин	капли назальные; спрей назальный дозированный; таблетки; таблетки подъязычные
H01C	гормоны гипоталамуса
H01CB	соматостатин и аналоги	октреотид*	лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия; микросферы для приготовления суспензии для внутримышечного введения; микросферы для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия; раствор для внутривенного и подкожного введения; раствор для инфузий и подкожного введения
Н02	кортикостероиды системного действия
Н02А	кортикостероиды системного действия
Н02АА	минералокортикоиды	флудрокортизон	таблетки
Н02АВ	глюкокортикоиды	бетаметазон	крем для наружного применения; мазь для наружного применения; суспензия для инъекций
		гидрокортизон	крем для наружного применения; мазь глазная; мазь для наружного применения; раствор для наружного применения; суспензия для внутримышечного и внутрисуставного введения; таблетки; эмульсия для наружного применения
		дексаметазон	таблетки
		метилпреднизолон	суспензия для инъекций; таблетки
H03	препараты для лечения заболеваний щитовидной железы	преднизолон	мазь для наружного применения; таблетки
Н03А	препараты щитовидной железы
Н03АА	гормоны щитовидной железы	левотироксин натрия	таблетки
Н03В	антитиреоидные препараты
Н03ВВ	серосодержащие производные имидазола	тиамазол	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Н03С	препараты йода
Н03СА	препараты йода	калия йодид	таблетки; таблетки жевательные; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Н05	препараты, регулирующие обмен кальция
Н05В	антипаратиреоидные средства
Н05ВА	препараты кальцитонина	кальцитонин*	раствор для инъекций; спрей назальный дозированный
Н05ВХ	прочие антипаратиреоидные препараты	цинакалцет*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
J	противомикробные препараты системного действия
J01	антибактериальные препараты системного действия
J01A	тетрациклины
J01AA	тетрациклины	доксициклин	капсулы; таблетки; таблетки диспергируемые
J01B	амфениколы
J01BA	амфениколы	хлорамфеникол	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
J01C	бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины
J01CA	пенициллины широкого спектра действия	амоксициллин	гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; капсулы; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки; таблетки диспергируемые; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		ампициллин	порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки
J01CF	пенициллины, устойчивые к бета-лактамазам	оксациллин	таблетки
J01CR	комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз	амоксициллин + клавулановая кислота	порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки диспергируемые; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
J01D	другие бета-лактамные антибактериальные препараты
J01DB	цефалоспорины 1-го поколения	цефазолин*	порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения; порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения
		цефалексин	гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; капсулы; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
J01DC	цефалоспорины 2-го поколения	цефуроксим	гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
J01E	сульфаниламиды и триметоприм
J01EE	комбинированные препараты сульфаниламидов и триметоприма, включая производные	ко-тримоксазол	суспензия для приема внутрь; таблетки; таблетки, покрытые оболочкой
J01F	макролиды, линкозамиды и стрептограмины
J01FA	макролиды	азитромицин	капсулы; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь [для детей]; порошок для приготовления суспензии пролонгированного действия для приема внутрь; таблетки диспергируемые; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		джозамицин	таблетки диспергируемые; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		кларитромицин	гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; капсулы; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
J01FF	линкозамиды	клиндамицин	капсулы
J01G	аминогликозиды
J01M	антибактериальные препараты, производные хинолона
J01MA	фторхинолоны	гатифлоксацин*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		левофлоксацин*	капли глазные; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		ломефлоксацин*	капли глазные; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		моксифлоксацин*	капли глазные; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		офлоксацин	капли глазные; капли глазные и ушные; мазь глазная; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
		ципрофлоксацин	капли глазные; капли глазные и ушные; капли ушные; мазь глазная; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
J02	противогрибковые препараты системного действия
J02A	противогрибковые препараты системного действия
J02AA	антибиотики	нистатин	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
J02AC	производные триазола	вориконазол*	порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		флуконазол	капсулы; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь; таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
J05	противовирусные препараты системного действия
J05A	противовирусные препараты прямого действия
J05AB	нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы	ацикловир	крем для местного и наружного применения; крем для наружного применения;
			мазь глазная; мазь для местного и наружного применения; мазь для наружного применения; таблетки;
			таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		валганцикловир *	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		ганцикловир*	лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
J05AH	ингибиторы нейроаминидазы	осельтамивир	капсулы; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
J05AX	прочие противовирусные препараты	имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты	капсулы
		кагоцел	таблетки
		умифеновир	капсулы; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
J06B	иммуноглобулины
J06BA	иммуноглобулины, нормальные человеческие	иммуноглобулин человека нормальный*	лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; раствор для внутривенного введения; раствор для инфузий
L	противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
L01	противоопухолевые препараты
L01A	алкилирующие средства
L01AA	аналоги азотистого иприта	мелфалан	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		хлорамбуцил	таблетки, покрытые оболочкой
		циклофосфамид	таблетки, покрытые сахарной оболочкой
L01AB	алкилсульфонаты	бусульфан	таблетки, покрытые оболочкой
L01AD	производные нитрозомочевины	ломустин	капсулы
L01AX	другие алкилирующие средства	дакарбазин*	лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
		темозоломид*	капсулы
L01B	антиметаболиты
L01BA	аналоги фолиевой кислоты	метотрексат	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой раствор для инъекций
		ралтитрексид*	лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
L01BB	аналоги пурина	меркаптопурин	таблетки
L01BC	аналоги пиримидина	капецитабин*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
L01C	алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества
L01CA	алкалоиды барвинка и их аналоги	винорелбин*	капсулы; концентрат для приготовления раствора для инфузий
L01CB	производные подофиллотоксина	этопозид	капсулы
L01CD	таксаны	доцетаксел*	концентрат для приготовления раствора для инфузий
		паклитаксел*	концентрат для приготовления раствора для инфузий; лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий
L01X	другие противоопухолевые препараты
L01XC	моноклональные антитела	бевацизумаб*	концентрат для приготовления раствора для инфузий
		ритуксимаб*	концентрат для приготовления раствора для инфузий;
		трастузумаб*	лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий раствор для подкожного введения
		цетуксимаб*	раствор для инфузий
L01XE	ингибиторы протеинкиназы	гефитиниб*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		иматиниб*	капсулы; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		эрлотиниб*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
L01XX	прочие противоопухолевые препараты	аспарагиназа*	лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
		гидроксикарбамид*	капсулы
		третиноин*	капсулы
L02	противоопухолевые гормональные препараты
L02A	гормоны и родственные соединения
L02AB	гестагены	медроксипрогестерон	суспензия для внутримышечного введения; таблетки
L02AE	аналоги гонадотропин-рилизинг гормона	бусерелин*	лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия
		гозерелин*	капсула для подкожного введения пролонгированного действия
		лейпрорелин*	лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
		трипторелин*	лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения; лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия; лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия; раствор для подкожного введения
L02B	антагонисты гормонов и родственные соединения
L02BA	антиэстрогены	тамоксифен	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой
		фулвестрант*	раствор для внутримышечного введения
L02BB	антиандрогены	бикалутамид*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		флутамид	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
L02BG	ингибиторы ароматазы	анастрозол	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
L03	иммуностимуляторы
L03A	иммуностимуляторы
L03AB	интерфероны	интерферон альфа*	лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения; лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного, субконъюнктивального введения и закапывания в глаз; лиофилизат для приготовления раствора для инъекций; лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения; раствор для внутримышечного, субконъюнктивального введения и закапывания в глаз; раствор для инъекций; раствор для внутривенного и подкожного введения; раствор для подкожного введения
		пэгинтерферон альфа-2а	раствор для подкожного введения
		пэгинтерферон альфа-2b	лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
L04	иммунодепрессанты
L04A	иммунодепрессанты
L04AA	селективные иммунодепрессанты	финголимод*	капсулы
		эверолимус*	таблетки; таблетки диспергируемые
L04AB	ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)	адалимумаб*	раствор для подкожного введения
		голимумаб*	раствор для подкожного введения
		инфликсимаб*	лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
		цертолизумаба пэгол*	раствор для подкожного введения
		этанерцепт*	лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения; раствор для подкожного введения
L04AC	ингибиторы интерлейкина	тоцилизумаб*	концентрат для приготовления раствора для инфузий
		устекинумаб*	раствор для подкожного введения
L04AX	другие иммунодепрессанты	азатиоприн	таблетки
М	костно-мышечная система
М01	противовоспалительные и противоревматические препараты
M01A	нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты
M01AB	производные уксусной кислоты и родственные соединения	диклофенак	капли глазные; капсулы; капсулы кишечнорастворимые; капсулы с модифицированным высвобождением; раствор для внутримышечного введения; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки, покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия; таблетки пролонгированного действия, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением
		кеторолак	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
М01АС	оксикамы	лорноксикам	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
M01AE	производные пропионовой кислоты	ибупрофен	гель для наружного применения; гранулы для приготовления раствора для приема внутрь; капсулы; крем для наружного применения; мазь для наружного применения; раствор для внутривенного введения; суппозитории ректальные; суппозитории ректальные [для детей]; суспензия для приема внутрь; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой
		кетопрофен	капсулы; капсулы пролонгированного действия; капсулы с модифицированным высвобождением; суппозитории ректальные; суппозитории ректальные [для детей]; таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия; таблетки с модифицированным высвобождением
М01С	базисные противоревматические препараты
M01CC	пеницилламин и подобные препараты	пеницилламин	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
M03	миорелаксанты
М03А	миорелаксанты периферического действия
М03АХ	другие миорелаксанты периферического действия	ботулинический токсин типа А*	лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения
		ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс*	лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
M03В	миорелаксанты центрального действия
M03ВХ	другие миорелаксанты центрального действия	баклофен	таблетки
		тизанидин	капсулы с модифицированным высвобождением; таблетки
М04	противоподагрические препараты
М04А	противоподагрические препараты
М04АА	ингибиторы образования мочевой кислоты	аллопуринол	таблетки
М05	препараты для лечения заболеваний костей
М05В	препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей
М05ВА	бифосфонаты	золедроновая кислота*	концентрат для приготовления раствора для инфузий; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; раствор для инфузий
N	нервная система
N01	анестетики
N01A	препараты для общей анестезии
N01АН	опиоидные анальгетики	тримеперидин	раствор для инъекций; таблетки
N02	анальгетики
N02A	опиоиды
N02AA	природные алкалоиды опия	морфин	капсулы пролонгированного действия; раствор для инъекций; раствор для подкожного введения; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой
N02AB	производные фенилпиперидина	фентанил	таблетки подъязычные; трансдермальная терапевтическая система
N02AX	другие опиоиды	пропионилфенил-этоксиэтилпиперидин	таблетки защечные
		трамадол	капли для приема внутрь; капсулы; раствор для инъекций; суппозитории ректальные; таблетки; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
N02B	другие анальгетики и антипиретики
N02BA	салициловая кислота и ее производные	ацетилсалициловая кислота	таблетки; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки, покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой
N02BE	анилиды	парацетамол	гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; сироп; сироп [для детей]; суппозитории ректальные; суппозитории ректальные [для детей]; суспензия для приема внутрь; суспензия для приема внутрь [для детей]; таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N03	противоэпилептические препараты
N03A	противоэпилептические препараты
N03АА	барбитураты и их производные	бензобарбитал	таблетки
		фенобарбитал	таблетки; таблетки [для детей]
N03АВ	производные гидантоина	фенитоин	таблетки
N03AD	производные сукцинимида	этосуксимид	капсулы
N03АЕ	производные бензодиазепина	клоназепам	таблетки
N03AF	производные карбоксамида	карбамазепин	сироп; таблетки; таблетки пролонгированного действия; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
		окскарбазепин	суспензия для приема внутрь; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N03AG	производные жирных кислот	вальпроевая кислота	гранулы пролонгированного действия; капли для приема внутрь; капсулы кишечнорастворимые; раствор для приема внутрь; сироп; сироп [для детей]; таблетки; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
N03AX	другие противоэпилептические препараты	лакосамид	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		топирамат	капсулы; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N04	противопаркинсонические препараты
N04A	антихолинергические средства
N04АА	третичные амины	бипериден	таблетки
		тригексифенидил	таблетки
N04B	дофаминергические средства
N04BA	допа и ее производные	леводопа + бенсеразид	капсулы; капсулы с модифицированным высвобождением; таблетки; таблетки диспергируемые
		леводопа + карбидопа	таблетки
N04BB	производные адамантана	амантадин	капсулы; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N04BC	агонисты дофаминовых рецепторов	пирибедил	таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой
		прамипексол*	таблетки; таблетки пролонгированного действия
N05	психотропные средства
N05A	антипсихотические средства
N05AA	алифатические производные фенотиазина	левомепромазин	таблетки, покрытые оболочкой
		хлорпромазин	драже; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N05AB	пиперазиновые производные фенотиазина	перфеназин	таблетки, покрытые оболочкой
		трифлуоперазин	таблетки, покрытые оболочкой
		флуфеназин*	раствор для внутримышечного введения [масляный]
N05AC	пиперидиновые производные фенотиазина	перициазин	капсулы; раствор для приема внутрь
		тиоридазин	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N05AD	производные бутирофенона	галоперидол	капли для приема внутрь; раствор для внутримышечного введения [масляный]; таблетки
N05AF	производные тиоксантена	зуклопентиксол*	раствор для внутримышечного введения [масляный]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		флупентиксол	раствор для внутримышечного введения [масляный]; таблетки, покрытые оболочкой
N05AH	диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины	кветиапин	таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
		оланзапин	таблетки; таблетки диспергируемые; таблетки для рассасывания; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N05AL	бензамиды	сульпирид	капсулы; раствор для приема внутрь; таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N05AX	другие антипсихотические средства	палиперидон*	суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действия; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой
		рисперидон*	порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия; раствор для приема внутрь; таблетки; таблетки, диспергируемые в полости рта; таблетки для рассасывания; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N05B	анксиолитики
N05BA	производные бензодиазепина	бромдигидрохлорфенил-бензодиазепин	таблетки
		диазепам	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой
		лоразепам	таблетки, покрытые оболочкой
		оксазепам	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N05BB	производные дифенилметана	гидроксизин	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N05C	снотворные и седативные средства
N05CD	производные бензодиазепина	нитразепам	таблетки
N05CF	бензодиазепиноподобные средства	зопиклон	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
N06	психоаналептики
N06A	антидепрессанты
N06AA	неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов	амитриптилин	капсулы пролонгированного действия; таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		имипрамин	драже; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		кломипрамин	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
N06AB	селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	пароксетин	капли для приема внутрь; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		сертралин	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		флуоксетин	капсулы; таблетки
N06AX	другие антидепрессанты	агомелатин*	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		пипофезин	таблетки; таблетки с модифицированным высвобождением
N06B	психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропные препараты
N06BX	другие психостимуляторы и ноотропные препараты	винпоцетин	таблетки; таблетки, покрытые оболочкой
		пирацетам	капсулы; раствор для приема внутрь; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон	таблетки
		церебролизинB*	раствор для инъекций
N06D	препараты для лечения деменции
N06DA	антихолинэстеразные средства	галантамин	капсулы пролонгированного действия; таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		ривастигмин	капсулы; трансдермальная терапевтическая система; раствор для приема внутрь
N07	другие препараты для лечения заболеваний нервной системы
N07A	парасимпатомиметики
N07AA	антихолинэстеразные средства	неостигмина метилсульфат	таблетки
		пиридостигмина бромид	таблетки
N07AX	прочие парасимпатомиметики	холина альфосцерат*	капсулы; раствор для приема внутрь
N07C	препараты для устранения головокружения
N07CA	препараты для устранения головокружения	бетагистин	капли для приема внутрь; капсулы; таблетки
N07X	другие препараты для лечения заболеваний нервной системы
N07XX	прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы	инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота	таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
		этилметилгидроксипиридина сукцинат	капсулы; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Р	противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты
Р01	противопротозойные препараты
P01A	препараты для лечения амебиаза и других протозойных инфекций
P01AB	производные нитроимидазола	метронидазол	таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
P02	противогельминтные препараты
Р02В	препараты для лечения трематодоза
Р02С	препараты для лечения нематодоза
Р02СА	производные бензимидазола	мебендазол	таблетки
R	дыхательная система
R01	назальные препараты
R01A	деконгестанты и другие препараты для местного применения
R01AA	адреномиметики	ксилометазолин	гель назальный; капли назальные; капли назальные [для детей]; спрей назальный; спрей назальный дозированный; спрей назальный дозированный [для детей]
R02	препараты для лечения заболеваний горла
R02A	препараты для лечения заболеваний горла
R02AA	антисептические препараты	йод + калия йодид + глицерол	раствор для местного применения; спрей для местного применения
R03	препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
R03A	адренергические средства для ингаляционного введения
R03AC	селективные бета 2-адреномиметики	индакатерол*	капсулы с порошком для ингаляций
		сальбутамол	аэрозоль для ингаляций дозированный; аэрозоль для ингаляций дозированный, активируемый вдохом; капсулы для ингаляций; порошок для ингаляций дозированный; раствор для ингаляций; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой
		формотерол	аэрозоль для ингаляций дозированный; капсулы с порошком для ингаляций; порошок для ингаляций дозированный
R03AK	адренергические средства в комбинации с глюкокортикоидами или другими препаратами, кроме антихолинергических средств	будесонид + формотерол	капсулы с порошком для ингаляций набор; порошок для ингаляций дозированный
		салметерол + флутиказон	аэрозоль для ингаляций дозированный; порошок для ингаляций дозированный
R03AL	адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами	ипратропия бромид + фенотерол	аэрозоль для ингаляций дозированный; раствор для ингаляций
R03B	другие средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для ингаляционного введения
R03BA	глюкокортикоиды	беклометазон	аэрозоль для ингаляций дозированный; аэрозоль для ингаляций дозированный, активируемый вдохом; аэрозоль назальный дозированный; спрей назальный дозированный; суспензия для ингаляций
		будесонид	аэрозоль для ингаляций дозированный; капли назальные; капсулы; капсулы кишечнорастворимые; порошок для ингаляций дозированный; раствор для ингаляций; спрей назальный дозированный; суспензия для ингаляций дозированная
R03BB	антихолинергические средства	ипратропия бромид	аэрозоль для ингаляций дозированный; раствор для ингаляций
		тиотропия бромид	капсулы с порошком для ингаляций; раствор для ингаляций
R03BC	противоаллергические средства, кроме глюкокортикоидов	кромоглициевая кислота*	аэрозоль для ингаляций дозированный; капсулы; раствор для ингаляций; спрей назальный дозированный
R03D	другие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
R03DA	ксантины	аминофиллин	таблетки
R03DC	блокаторы лейкотриеновых рецепторов	зафирлукаст*	таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
R03DX	прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей	фенспирид	сироп; таблетки, покрытые пленочной оболочкой таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
R05	противокашлевые препараты и средства для лечения простудных заболеваний
R05C	отхаркивающие препараты, кроме комбинаций с противокашлевыми средствами
R05CB	муколитические препараты	амброксол	капсулы пролонгированного действия; пастилки; раствор для приема внутрь; раствор для приема внутрь и ингаляций; сироп; таблетки; таблетки диспергируемые; таблетки для рассасывания; таблетки шипучие
		ацетилцистеин	гранулы для приготовления сиропа; гранулы для приготовления раствора для приема внутрь; порошок для приготовления раствора для приема внутрь; раствор для инъекций и ингаляций; раствор для приема внутрь; сироп; таблетки; таблетки шипучие
R06	антигистаминные средства системного действия
R06A	антигистаминные средства системного действия
R06AA	эфиры алкиламинов	дифенгидрамин	таблетки
R06AC	замещенные этилендиамины	хлоропирамин	таблетки
R06AE	производные пиперазина	цетиризин	капли для приема внутрь; раствор для приема внутрь; сироп; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
R06AX	другие антигистаминные средства системного действия	лоратадин	сироп; суспензия для приема внутрь; таблетки
S	органы чувств
S01	офтальмологические препараты
S01A	противомикробные препараты
S01AA	антибиотики	тетрациклин	мазь глазная
S01E	противоглаукомные препараты и миотические средства
S01EB	парасимпатомиметики	пилокарпин	капли глазные
S01EC	ингибиторы карбоангидразы	ацетазоламид	таблетки
		дорзоламид	капли глазные
S01ED	бета-адреноблокаторы	тимолол	капли глазные; гель глазной
S01EX	другие противоглаукомные препараты	бутиламиногидрокси-пропоксифеноксиметил-метилоксадиазол	капли глазные
S01F	мидриатические и циклоплегические средства
S01FA	антихолинэргические средства	тропикамид	капли глазные
S01K	препараты, используемые при хирургических вмешательствах в офтальмологии
S01KA	вязкоэластичные соединения	гипромеллоза	капли глазные
S02	препараты для лечения заболеваний уха
S02A	противомикробные препараты
S02AA	противомикробные препараты	рифамицин	капли ушные
V	прочие препараты
V03	другие лечебные средства
V03A	другие лечебные средства
V03AB	антидоты	димеркаптопропансульфонат натрия*	раствор для внутримышечного и подкожного введения
V03AC	железосвязывающие препараты	деферазирокс	таблетки диспергируемые
V03AF	дезинтоксикационные препараты для противоопухолевой терапии	кальция фолинат	капсулы
V06	лечебное питание
V06D	другие продукты лечебного питания
V06DD	аминокислоты, включая комбинации с полипептидами	кетоаналоги аминокислот	таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Часто задаваемые вопросы по препарату Фелиферон

В чем отличие препарата Фелиферон от других иммуностимуляторов, применяемых в ветеринарии?

Ответ

Основное отличие Фелиферона заключается в особенности действия препарата. Фелиферон обладает противовирусным действием на уровне клетки, а также на уровне всего организма, благодаря иммуностимулирующему эффекту. После первого применения Фелиферона отмечается купирование гипертермического синдрома, обусловленного острой вирусной инфекцией. При непрерывном применении Фелиферона в схеме лечения наблюдается устойчивая благоприятная динамика заболевания и раннее клиническое выздоровление.

В чем заключается преимущество видовой специфичности Фелиферона?

Ответ

Интерфероны, наряду со свойством межвидовой гомологии, демонстрируют выраженную видовую специфичность. Наивысшую активность интерфероны проявляют на клетках своего биологического вида. Основной недостаток применения чужеродного интерферона – наработка нейтрализующих антител. По причине наработки антител эффект от применения интерферонов другого биологического вида при повторных или длительных курсах может быть снижен, либо применение будет неэффективно. Наряду со снижением эффекта возрастает риск возникновения побочного действия и осложнений.

Применение видоспецифичных интерферонов безопасно и обеспечивает полный терапевтический эффект.

При каких заболеваниях нужно применять Фелиферон?

Ответ

Фелиферон при вирусных инфекциях применяется в качестве средства этиотропной и патогенетической терапии. При бактериальных инфекциях Фелиферон может применяться в дополнение к антибиотикам для стимуляции иммунитета.

Дополнительно Фелиферон может назначаться ветеринарным врачом, в зависимости от клинической ситуации при следующих состояниях:

• Вирусных, бактериальных, смешанных инфекциях;
• Инфекционных процессах, сопутствующих основному заболеванию;
• Компенсации угнетения иммунитета при антибиотико- или химиотерапии;
• При вторичном иммунодефиците;
• В послеродовой и послеоперационный периоды;
• При угрозе заражения (места массового содержания кошек, выставки, контакты с больными животными).

В каких дозах необходимо применять Фелиферон?

Ответ

Средняя терапевтическая доза Фелиферона составляет 200 000 МЕ, что соответствует объему 0,5 мл. Препарат вводится внутримышечно.

Из особенностей применения следует отметить, что средняя терапевтическая доза Фелиферона для котят та же, что и для взрослых кошек.

При тяжелом состоянии доза препарата может быть увеличена в два раза, до 400 000 МЕ (1,0 мл).

При лечении ИРТ, вызванным вирусом герпеса, рекомендуется применение препарата в дозе 400 000 МЕ (1,0 мл) сначала лечения.

При лечении калицивирусной инфекции рекомендуется продолжение применения Фелиферона в течение пяти дней после наступления клинического выздоровления, для предотвращения рецидива заболевания.

В каких случаях Фелиферон противопоказан?

Ответ

Фелиферон противопоказан при индивидуальной гиперчувствительности, тяжелых аллергических и аутоиммунных заболеваниях, выраженных нарушениях системы кроветворения, нарушениях функций ЦНС.

Возможно ли применение Фелиферона совместно с поливалентной сывороткой?

Ответ

Фелиферон можно применять совместно с поливалентной сывороткой.

Возможно ли применение Фелиферона совместно с другими иммуностимуляторами?

Ответ

Применение Фелиферона не исключает применение других иммуностимуляторов. При назначении Фелиферона с другими иммуностимуляторами ветеринарным врачом должны учитываться: показания и противопоказания к применению, особенности патогенеза данного заболевания, текущее клиническое состояние, его динамика, особенности действия и эффектов от каждого из препаратов.

Из чего получают Фелиферон?

Ответ

Фелиферон получают рекомбинантным способом из культуры Е coli. Благодаря такому способу получения обеспечивается безопасность препарата за счет отсутствия риска перекрестного заражения патогенными частицами, в том числе и не идентифицированными.

Какие побочные действия Фелиферона?

Ответ

Во время клинических исследований не зарегистрировано побочных действий и осложнений при применении Фелиферона. При назначении препарата следует учитывать показания и противопоказания к применению.

Возможно ли применение Фелиферона в бОльших дозах, чем указано в инструкции по применению?

Ответ

Применение Фелиферона в высоких дозах не требуется. Дозы, указанные в Инструкции по применению достаточно эффективны.

Однако, в зависимости от клинической ситуации, допускается увеличение разовой дозы и продолжительности курса на усмотрение ветеринарного врача. При проведении клинических исследований применение Фелиферона в дозах, в 5 раз превышающих максимальную терапевтическую дозу (400 000 МЕ), не вызывало побочных эффектов и осложнений у животных.

Насколько болезненна инъекция Фелиферона?

Ответ

Фелиферон не обладает раздражающим действием при внутримышечном введении и не вызывает болезненности в месте инъекции. Необходимо соблюдать технику выполнения внутримышечной инъекции.

Беременность и лекарственные средства / Акушерство-гинекология, репрудоктология / Статьи о здоровье / Статьи и энциклопедия / madez.ru

Мы активно планируем малыша долгое время, но никогда  не задумываемся  о вреде лекарств во время беременности!

Гинеколог, гинеколог эндокринолог Попова Наталья Владимировна расскажет, какие лекарства можно принимать при беременности, а какие категорически не рекомендуются. 

Один из самых важных периодов в жизни женщины — это период вынашивания ребенка. И в эти несколько месяцев будущая мать должна сделать все от нее зависящее, чтобы на свет появился здоровый малыш. Но беременность продолжается девять календарных месяцев — очень сложно за это время ни разу не почувствовать какие-либо недомогания или проблемы со здоровьем.

При необходимости применять какой-либо препарат во время беременности будущая мать должна помнить:

• Любой лекарственный препарат во время беременности (на любом сроке) можно применять только в соответствии с показаниями и только по назначению лечащего врача;
• При выборе лекарственного средства необходимо отдавать предпочтение только тем лекарственным средствам, которые имеют доказанную эффективность;
• Отдавать предпочтение монотерапии, то есть лечение следует по возможности проводить только одним препаратом; комбинированное лечение в этот период нежелательно;
• Местное лечение более желательно, чем системное (внутрь, внутривенно, внутримышечно) назначение лекарственного средства.
• Беременная должна помнить, что полностью безопасных и абсолютно безвредных лекарственных препаратов не существует.

     Самым опасным периодом для применения любых лекарственных средств, причем и химического, и натурального происхождения, считается  первый триместр беременности (первые 12 гестационных недель), когда у плода закладываются все органы и системы, которые в дальнейшем будут только развиваться и формирование плаценты. Именно на этом сроке плод считается наиболее уязвимым для любых  химических и лекарственных веществ. 

Выраженной степенью мутагенной опасности обладают:

1.  в промышленности –  асбест, ацетальдегит, винилхлорид, диметилсульфат; факторы металлургического и резинового производств;

      металлы: медь, никель, свинец, цинк, кадмий, ртуть, хром, мышьяк, стирол,      формальдегид, хлоропрен, эпихлоргидрин, этиленкокид.  

2.  сельское хозяйство — смесь дефолиантов, пестицидов, инсентиозидов, репеллентов, фунгицидов,  пестициды, метилпартион, фталафос, хлорофос, гардона, ДДТ, контан.

Если вы работаете на вредном производстве и  контактируете с этими химическими веществами, с малых сроков беременности, переходите на  «легкий труд».

Мировые тенденции в отношении ранних сроков беременности  с позиций доказательной медицины однозначны: признана необходимость рациональной диетотерапии, прием фолиевой кислоты не менее 400 мкг/сут и калия йодида 200 мг/сут.

После 12-14 недель беременности, при неполноценной диете рекомендуют употребление витаминных препаратов во время беременности и лактации, как способ оздоровления матери и плода. Витаминные комплексы, предназначенные для других групп населения (в том числе детей), беременным противопоказаны!

Лекарства во время беременности

     В существующих классификациях принято подразделять  лекарства во время беременности на группы — безопасные, относительно безопасные, относительно небезопасные и опасные. Причем перечень препаратов периодически корректируется.

1. Категория  А — безопасные лекарства. Контролируемые испытания не показали возникновение риска для плода впервые 12 недель беременности. Относительно них отсутствуют данные о вредном влиянии на плод в поздние сроки беременности. Это фолиевая кислота, левотироксин натрия, парацетамол, магния сульфат.
2. Категория В — относительно  безопасные лекарства. Экспериментальные исследования в целом не показали их тератогенного действия у животных и  детей, чьи матери принимали такие лекарства. Это амоксициллин, гепарин, инсулин, аспирин, метронидазол (кроме  первого триместра)
3. Категория  С – относительно небезопасные лекарства. При испытаниях этих препаратов на животных выявлено их тератогенное или эмбриотоксическое действие. Контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, антидепрессанты, противопаркинсонические препараты). Эти препараты следует назначать лишь в том случае, когда потенциальная эффективность выше потенциального риска.
4. Карегория Д — опасные лекарства. Применение препаратов этой группы связано с определенным риском для плода, но несмотря на это возможно применение препарата по жизненным показаниям (противосудорожные препараты, доксициклин, канамицин, диклофенак).
5. Категория Х — опасные лекарства, противопоказанные к приему.
   Доказано тератогенное действие препаратов этой группы, прием их противопоказан во время беременности, а также при планировании беременности.

      Хотя известно почти 1000 химических веществ, оказывающих тератогенный эффект на животных, доказано постоянное тератогенное действие только нескольких химических веществ, влияющих на человека. К ним относятся  ряд наркотических анальгетиков, химиотерапевтические препараты (антиметаболиты, алкилирующие средства), антиконвульсанты (триметадион, вальпроевая кислота, фенитион, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, литий, ретиноиды, талидомид.

 

Наиболее безопасные лекарственные препараты

(Larimore W.L., Petrie K.A., 2000)

Группы препаратов	Наиболее безопасные препараты
Анальгетики	Парацетамол, наркотические анальгетики (короткими   курсами), НПВС (кроме срока родов)
Антибиотики	Аминопенициллины, макролиды («Вильпрафен»), азитромицин, цефалоспорины, клиндамицин, эритромицин, метронидазол (кроме 1 триместра), пенициллины, триметоприм (кроме 1 триместра)
Антидепрессанты	Венлафаксин, флуоксетин, тразодон
Антидиарейные средства	Лоперамид
Противорвотные средства	Андациды, доксиламин, прохлорперазин, прометазин, витамин В
Антигипертензивные средства	B-Адреноблокаторы, гидралазин, метилдопа, празозин
Антипаразитарные средства	Перметрин
Противотуберкулезные средства	Этамбутол, изониазид
Противовирусные средства	Амантадин, ацикловир
Антигистаминные средства	Цетиризин, лоратадин
Противоастматические/антиаллергические средства	Эпинефрин, ингаляционные бронходилататоры,  теофиллин
Препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний	В-Адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дигоксин, нитроглицерин
Средства, применяемые при запорах	Бисакодил, метилцеллюлоза
Противодиабетические средства	Инсулин
Препараты для лечения заболеваний ЖКТ	Сукральфат, метоклопрамид
Тиреоидные гормоны	Левотироксин, лиотиронин

 

Выводы

 

Очень важно, чтобы каждая беременная женщина помнила, что любое лекарственное средство во время беременности может принести не только пользу, но и немалый вред, поэтому любые самоназначения в этот период непозволительны, поскольку их последствия непредсказуемы и во многих случаях могут нанести непоправимый вред развивающемуся плоду.

 

Ключевые слова

применений, дозировка, побочные эффекты, взаимодействия, предупреждение

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общий

Преципитация кристаллов ацикловира в почечных канальцах может произойти, если максимальное растворимость свободного ацикловира (2,5 мг / мл при 37 ° C в воде) превышена или если препарат вводится болюсной инъекцией. Последующее повреждение почечных канальцев может вызвать острую почечную недостаточность.

В результате может возникнуть нарушение функции почек (снижение клиренса креатинина). приема ацикловира и зависит от состояния гидратации пациента, другие методы лечения и скорость введения лекарств.Одновременное употребление других нефротоксические препараты, ранее существовавшее заболевание почек и обезвоживание почечная недостаточность с ацикловиром более вероятно.

Введение ЗОВИРАКСА путем внутривенной инфузии должно сопровождаться адекватным увлажнение.

Когда требуются корректировки дозировки, они должны основываться на расчетном креатинине. оформление (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Примерно у 1% пациентов, получавших ацикловир внутривенно, появились симптомы энцефалопатические изменения, характеризующиеся вялостью, притуплением сознания, тремором, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги или кома.ЗОВИРАКС следует использовать с осторожностью у пациентов с основными неврологическими отклонениями и тем, у кого есть серьезные почечные, печеночные или электролитные аномалии или значительные гипоксия.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Данные, представленные ниже, включают ссылки на пик ацикловира в плазме в стационарном состоянии. концентрации, наблюдаемые у людей, получавших 30 мг / кг / день (10 мг / кг каждые 8 часов, дозировка, соответствующая лечению опоясывающего герпеса или герпетического энцефалита), или 15 мг / кг / день (5 мг / кг каждые 8 ​​часов, дозировка, соответствующая лечению первичный генитальный герпес или инфекции простого герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом). Концентрации лекарственного средства в плазме в исследованиях на животных выражаются кратными концентрациям у человека. воздействие ацикловира при более высоких и низких режимах дозирования (см. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ) ФАРМАКОЛОГИЯ : Фармакокинетика).

Ацикловир был протестирован в биотестах прижизненных животных на крысах и мышах при однократном ежедневном применении. дозы до 450 мг / кг, вводимые через желудочный зонд. Статистически не было значительная разница в частоте возникновения опухолей между леченными и контрольными животных, ацикловир не сокращал латентный период опухолей.450 мг / кг / день, концентрации в плазме крови как у мышей, так и у крыс были ниже, чем концентрации в людях.

Ацикловир был протестирован в 16 анализах генетической токсичности in vitro и in vivo. Ацикловир был положительным в 5 анализах.

Ацикловир не влиял на фертильность или репродуктивную способность мышей (450 мг / кг / день, перорально) или у крыс (25 мг / кг / день, п / к). В исследовании на мышах уровни в плазме крови были такие же, как у людей, в то время как в исследовании на крысах они в 1-2 раза превышали человеческие уровни.В более высоких дозах (50 мг / кг / день, подкожно) крысам и кроликам (1-2 и От 1 до 3 раз выше, чем у человека, соответственно) эффективность имплантации, но не помет размер, был уменьшен. В пери- и послеродовом исследовании на крысах в дозе 50 мг / кг / день подкожно, статистически значимое уменьшение среднего числа тел по группе lutea, места полной имплантации и живые плоды.

Не наблюдалось аномалий яичек у собак, получавших 50 мг / кг / день, внутривенно в течение 1 в месяц (в 1-3 раза больше человеческого) или у собак, которым назначали 60 мг / кг / день перорально в течение 1 месяца. год (как человеческий уровень).Атрофия яичек и асперматогенез были наблюдается у крыс и собак при более высоких дозах.

Беременность

Тератогенные эффекты

Беременность категории B. Ацикловир, введенный во время органогенеза, не обладал тератогенным действием. у мышей (450 мг / кг / день, перорально), кролика (50 мг / кг / день, подкожно и внутривенно) или крысы (50 мг / кг / сут, п / к). Эти воздействия привели к тому, что уровни в плазме были такими же, как, 4 и 9, а также 1 и 2 раза соответственно человеческому уровню.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.Перспектива эпидемиологический регистр применения ацикловира во время беременности был создан в 1984 г. и завершена в апреле 1999 г. Наблюдалось 749 беременностей у женщин. подверглись системному воздействию ацикловира в первом триместре беременности, что привело к в 756 исходах. Частота возникновения врожденных дефектов приблизительно равна найдено в общей популяции. Однако небольшой размер реестра недостаточно для оценки риска менее распространенных дефектов или для получения надежных или окончательные выводы относительно безопасности ацикловира у беременных и их развивающиеся плоды.Ацикловир следует применять только во время беременности. если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие матери

Концентрации ацикловира были зарегистрированы в грудном молоке у 2 женщин после перорального приема ЗОВИРАКСА и варьировала от 0,6 до 4,1 раза соответственно уровни в плазме. Эти концентрации потенциально могут подвергнуть грудного ребенка грудному вскармливанию дозе ацикловира до 0,3 мг / кг / сут. ЗОВИРАКС следует вводить кормящей маме с осторожностью и только по показаниям.

Использование в педиатрии

См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .

Для пожилых людей

Клинические исследования ЗОВИРАКСА для инъекций не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты. Другой зарегистрированный клинический опыт выявил различия в степени тяжести нежелательных явлений со стороны ЦНС у пожилых и молодых пациентов (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ (: наблюдаются в клинической практике).В общем, доза выбор для пожилого пациента должен быть осторожным, учитывая большее частота снижения функции почек и сопутствующего заболевания или других лекарств терапия. Известно, что этот препарат в значительной степени выводится почками и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями почечная функция. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек. функции, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать почечная функция.

Первая инъекционная антиретровирусная терапия длительного действия для лечения ВИЧ, рекомендованная для утверждения

EMA рекомендовало выдачу регистрационных свидетельств на два новых антиретровирусных (АРВ) лекарства, Рекамбис (рилпивирин) и инъекционный препарат Vocabria (каботегравир), которые будут использоваться вместе для лечения пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Эти два препарата являются первыми АРВ-препаратами, которые выпускаются в форме для инъекций длительного действия. Это означает, что вместо ежедневных таблеток пациенты получают внутримышечные инъекции ежемесячно или каждые два месяца.

Комбинация инъекций Рекамбиса и Vocabria предназначена для поддерживающего лечения взрослых с неопределяемым уровнем ВИЧ в крови (вирусная нагрузка менее 50 копий / мл) при их текущем лечении АРВ-препаратами, и когда вирус не выработал устойчивости к определенным препаратам. класс лекарственных средств против ВИЧ, называемых ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторами переноса цепи интегразы (INI).

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2019 году во всем мире с ВИЧ жили 38 миллионов человек.За последние три десятилетия более 2,3 миллиона человек с ВИЧ были диагностированы и зарегистрированы в Европейском регионе ВОЗ, в том числе более 650 000 человек в ЕС / ЕЭЗ. Хотя лекарства от ВИЧ-инфекции нет, АРВ-терапия может контролировать вирус, предотвращать передачу и продлевать выживаемость пациентов.

Стандартное лечение инфекции ВИЧ-1 представляет собой комбинацию антиретровирусных препаратов, по крайней мере, двух разных классов, которые необходимо принимать ежедневно для подавления репликации вируса, увеличения количества клеток CD4 (т.е. лейкоциты, которые играют важную роль в борьбе с инфекциями) и останавливают прогрессирование заболевания. Для некоторых ВИЧ-инфицированных, получающих стабильную и эффективную ежедневную комбинацию АРВ-препаратов, наличие АРВ-препаратов длительного действия, сокращающих частоту дозирования, представляет собой значительное улучшение за счет повышения общей удовлетворенности лечением и снижения бремени, связанного с ежедневным приемом таблеток. .

Рекамбис — АРВ-препарат класса ННИОТ, который используется для лечения ВИЧ-1 инфекции.Это новая форма рилпивирина длительного действия, которая уже доступна в виде таблеток для ежедневного приема (Edurant). Vocabria — новый представитель известного фармакологического класса INI. Он содержит каботегравир — новое действующее вещество.

Rekambys работает вместе с Vocabria, чтобы заблокировать способность вируса к репликации. Инъекционный режим длительного действия не излечивает ВИЧ-инфекцию, но помогает снизить количество ВИЧ, поражающего иммунную систему, особенно лейкоциты, и удерживать его на низком уровне.Это предотвращает повреждение иммунной системы и развитие инфекций и заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Заключение комитета EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) основано на данных трех рандомизированных открытых многоцентровых клинических испытаний фазы 3 с ВИЧ-инфицированными, не лечившимися (т.е. никогда не принимавшими АРВ-терапию) или успешно лечившимися 18 лет и старше. Эти исследования продемонстрировали безопасность и эффективность схемы лечения Рекамбисом и Вокабрией при назначении каждые четыре или восемь недель. Поскольку уровни активных веществ снижаются медленно, даже более важно, чем при использовании стандартных АРВ-препаратов, чтобы пациенты придерживались схемы дозирования Rekambys и Vocabria, чтобы избежать риска развития резистентности вируса.

Что касается всех лекарств, план управления рисками (RMP) обеспечит строгий мониторинг безопасности лекарств после того, как они будут разрешены в ЕС. Дальнейшие данные об эффективности и безопасности будут собраны в рамках проспективного когортного исследования и реального пятилетнего исследования использования лекарств.Результаты будут включены в постмаркетинговые отчеты по безопасности.

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдаемые при клинических испытаниях инъекционного режима Рекамбиса и Вокабрии, включают реакции в месте инъекции, за которыми следуют головная боль, гипертермия, тошнота, усталость, астения, миалгия и головокружение.

Заключение, принятое CHMP на заседании в октябре 2020 года, является промежуточным шагом на пути Rekambys и Vocabria к доступу для пациентов. Заключение CHMP теперь будет отправлено в Европейскую комиссию для принятия решения о разрешении на продажу в масштабах ЕС.После выдачи разрешения на продажу решения о цене и возмещении будут приниматься на уровне каждого государства-члена с учетом потенциальной роли / использования этого лекарства в контексте национальной системы здравоохранения этой страны.

Примечания

• Заявителем Rekambys является Janssen-Cilag International N.V.
• Заявителем Vocabria является ViiV Healthcare B.V.

Антиретровирусная терапия длительного действия | Природные материалы

Наноформы пролекарств каботегравира были разработаны для продления фармакокинетики антиретровирусного средства.Они могут присутствовать в плазме мышей и нечеловеческих приматов в течение года после однократной инъекции.

Борьба с вирусами, имеющими масштабы эпидемии, в значительной степени зависит от противовирусных агентов и вакцин. В зависимости от способности данного вируса вызывать стойкую инфекцию, противовирусные агенты предназначены для сокращения и облегчения симптомов, искоренения инфекции или подавления репликации вируса и предотвращения прогрессирования заболевания.Чтобы подавить репликацию вируса, что хорошо видно на примере лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита B, противовирусная терапия должна проводиться на протяжении всей жизни пациента, в противном случае происходит отскок вируса и болезнь возобновляется. Вакцины были разработаны с большим успехом от многих вирусных инфекций, включая корь, полиомиелит и краснуху. Однако оспа — единственная, которую удалось искоренить у людей — почти полвека назад после массовых кампаний вакцинации. К сожалению, вакцины по-прежнему недоступны для некоторых патогенных вирусов, таких как ВИЧ, а антиретровирусная терапия (АРТ) является единственным доступным вариантом для борьбы с таким заболеванием. ¹ .

С появлением антиретровирусных препаратов в 1990-х годах прогноз для ВИЧ-инфицированных резко улучшился. Действительно, при хорошем соблюдении режима приема лекарств иммунологические нарушения больше не возникают, и ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-положительных лиц, принимающих АРТ, приближается к продолжительности жизни ВИЧ-отрицательного населения ² . В результате заболевания, определяющие СПИД, в настоящее время встречаются редко, а вместо этого у людей, которые не знают о своей инфекции, проявляются поздние симптомы в клиниках.За последние 25 лет в АРТ были внесены колоссальные улучшения. Современные АРТ часто принимают в виде таблеток для приема внутрь, назначаемых один раз в день. Однако дальнейшие усилия привели к недавней разработке антиретровирусных препаратов длительного действия, таких как каботегравир и рилпивирин, которые вводятся внутримышечно путем инъекций ежемесячно ^3,4 . В клинике эти составы рассматриваются как для поддерживающей терапии у пациентов, уже получающих обычную ежедневную пероральную АРТ, так и для доконтактной профилактики (PrEP) у ВИЧ-отрицательных уязвимых лиц. Однако эти лекарства могут вызывать местные реакции в месте инъекции, могут быть связаны с вредными лекарственными взаимодействиями и требуют ежемесячных посещений клиник. ^5,6 .

Writing in Nature Materials , Танмай Кулкарни и его коллеги ⁷ сообщают о разработке нанокристаллов пролекарства каботегравира длительного действия (КАБ), способных продлевать фармакокинетику этого антиретровирусного агента за счет увеличения его присутствия в крови в течение года. после однократного внутримышечного введения.Авторы создали покрытые полоксамером нанокристаллические пролекарства CAB с 14, 18 и 22 углеродными цепями, заключенные в биосовместимые поверхностно-активные вещества. Эти составы затем тестировали на высвобождение, активацию, цитотоксичность, антиретровирусный ингибирующий эффект и биораспределение. Впоследствии фармакокинетические исследования были выполнены на мышах и макаках-резус, при этом ведущая 18-углеродная сложноэфирная цепь NM2CAB показала наиболее привлекательный профиль (рис. 1). Следует отметить, что в исследованиях на животных не было зарегистрировано никаких побочных эффектов.

Рис. 1. Наноформы пролекарства каботегравира и их высвобождение in vivo.

a , Сканирующая электронная микроскопия наноформований пролекарств каботегравира и модификаций, полученных путем присоединения сложных эфиров жирных кислот с переменной длиной углерода (NMCAB, NM2CAB и NM3CAB). b , Уровни пролекарства CAB и M2CAB в плазме, измеренные в течение 365 дней после однократной внутримышечной инъекции макакам-резус. Рисунок адаптирован с разрешения исх. ⁷ , Springer Nature Ltd.

Kulkarni и его коллеги продемонстрировали, что пролекарство NM2CAB, вводимое в виде однократной внутримышечной инъекции, генерировало концентрации CAB в плазме выше установленной белком 90% ингибирующей концентрации на срок до одного года у мышей, а также замедляло кинетику распада CAB в плазме, очевидную у макак-резусов для до 364 дней. Лекарство продемонстрировало уникальные свойства с точки зрения пролонгированного высвобождения лекарства за счет избирательного поглощения лекарства макрофагами и широкого биораспределения в различных тканях органов, включая лимфоидные, слизистые, кишечник и мозг.Учитывая нанокристаллический состав, для ежегодного введения людям потребуются объемы менее одного миллилитра, что снижает вероятность местных реакций в месте инъекции. Кроме того, авторы указали, что дополнительное преимущество изготовления нанокристаллов NM2CAB заключается в легкой масштабируемости, поскольку их методология обычно используется в фармацевтической промышленности для повышения чистоты активной молекулы.

Годовые антиретровирусные препараты имеют несколько преимуществ по сравнению с месячными курсами лечения.Они будут решать такие важные проблемы, как реакции в месте инъекции и необходимость ежемесячных посещений клиник. Уязвимые группы населения в странах, богатых ресурсами, и люди в развивающихся регионах, для которых регулярное посещение медицинских учреждений очень сложно или выходит за рамки их финансовых возможностей, выиграют от годичного лечения. Кроме того, люди, инфицированные ВИЧ-2 вместо ВИЧ-1, или лица, дважды инфицированные ВИЧ-1 и ВИЧ-2, могут получить одинаковую пользу, поскольку КАБ активен как в отношении ВИЧ-1, так и ВИЧ-2 ⁸ .

Перед переводом этих годичных препаратов NM2CAB в широкое клиническое применение необходимо принять во внимание ряд предостережений. Что наиболее важно, необходимо учитывать возможность взаимодействия с другими лекарствами, используя такие долгосрочные лекарственные формы, чтобы избежать потенциально вредных фармакокинетических побочных эффектов. Во-вторых, сочетание нескольких АРТ может иметь решающее значение для эффективного лечения ВИЧ-инфекции. В то же время привлекательным показанием для применения такого лекарства, как NM2CAB, будет лечение PrEP для профилактики ВИЧ у уязвимых лиц с высоким риском заражения инфекцией. В недавнем клиническом испытании фазы 2b / 3, проведенном Сетью исследований по профилактике ВИЧ (HPTN 083), внутримышечная инъекция каботегравира длительного действия (ViiV Healthcare) уязвимым лицам каждые два месяца привела к более низкой заболеваемости ВИЧ-инфекцией, чем ежедневное пероральное лечение ( Трувада, Gilead Sciences ⁹ ). В целом, терапевтические средства очень длительного действия, такие как эти нанокристаллические составы, могут действовать как идеальное лекарство в отсутствие вакцины против ВИЧ, а также могут быть столь же эффективным подходом для разработки терапевтических агентов для других вирусных заболеваний, таких как COVID-19 ¹⁰ .

Ссылки

1. 1.

   Saag, M. S. et al. JAMA 320 , 379–396 (2018).

   CAS Статья Google Scholar

2. 2.

   Gueler, A. et al. AIDS 31 , 427–436 (2017).

   Артикул Google Scholar

3. 3.

   Swindells, S. et al. N. Engl. J. Med. 382 , 1112–1123 (2020).

   CAS Статья Google Scholar

4. 4.

   Orkin, C. et al. N. Engl. J. Med. 382 , 1124–1135 (2020).

   CAS Статья Google Scholar

5. 5.

   Benítez-Gutiérrez, L. et al. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 11 , 507–517 (2018).

   Артикул Google Scholar

6. 6.

   Currier, J. S. N. Engl. J. Med. 382 , 1164–1165 (2020).

   Артикул Google Scholar

7. 7.

   Kulkarni, T. A. et al. Nat. Матер. https://doi.org/10.1038/s41563-020-0674-z (2020).

   Артикул Google Scholar

8. 8.

   Requena, S. et al. AIDS 33 , 2167–2172 (2019).

   Артикул Google Scholar

9. 9.

   Коэн, Дж. Наука https://doi.org/10.1126/science.abc8634 (2020).

   Артикул Google Scholar

10. 10.

    Beigel, J.H. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764 (2020).

    Артикул Google Scholar

Скачать ссылки

Информация об авторе

Принадлежности

1. Медицинский центр UNIR, Мадрид, Испания

   Vicente Soriano

2. Школа медицинских наук UNIR, Мадрид, Испания

   Vicente Soriano

Hospital III-La Paz, Мадрид, Испания

Пабло Баррейро

3. Университетская больница Пуэрта-де-Йерро, Махадаонда, Испания

   Кармен де Мендоса

Автор для переписки

Для корреспонденции Висенте Сориано.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Сориано, В., Баррейро, П. и де Мендоса, К. Антиретровирусная терапия длительного действия. Nat. Матер. 19, 826–827 (2020). https://doi.org/10.1038/s41563-020-0731-7

Ссылка для скачивания

Дополнительная литература

• Стратегии разработки фармацевтических препаратов длительного действия против ВИЧ

  • Яли Санг
  • , Ли Дин
  • , Чуньлинь Чжуан
  • и Фенер Чен

  Текущее мнение в области фармакологии (2020)

• Инь и Ян в лечении хронического гепатита В: когда начинать, а когда прекращать терапию аналогами нуклеоз (т) идов

  • Сэмюэл Холл
  • , Джессика Хауэлл
  • , Кумар Вишванатан
  • и Александр Томпсон

  Вирусы (2020)

• Достижения в лечении гепатита В

  • Висенте Сориано
  • , Пабло Баррейро
  • , Эдвард Кашей
  • , Шьямасундаран Коттилил
  • , Хосе В. Фернандес-Монтеро
  • и Кармен де Мендоса

  Терапевтические достижения в области инфекционных болезней (2020)

Инъекционные препараты длительного действия предотвращают заражение ВИЧ | Наука

Препарат длительного действия, каботегравир, вводимый в ягодицы ВИЧ-неинфицированным людям каждые 2 месяца, обеспечивает надежную защиту от вируса СПИДа.

saritwuttisan / iStock.com

Джон Коэн, 90 — 345 мая. 18, 2020, 2:00

Это не вакцина от СПИДа, но, возможно, на данный момент она наиболее близка к ней. Антиретровирусный препарат длительного действия, вводимый в виде инъекции каждые 2 месяца, надежно защищал неинфицированных людей от ВИЧ в крупномасштабном исследовании, которое было сорвано пандемией COVID-19. Очевидный успех — исследование не было опубликовано в рецензируемом журнале и не было представлено исследователям ВИЧ на совещании — предлагает потенциально более простую альтернативу ежедневному приему таблеток других антиретровирусных препаратов, что оказалось трудным для многих людей.

Стратегия приема неинфицированными людьми лекарств для предотвращения ВИЧ, известная как доконтактная профилактика (ДКП), заслужила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2012 году, когда агентство одобрило ежедневную таблетку, объединяющую два лекарства, наносящих вред вирусу. В новом исследовании этот комбо, продаваемый как Трувада, был протестирован против внутримышечных инъекций экспериментального препарата каботегравир или плацебо мужчинам, практикующим секс с мужчинами, и трансгендерным женщинам. Исследование, спонсируемое Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID), началось в декабре 2016 года, и в нем приняли участие более 4500 участников по всему миру, которым случайным образом были назначены Трувада, каботегравир, таблетки плацебо или инъекции плацебо. По состоянию на конец апреля 12 случаев инфицирования произошло в группе каботегравира по сравнению с 38 в группе равного размера, получавшей Труваду. Это составляет 0,38% в группе каботегравира по сравнению с 1,21% в группе Трувады, т.е. разница в уровне новых инфекций составляет 69%.

«Это действительно захватывающе», — говорит Джаред Баэтен, эпидемиолог из Вашингтонского университета в Сиэтле, который не участвовал в испытании NIAID, но провел знаменательное исследование PrEP таблеток против ВИЧ (одной из них была Трувада) в Кении и Уганде.«Это дает еще один вариант для людей, которые не могут или не хотят принимать ежедневные таблетки». Новое исследование на статистическом уровне не продемонстрировало превосходства каботегравира над Трувадой, но данные ясно показали, что он работал так же хорошо. По словам Бэтен, наличие вариантов может побудить больше людей попробовать PrEP, сравнивая ситуацию с женщинами, у которых теперь есть несколько форм контрацепции, из которых они могут выбирать.

Исследование каботегравира — одна из многих стратегий PrEP, тестируемых Сетью испытаний профилактики ВИЧ (HPTN) NIAID, которая оценивает широкий спектр невакцинных вмешательств.«Люди настойчиво ищут препараты длительного действия» против ВИЧ, — говорит со-главный исследователь HPTN Майрон Коэн из Медицинской школы Университета Северной Каролины. «С продолжительностью действия каботегравира не менее пары месяцев мы движемся в направлении предоставления людям некоторых преимуществ вакцины».

HPTN 083, название исследования каботегравира, имеет 43 центра в США, Южной Африке, Аргентине, Бразилии, Перу, Вьетнаме и Таиланде. COVID-19 вынудил закрыть 11 сайтов, а другие изо всех сил пытались продолжить, потому что участникам все больше было трудно посещать встречи, объясняет Рафаэль Ландовиц из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, руководитель протокола исследования.Исследователи проинформировали независимую комиссию по мониторингу данных и безопасности (DSMB) об этой проблеме в начале апреля и попросили изменить конечную точку исследования, чтобы убедиться, что в исследовании был «непрерывный набор данных». Вместо того, чтобы оценивать первоначальную цель доказать, что инъекции превосходят таблетки Трувады, они решили оценить более низкий стандарт «неполноценности».

14 мая член DSMB провел запланированную промежуточную проверку данных и обнаружил, что группа каботегравира соответствовала этому пороговому значению.Таблетки Трувада и инъекции каботегравира были признаны безопасными и хорошо переносимыми, а реакции в месте инъекции в ягодицах были первичным «нежелательным явлением» в последней группе.

На основании полученных данных они рекомендовали всем участникам, в том числе получавшим плацебо, предложить инъекции, что должно произойти на этой неделе. Руководители HPTN 083 решили опубликовать результаты исследования в 7 часов утра по британскому времени из-за потенциального влияния, которое они могут оказать на котировки акций нескольких компаний.Каботегравир производится ViiV Healthcare, совместным предприятием GlaxoSmithKline, Pfizer и Shionogi, которое специализируется на препаратах против ВИЧ. Трувада производится Gilead Sciences.

Несколько исследований Трувады в качестве ПрЭП показали, что в целом инфицированные люди не принимали ежедневные таблетки. (Измерения крови могут выявить уровни лекарств.) Была надежда, что инъекции антиретровирусных препаратов устранят эту проблему с соблюдением режима лечения. Каботегравир нацелен на фермент ВИЧ, называемый интегразой, который необходим для его репликации.

Так почему же дюжина людей, получивших уколы, все еще заразилась? «Одна из наших самых неотложных аналитических задач на данный момент — изучить эти 12 случаев ВИЧ, которые были приобретены после контакта с каботегравиром», — говорит Ландовиц. Объяснением может быть вес человека. Более ранние исследования показали, что мужчины и трансгендерные женщины, которых при рождении назвали мужчинами с более низким индексом массы тела, быстрее выводят препарат из крови. Другая возможность — это те, кто заразился инфекцией на самом раннем этапе исследования. Из-за опасений по поводу безопасности каботегравира в исследовании требовалось, чтобы люди в группе инъекций сначала принимали таблетки препарата в течение 5 недель; инфицированные участники могли не принять некоторые из этих доз в течение этого периода. Или кто-то мог заразиться вариантом ВИЧ, устойчивым к каботегравиру.

Неясно, подействует ли введенный каботегравир на другие группы населения. HPTN 084, сестринское исследование, проводит такое же сравнение у гетеросексуальных женщин и может получить четкие данные уже в ноябре.Что касается HPTN 083, тщательное изучение инфекций у проникающих партнеров, а не у рецептивных партнеров, может прояснить, сработают ли инъекции у гетеросексуальных мужчин. Каботегравир пролонгированного действия также показал себя многообещающим в качестве лечения, но еще не получил одобрения регулирующих органов. Другие препараты длительного действия PrEP также находятся в разработке. Ландовиц говорит, что ViiV планирует «глобальное масштабирование» инъекций и сделать их доступными в условиях ограниченных ресурсов, но о ценах ничего не разглашается.

Коэн говорит, что добавление каботегравира длительного действия в качестве PrEP обеспечивает новое мощное оружие для профилактики ВИЧ. «Этот агент действительно может способствовать достижению цели искоренения СПИДа к 2030 году».

Антиретровирусные инъекции длительного действия безопасны и столь же эффективны, как ежедневные пероральные препараты для лечения ВИЧ — ScienceDaily

Инъекционная антиретровирусная терапия (АРТ), состоящая из двух препаратов (каботегравир и рилпивирин), вводимых каждые четыре или восемь недель, может быть столь же эффективной, как и ежедневная. пероральная доза препаратов для поддержания подавления вируса у пациентов с ВИЧ, согласно новому исследованию фазы 2, опубликованному в журнале The Lancet.

В исследовании пациенты получали АРТ в виде инъекций в качестве поддерживающей терапии в течение 96 недель после того, как они достигли подавления вируса после 20 недель ежедневного приема пероральных препаратов.

Потенциал инъекционной АРТ длительного действия может облегчить бремя, с которым сталкиваются люди, живущие с ВИЧ, из-за необходимости ежедневно принимать пероральные препараты на протяжении всей жизни для лечения болезни. Испытания фазы 3 продолжаются и необходимы для подтверждения результатов, и для обобщения результатов потребуются дальнейшие испытания с участием более широких групп пациентов.

Испытание представлено на встрече Международного общества по СПИДу в Париже, Франция.

По оценкам, 36,7 миллиона человек во всем мире живут с ВИЧ, а достижения в области АРТ привели к повышению выживаемости и качества жизни людей с ВИЧ. Однако текущее лечение требует приема суточной дозы лекарства на протяжении всей жизни, а плохое соблюдение режима лечения может привести к неэффективности лечения или появлению мутаций, устойчивых к лекарствам. Инъекционные препараты длительного действия потенциально предлагают более удобный способ борьбы с заболеванием.

«Приверженность к лечению остается важной проблемой в лечении ВИЧ. Инъекционная АРТ длительного действия могла бы предоставить некоторым пациентам более удобный подход к лечению ВИЧ-инфекции, который позволяет избежать ежедневного перорального приема лекарств и необходимости хранить, хранить и транспортировать лекарства по мере их поступления. занимаются повседневной жизнью », — объясняет автор исследования LATTE-2 доктор Дэвид Марголис, ViiV Healthcare, США.

«Внедрение лекарства в виде одной таблетки означало скачок вперед в дозировании АРТ, а инъекции антиретровирусных препаратов длительного действия могут представлять собой следующую революцию в терапии ВИЧ, предоставляя возможность, позволяющую избежать бремени ежедневного дозирования.Результаты, полученные в течение 96 недель при использовании этого режима с двумя препаратами, обнадеживают, и теперь нам необходимы дальнейшие исследования, в том числе продолжающееся исследование фазы 3, чтобы подтвердить эти результаты », — добавляет д-р Марголис.

Испытание началось с индукционной фазы с целью выявления любых потенциальных нежелательных явлений, связанных с лекарствами, перед введением инъекционных препаратов длительного действия. 309 участников были включены в начальную фазу индукции испытания, во время которой им давали ежедневные пероральные дозы каботегравира (30 мг) и абакавир-ламивудина (600–300 мг) в течение 20 недель.

Большинство участников переносили препараты и достигли вирусной супрессии (РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл) и, следовательно, соответствовали критериям для перехода на поддерживающую фазу.

286 участников были включены в поддерживающую фазу, где они были случайным образом распределены для получения инъекционного каботегравира плюс рилпивирин с 4-недельными интервалами (115 пациентов), с 8-недельными интервалами (115 пациентов) или продолжали принимать ежедневную пероральную дозу каботегравира и абакавир-ламивудин (56 пациентов).

Через 32 недели после рандомизации вирусная супрессия сохранялась у 91% (51/56) пациентов в группе перорального приема, 94% (108/115) в группе 4-недельного приема и 95% (109/115) в группе 8-недельная группа.

Через 96 недель подавление вируса сохранялось у 84% (47/56) пациентов в группе перорального приема, 87% (100/115) в группе 4 недели и 94% (108/115) в группе 8. -недельная группа.

Боль в месте инъекции была наиболее частым нежелательным явлением (97% пациентов в 4-недельной группе и 96% в 8-недельной группе).Большинство реакций были легкими или умеренными и продолжались в среднем 3 дня. В общей сложности 2 из 230 (<1%) пациентов, получавших схему введения двух инъекционных препаратов, прекратили прием из-за непереносимости инъекций.

Сообщалось о других нежелательных явлениях, включая назофарингит, диарею и головную боль, и частота была одинаковой во всех трех группах. В общей сложности у 11 пациентов (4%) развились нежелательные явления во время поддерживающей фазы, которые привели к исключению из исследования: 8 пациентов (7%) в 4-недельной группе, двое (2%) в 8-недельной группе, и один (2%) в группе перорального лечения. Во время исследования произошло две смерти: одна в результате автомобильной аварии, а другая в результате эпилептического припадка, который, как предполагалось, не был связан с лечением.

Исследование проводилось в 50 центрах США, Германии, Канады, Испании, Франции и Германии. Хотя в него вошли пациенты из пяти стран, большинство (91%) участников были мужчинами. Кроме того, участники имели право на участие в испытании только в том случае, если у них было количество клеток CD4 + не менее 200 клеток на мм3, что не обязательно соответствует глобальной популяции, живущей с ВИЧ.Теперь необходимы дальнейшие исследования на более разнообразных группах пациентов.

Профессор Джо Эрон из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, США, автор исследования, говорит: «Результаты LATTE-2 показывают, что инъекционный антиретровирусный режим длительного действия может быть как высокоэффективным, так и хорошо переносимым сверх Эти данные обеспечивают прочную основу для продолжающихся и планируемых испытаний фазы 3, которые, как мы надеемся, приведут к созданию эффективной, хорошо переносимой альтернативы ежедневной антиретровирусной терапии.«

В связанном комментарии профессор Марк А. Бойд из Университета Аделаиды, Аделаида, Австралия, и профессор Дэвид А. Купер из Института Кирби Университета Нового Южного Уэльса, Сидней, Австралия, говорят: «Хотя инъекционная АРТ может быть привлекательным для некоторых или, возможно, многих людей, живущих с ВИЧ (….), неизбежно возникнет компромисс между удобством отказа от пероральной терапии и неудобствами и дискомфортом, связанными с инъекционной АРТ длительного действия.Возможно, что инъекционная АРТ будет тем привлекательнее, чем меньше ее нужно будет вводить. Это особенно актуально в нынешнюю эпоху, когда пероральная терапия назначается в виде одной таблетки один раз в день, и (по крайней мере, в Австралии) людям, живущим с ВИЧ, можно отпускать АРТ от 2 до 6 месяцев за один раз. Этот сценарий, по сравнению с необходимостью обращаться за медицинской помощью для инъекций на ежемесячной основе, может сделать инъекционный вариант менее удобным, чем обычная пероральная терапия для некоторых людей. Это усугубляется тем фактом, что системы здравоохранения, как правило, не настроены для облегчения регулярных, повторяющихся инъекций своевременным и удобным способом для здоровых людей. Для изменения этого потребуются инновации, политическая воля и время ».

Дозировка и введение сезонной вакцины против гриппа

Могу ли я предварительно заполнить шприцы в клинике для вакцинации против гриппа? Если да, то за какое время до клиники я могу предварительно заполнить шприцы?

CDC рекомендует готовить и составлять вакцины только непосредственно перед введением.Шприцы общего назначения предназначены для немедленного введения, а не для хранения. Заражение и рост микроорганизмов могут происходить в шприцах с предварительно набранной вакциной, особенно с вакциной, не содержащей консервантов. Кроме того, компоненты вакцины могут со временем взаимодействовать с полимерами в пластиковом шприце, потенциально снижая эффективность вакцины.

В качестве альтернативы предварительному розыску вакцин CDC рекомендует использовать шприцы, заполненные производителем, для крупных клиник вакцинации.

Однако, если вакцина должна быть получена заранее:

• Не оформляйте вакцины до прибытия в поликлинику. Составление доз за дни или даже часы до клиники недопустимо.
• Каждый человек, вводящий вакцину, должен набрать не более одного многодозового флакона или 10 доз за один раз.
• Следите за потоком пациентов, чтобы избежать ненужных доз.
• Выбросьте оставшуюся вакцину в заранее набранных шприцах в конце рабочего дня.
• Если будут доступны разные вакцины (например, вакцины против гриппа и пневмококка), создайте отдельную станцию ​​введения для каждого типа вакцины, чтобы предотвратить ошибки в лечении.

Дополнительную информацию о хранении вакцин и обращении с ними можно найти в Руководстве CDC по хранению и обращению с вакцинами .

Какое расписание подходит для детей?

Ежегодная вакцинация против гриппа рекомендуется лицам в возрасте от 6 месяцев. Некоторым детям потребуется 2 дозы вакцины против гриппа за один сезон. Следующим детям потребуется 2 дозы вакцины против гриппа с интервалом не менее 4 недель в сезоне 2020–2021 гг .:

• Дети в возрасте от 6 месяцев до 8 лет, которые никогда не получали вакцину от сезонного гриппа или у которых история вакцинации неизвестна
• Дети в возрасте от 6 месяцев до 8 лет, которые не получили как минимум 2 дозы * вакцины от сезонного гриппа (трехвалентной или четырехвалентной) до 1 июля 2020 г.

Следующим детям потребуется 1 доза вакцины против гриппа в сезоне 2020–2021 гг .:

• Дети в возрасте от 6 месяцев до 8 лет, получившие не менее 2 доз * вакцины против сезонного гриппа (трехвалентной или четырехвалентной) до 1 июля 2020 г.
• Дети от 9 лет и старше

* Дозы , а не , должны быть получены в течение одного или нескольких сезонов гриппа подряд.

Какая правильная дозировка (объем) вакцины?

Количество инактивированной (инъекционной) вакцины, которое следует вводить внутримышечно, зависит от возраста пациента и вакцины, которую вы используете.

• Для детей от 6 до 35 месяцев правильная дозировка (объем) составляет:
  • 0,25 мл для Afluria Quadrivalent
  • 0,5 мл для Fluarix Quadrivalent
  • 0,25 мл или 0,5 мл для Fluzone Quadrivalent
  • 0,5 мл для FluLaval Quadrivalent
• Для лиц от 3 лет и старше правильная дозировка — 0.5 мл для большинства инактивированных вакцин против гриппа. Fluzone High-Dose Quadrivalent предназначен для людей в возрасте 65 лет и старше, правильная доза составляет 0,7 мл.

Какова рекомендуемая длина иглы и место введения вакцины против гриппа взрослым путем внутримышечной инъекции?

Решение о размере иглы и месте инъекции при введении вакцины путем внутримышечной инъекции должно приниматься для каждого человека в зависимости от размера мышцы, толщины жировой ткани в месте инъекции и техники инъекции. Для взрослых от 19 лет и старше предпочтительнее использовать дельтовидную мышцу плеча, хотя можно использовать латеральную широкую мышцу переднебоковой мышцы бедра, если нельзя использовать дельтовидную мышцу. Вакцины против гриппа не обладают высокой вязкостью, поэтому можно использовать иглу тонкого калибра (от 22 до 25).

• Используйте иглу от до 1 дюйма для мужчин и женщин, которые весят менее 130 фунтов (60 кг). Вставьте иглу под углом 90 градусов и растяните кожу между большим и указательным пальцами.
• Используйте иглу диаметром 1 дюйм для мужчин и женщин весом 130–152 фунтов (60–70 кг).
• Используйте иглу от 1 до 1½ дюйма для женщин весом 152–200 фунтов (70–90 кг) и мужчин весом 152–260 фунтов (70–118 кг).
• Используйте иглу диаметром 1½ дюйма для женщин весом более 200 фунтов (90 кг) и мужчин весом более 260 фунтов (118 кг).

CDC имеет ресурсы для введения вакцины для клиницистов, вводящих вакцину против гриппа, включая таблицу длины и толщины иглы, а также демонстрационные видеоролики для внутримышечных инъекций и интраназального введения.

Дополнительную информацию о применении вакцины и безопасных методах инъекций можно найти в следующих ресурсах:

Эпидемиология и профилактика заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин («Розовая книга») , глава «Применение вакцины » (обновлено 11/2020)

ACIP Общие рекомендации по передовой практике иммунизации

CDC Безопасность впрыска

Единственная кампания

Следует ли проводить аспирацию перед введением вакцины?

Нет, поскольку в рекомендованных местах нет крупных кровеносных сосудов, аспирация (т.(например, оттягивание поршня шприца после введения иглы, но перед инъекцией) не требуется перед введением вакцины. В документе Общего руководства по передовой практике иммунизации № Консультативного комитета по практике иммунизации указано, что перед введением вакцины аспирация не требуется.

Можно ли вводить инактивированную вакцину против гриппа одновременно с другими вакцинами, такими как вакцины против пневмококкового полисахарида (PPSV23) или против опоясывающего лишая (RZV)?

Да — если показаны другие вакцины, их можно вводить во время того же клинического приема, что и инактивированная вакцина против гриппа.При проведении нескольких инъекций за одно посещение вводите каждую вакцину в отдельное место инъекции. По возможности, места инъекции должны быть разделены на 1 дюйм или более, чтобы можно было различить любые местные реакции.

Можно ли вводить живую аттенуированную вакцину против гриппа одновременно с другими вакцинами?

Живую аттенуированную вакцину против гриппа можно вводить одновременно с другими живыми или инактивированными вакцинами. Однако, если две живые аттенуированные вакцины (инъекционная и интраназальная) не вводятся во время одного и того же клинического визита, их следует разделять минимум на 4 недели (28 дней), чтобы свести к минимуму потенциальный риск вмешательства.Например, если была введена живая аттенуированная вакцина против гриппа (LAIV), до введения MMR должно пройти не менее 4 недель.

Каковы текущие рекомендации для людей с аллергией на яйца? Могут ли они получить вакцину против гриппа?

Консультативный комитет по практике иммунизации недавно обновил свои рекомендации по введению противогриппозной вакцины людям с аллергией на яйца. Самые актуальные рекомендации можно найти у вакцины против гриппа и у людей с аллергией на яйца.

Если инактивированная вакцина против гриппа, одобренная для использования взрослыми, случайно вводится ребенку, считается ли это допустимой дозой?

Если инактивированный препарат от гриппа, одобренный для взрослых, случайно введен ребенку, это следует считать разовой действующей дозой для ребенка. Однако это считается ошибкой введения вакцины. Медицинский персонал должен предпринять шаги, чтобы определить, как произошла ошибка, и разработать стратегии, чтобы предотвратить ее появление в будущем. Кроме того, мы рекомендуем поставщикам сообщать обо всех ошибках введения вакцин — даже тех, которые не связаны с побочным эффектом — на внешний значок Системы сообщений о побочных эффектах вакцин (VAERS). Обсуждение стратегий предотвращения ошибок можно найти в главе «Введение в вакцины» документа «Эпидемиология и профилактика болезней, предупреждаемых с помощью вакцин, » («Розовая книга»). Дополнительные ресурсы можно найти на веб-странице CDC по администрированию вакцин.

Следует ли мне повторить дозу инъекционной вакцины против гриппа, введенную неправильным путем (например, внутрикожным)?

Да — если препарат, предназначенный для внутримышечной инъекции, вводится подкожным или внутрикожным путем, его следует повторить.Доза может быть введена как можно скорее. Не требуется минимального интервала между недействительной дозой (подкожным или внутрикожным путем) и повторной дозой.

Введение вакцины неправильным путем считается ошибкой при введении вакцины. Медицинский персонал должен предпринять шаги, чтобы определить, как произошла ошибка, и разработать стратегии, чтобы предотвратить ее появление в будущем.

Кроме того, мы рекомендуем поставщикам услуг сообщать обо всех ошибках введения вакцин — даже тех, которые не связаны с побочными эффектами — на внешний значок Системы сообщений о побочных эффектах вакцин (VAERS).Обсуждение стратегий предотвращения ошибок можно найти в главе «Введение в вакцины» документа «Эпидемиология и профилактика болезней, предупреждаемых с помощью вакцин, » («Розовая книга»). Дополнительные ресурсы можно найти на веб-странице CDC по администрированию вакцин.

Сотрудник случайно ввел неправильную дозировку (количество) противогриппозной вакцины. Как это исправить?

Если случайно введена доза (объем) любого инактивированного продукта гриппа, меньшая, чем рекомендованная, следует ввести дополнительную вакцину, чтобы пациент получил полную дозу.Количество вакцины, которое следует ввести, зависит от того, когда пациент готов к ревакцинации. Например:

• Если вводится неполная доза продукта инактивированной вакцины против гриппа и ревакцинация может быть проведена в тот же день клиники, пациент должен получить оставшийся объем, чтобы получить правильную дозировку. Например, если правильная доза для пациента составляет 0,5 мл, а он получил только 0,25 мл, следует дать дополнительные 0,25 мл (всего 0.5 мл), если возможна ревакцинация в тот же день.
• Если пациент не может быть ревакцинирован до следующего дня или позже, полную дозу инактивированной вакцины против гриппа следует ввести, как только пациент сможет вернуться.
• Если была случайно введена большая доза (объем) вакцины против гриппа, считайте эту дозу действительной. Ревакцинация дополнительной вакциной не требуется.

Введение неправильной дозы считается ошибкой при введении вакцины. Медицинский персонал должен предпринять шаги, чтобы определить, как произошла ошибка, и разработать стратегии, чтобы предотвратить ее появление в будущем.

Кроме того, мы рекомендуем поставщикам сообщать обо всех ошибках введения вакцин — даже тех, которые не связаны с побочными эффектами — на внешний значок Системы сообщений о побочных эффектах вакцин (VAERS). Обсуждение стратегий предотвращения ошибок можно найти в главе «Введение в вакцины» документа «Эпидемиология и профилактика болезней, предупреждаемых с помощью вакцин, » («Розовая книга»). Дополнительные ресурсы можно найти на веб-странице CDC по администрированию вакцин.

Начало страницы

Защита атлантического лосося от вирусной инфекции путем внутримышечной инъекции плазмиды, экспрессирующей IFNc. Научный доклад на тему «Биологические науки»

Списки содержания доступны в ScienceDirect

Вакцина

Домашняя страница журнала

www.elsevier.com/locate/vaccine

Защита атлантического лосося от вирусной инфекции путем внутримышечной инъекции плазмиды экспрессии IFNc

Чиа-Юнг Чанг, Камилла Робертсен, Баоцзянь Сун, Бёрре Робертсен *

Норвежский рыбохозяйственный колледж, Университет Тромсё, 9037 Тромсё, Норвегия

ИНФОРМАЦИЯ О СТАТЬЕ

РЕФЕРАТ

История статьи: Поступила 13 марта 2014 г. Получена в доработке 8 мая 2014 г. Принята 20 мая 2014 г. Доступна онлайн 2 июля 2014 г.

Ключевые слова: Интерферон противовирусный вирус

Атлантический лосось Рыба

ДНК-вакцина

В этой работе мы проверили противовирусную активность интерферонов типа I (IFN) у атлантического лосося in vivo путем внутримышечного введения пресмолтов (т.е.m.) с плазмидами, кодирующими IFNa1, IFNb или IFNc, под контролем промотора CMV, и измеряли экспрессию противовирусных генов в органах и защиту от заражения вирусом инфекционной анемии лосося (ISAV). Все три плазмиды IFN индуцировали экспрессию противовирусных генов (Mx, Viperin, ISG15 и IFIT5) в месте инъекции в мышцу, в то время как контрольная плазмида оказывала незначительный эффект. Только плазмиды IFNb и IFNc индуцировали экспрессию противовирусных генов в головных почках, печени и сердце. Это говорит о том, что IFNb и IFNc распределяются системно, в то время как IFNa1 активен только в месте инъекции.Было обнаружено, что инъекция плазмиды IFNc индуцирует экспрессию противовирусных генов и рецепторов вирусной РНК (RIG-I, TLR3 и TLR7) в головной почке от 1 до по меньшей мере 8 недель. Иммуноблоттинг показал повышенную экспрессию белка ISG15 и Mx в печени с течением времени в течение этого периода времени. Контрольное заражение пресмолтов ISAV через 8 недель после инъекции плазмид IFN показало сильную защиту рыб, инъецированных плазмидой IFNc, низкую защиту рыб, которым инъецировали плазмиду IFNb, и отсутствие защиты рыб, инъецированных плазмидой IFNa1.Ключи к различию в защите, полученной с помощью плазмид IFNb и IFNc, были обнаружены с помощью иммуногистохимических и иммуноблоттинговых исследований белка Mx, которые показали, что плазмида IFNc стимулировала более сильную экспрессию белка Mx в тканях сердца и эндотелиальных клетках печени, чем плазмида IFNb. Взятые вместе, эти данные позволяют предположить, что i.m. инъекция плазмиды экспрессии IFNc может быть новым методом защиты атлантического лосося от вирусной инфекции.

© 2014 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd.Это статья в открытом доступе под CC BY-NC-ND

. Лицензия

(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

1. Введение

Разводимый атлантический лосось подвергается атаке нескольких вирусов, которые представляют постоянную угрозу для отрасли. Традиционные вакцины на основе инактивированного вируса доступны для вируса инфекционного некроза поджелудочной железы (IPNV), вируса болезни поджелудочной железы лосося (SPDV) и вируса инфекционной анемии лосося (ISAV), а субъединичная вакцина на основе рекомбинантного белка доступна для IPNV [1], но они вакцины, похоже, не обеспечивают удовлетворительной защиты в условиях сельского хозяйства.ДНК-вакцинация обеспечивает высокий уровень защиты от вируса инфекционного кроветворного некроза (IHNV), но не

Сокращения: IFN, интерферон; ISG, ген, стимулированный интерфероном; TLR, Toll-подобный рецептор; RIG-I, белок I, индуцируемый ретиноевой кислотой; Виперин, вирусный ингибирующий белок эндоплазматического ретикулума, связанный с индуцируемым интерфероном; ISG15, индуцированный интерфероном белок, кодируемый геном ISG15; IFIT, интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами; Mx — устойчивость к миксовирусу; ISAV, вирус инфекционной анемии лосося; я.м., внутримышечно; внутрибрюшинно, внутрибрюшинно; RT-qPCR, количественная ПЦР с обратной транскрипцией; RPS, относительный процент выживаемости.

* Автор, ответственный за переписку. Тел .: +47 77644487; факс: +47 77644900.

Адрес электронной почты: [email protected] (Б. Робертсен).

других вирусов [1]. Это требует усовершенствованных методов защиты выращиваемого лосося от вирусных заболеваний.

Открытие IFN типа I у рыб открывает возможность их использования для профилактики вирусных инфекций у рыб.IFN типа I индуцируются при распознавании клеткой-хозяином вирусных нуклеиновых кислот [2] и защищают другие клетки от инфекции, индуцируя многочисленные противовирусные белки, такие как Mx, ISG15, IFIT5 (ISG58) и Viperin [3-5]. У рыб к настоящему времени охарактеризованы четыре подтипа IFN типа I, названные IFNa, IFNb, IFNc и IFNd [6,7]. IFNa и IFNd содержат 2 цистеина (2C-IFN), тогда как IFNb и IFNc содержат 4 цистеина (4C-IFN). Самый большой кластер генов IFN обнаружен у атлантического лосося, кодирующий два гена IFNa, четыре IFNb и пять IFNc [6].

IFNa, IFNb, IFNc и IFNd атлантического лосося имеют только 22-37% идентичности аминокислотной последовательности и демонстрируют значительные различия в свойствах клеточной экспрессии и противовирусной активности [6,8]. IFNa1 и IFNc индуцировали аналогичную сильную противовирусную активность против IPNV и индуцировали аналогичные уровни транскриптов антивирусных генов в клеточных линиях, IFNb был менее активен, а IFNd не проявлял противовирусной активности [8]. IFNa1, IFNb и IFNc обеспечивали только временное ингибирование репликации ISAV в клетках TO [9].

У человека пегилированный рекомбинантный IFN-a, в основном в комбинации с рибавирином, используется для лечения хронического вируса гепатита C

http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.05.059

0264-410X / © 2014 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd. Это статья в открытом доступе под лицензией CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

инфекций [10]. Обработка IFN-α также показала защитные эффекты против инфекции вируса гриппа у млекопитающих и кур [11-13].Однако профилактика IFN для борьбы с вирусными заболеваниями домашних животных и человека, по-видимому, имела ограниченный успех из-за стоимости рекомбинантных IFN, их быстрой деградации в организме и побочных эффектов. Сообщений о влиянии интерферонов на вирусную инфекцию у живой рыбы немного. Обработка радужной форели рекомбинантным IFNa2 атлантического лосося, вводимым внутрибрюшинно (i.p.), обеспечивала защиту от инфекции IHNV на срок до 7 дней, что недостаточно для профилактики выращиваемой рыбы [14]. В настоящей работе мы использовали более новый подход, изучая противовирусные эффекты внутримышечной (в / м) инъекции плазмид, экспрессирующих IFN, у атлантического лосося. Результаты показали удивительные различия между плазмидами IFNa, IFNb и IFNc в их способности индуцировать системную экспрессию противовирусных генов и защищать лосося от заражения высоковирулентным штаммом ISAV. Примечательно, что i.m. инъекция плазмиды IFNc обеспечивала системную активацию антивирусных генов у лосося в течение по крайней мере 8 недель, сопровождаясь высоким уровнем защиты от инфекции ISAV.terara, Норвегия) содержались на научно-исследовательской станции аквакультуры Тромсо, Норвегия, в 3001 резервуаре, снабженном пресной водой при 10 ° C, и получали коммерческий сухой корм. Перед обработкой рыб анестезировали 0,005% бензокаином (ACD Pharmaceuticals, Норвегия). Группы рыб были помечены татуировкой (2% альциановый синий, Panjetinoculator). Рыбы были умерщвлены передозировкой бензокаина перед извлечением органов. Все операции с рыбой производились в соответствии с норвежскими «Правилами проведения экспериментов на животных», и все эксперименты с рыбой были представлены и одобрены Норвежским управлением по исследованиям животных (NARA) до начала.

2.2. Плазмиды для внутримышечных инъекций

Плазмиды интерферона, кодирующие открытую рамку считывания (ORF) IFNa1, IFNb и IFNc атлантического лосося, были доступны из предыдущего исследования [15]. Все три ORF IFN были субклонированы в вектор pcDNA3.3-TOPO (Invitrogen) ниже промотора CMV. Религированную плазмиду pcDNA3.3 без вставки использовали в качестве отрицательного контроля. Плазмиды трансформировали и выращивали в One Shot TOP10 Escherichia coli (Invitrogen) и очищали с помощью набора для очистки плазмид EndoFree (Qiagen).

2.3. Антитела

Поликлональные антитела против белков Mx и ISG15 атлантического лосося были описаны [16,17].

2. 4. Эксперименты на рыбах для RT-qPCR, иммуноблоттинга и иммуногистохимии

Было проведено три эксперимента, в которых пяти группам предварительно подвергшихся линьке, содержащихся в одном резервуаре, вводили внутримышечно (в / м) примерно на 1 см ниже спинного плавника 15 мкг плазмиды в 50 мкл стерильного физиологического раствора с фосфатным буфером (PBS) при pH 7.4 или только с PBS. В экспериментах 1-3 группам рыб вводили плазмиду IFNa1, IFNb или IFNc или контрольную плазмиду. В эксперименте 4 группам рыб вводили IFNc, контрольную плазмиду или PBS. Мышечную ткань в месте инъекции и органы собирали через различные интервалы времени после инъекции и хранили в RNAlater (Ambion) для экстракции РНК или хранили в жидком азоте для экстракции белка. Эксперимент 1 (рис. 1): мышцы, головная почка и печень —

собирали через 7 дней после инъекции (dpi) для RT-qPCR (n = 5).Эксперимент 2 (фиг. 5A, B и 6): при 56 dpi печень собирали для иммуноблоттинга (n = 3), а печень и сердце собирали для иммуногистохимии (n = 4). Эксперимент 3 (фиг. 5C): при 14 dpi ткани сердца собирали для иммуноблоттинга (n = 4). Эксперимент 4: образцы органов были взяты с разрешением 5, 7, 14, 21, 35 и 56 точек на дюйм. Образцы мышц и головной почки были взяты (n = 5) во все моменты времени для RT-qPCR (фиг. 2A, B и C). Были собраны мышцы, печень, селезенка, кишечник, сердце и жабры (n = 5) для RT-qPCR при 7 dpi (дополнительный рис.2). Печень собирали (n = 4) для иммуноблоттинга при 7,21 и 56 dpi (рис. 3).

2,5. Вызов эксперимент с ISAV

Внутривенно инъецировали

групп пресмолтов (по 50 рыб на группу), содержащихся в одном аквариуме. с плазмидами IFN, контрольной плазмидой или PBS, как описано в 2.3. Через восемь недель после инъекции каждой рыбе вводили внутрибрюшинно. со 100 мкл среды L-15, содержащей 104 единицы TCID50 штамма ISAV Glesvaer / 2/90 [9]. Смертность регистрировали каждый день, и через 28 дней после инъекции вируса относительная процентная выживаемость (RPS) в группах рассчитывалась как [1 — (% смертности в тестовой группе /% смертности в контрольной плазмидной группе)] x 100.

2.6. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией (RT-qPCR)

,00

образцов органов или лейкоцитов собирали в буфере RLT и выделяли РНК с помощью набора RNeasy Mini (Qiagen). Один микрограмм РНК подвергали синтезу кДНК с использованием набора для обратной транскрипции QuantiTect (Qiagen). Транскрипты IFN, Mx, ISG15, Viperin, IFIT5 (также называемые ISG58), RIG-I, TLR7, TLR3 в кДНК из органов или лейкоцитов анализировали с помощью qPCR с использованием системы 7500 Fast RealTime PCR System (Applied Biosystems), как описано ранее [15] .Относительные количественные определения транскриптов генов были выполнены методом Pfaffl [18] с использованием фактора элонгации 1aB (EF1aB) в качестве контрольного гена [19].

2.7. Обнаружение экспрессии белков Mx и ISG15 методом иммуноблоттинга

Замороженные органы взвешивали и переносили в 2 мл микропробирки и добавляли буфер для лизиса тканей (реагент для экстракции тканей I, Invitrogen) (100 мг ткани в 100 мкл буфера для лизиса). Гомогенизацию проводили с помощью шариков Precellys и гомогенизатора (Precellys®24, Bertin Technologies) при 5900 об / мин в течение 20 с.После центрифугирования в течение 5 минут при 10000 x g при 4 ° C концентрацию белка в супернатантах измеряли с помощью набора для анализа белка BCA (Pierce, Thermo Science). Супернатанты (10 мкг белка на лунку) подвергали LDS-электрофорезу в 4-12% геле NuPAGE Bis-Tris (Invitrogen). Блоттинг, инкубацию антител и разработку блотов проводили, как описано ранее [9].

2,8. Обнаружение экспрессии белка MX методом иммуногистохимии

Органы фиксировали в 4% параформальдегиде в PBS в течение 24 часов при 4 ° C и заливали в парафиновый воск обычными процедурами.Срезы ткани (4 мкм) вырезали и помещали на предметные стекла, покрытые поли-L-лизином, сушили и очищали раствором HistoClear (National Diagnostics). После регидратации слайды кипятили в 10 мМ натрий-цитратном буфере (pH 6,0) в течение 30 минут с последующей инкубацией в 1% перекиси водорода в течение 15 минут. Предметные стекла блокировали 5% обезжиренным сухим молоком (AppliChem) в течение 2 часов, а затем инкубировали с антителами против Mx (1: 500) в течение 16 часов при 4 ° C и с антителами, конъюгированными с HRP (1: 2000, козьи антибиотики). IgG кролика, Invitrogen) в течение 1 ч.Красный цвет, показывающий окрашивание Mx, проявлялся инкубацией с 100 мкл хромогена субстрата AEC (Dako) в течение 10 минут, а затем срезы контрастировали с гематоксилином Майера (Sigma).

Рис. 1. Индукция антивирусных генов в пресмолтах лосося после внутримышечной инъекции. инъекция плазмид экспрессии IFN. Пять групп пресмолтов вводили внутримышечно. с PBS, контрольной плазмидой (CP) или плазмидами, экспрессирующими IFNal, IFNb или IFNc, соответственно (n = 5). Экспрессию IFNal, IFNb, IFNc, Mx, виперина, ISG15 и IFIT5 измеряли с помощью RT-qPCR через 7 дней после инъекции.А и В — мышечная ткань в месте инъекции плазмиды. C и D, головная почка. E и F, печень. Транскрипция IFNa, IFNb и IFNc в мышцах представлена ​​как относительное содержание мРНК по сравнению с эталонным геном фактора элонгации laB, тогда как другие значения представлены как кратное увеличение транскриптов (среднее ± стандартное отклонение) по сравнению с рыбами, которым вводили PBS. Статистически значимые различия (p <0,05) между группами плазмид IFN и контрольной группой плазмид отмечены звездочкой (*).

2.9. Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием GraphPad Prism vision 6.01 для Windows. Транскрипты генов в органах или лейкоцитах сравнивали с использованием непарного t-критерия Стьюдента и считали статистически значимыми при p <0,05. Различия в смертности и выживаемости сравнивались с использованием критерия хи-квадрат и считались статистически значимыми при p <0,01.

3. Результаты

3.1. Экспрессия антивирусных генов в органах после внутримышечного (т.м.) инъекция плазмид экспрессии IFN

Как и ожидалось i. m. инъекция экспрессионных плазмид для IFNa1, IFNb и IFNc в пресмолты атлантического лосося приводила к сильной экспрессии соответствующих IFN в мышечной ткани (фиг. 1A). Следовательно, все три плазмиды IFN вызывали сильную индукцию противовирусных генов Mx, Viperin, ISG15 и IFIT5 при инъекции в мышцу

. Сайт

(рис. 1Б). Это, скорее всего, связано с высвобождением IFN из мышечных клеток, которые поглотили плазмиду, поскольку трансфекция плазмид экспрессии IFN в клетки HEK293 приводила к секреции функциональных IFN [8].Плазмида IFNal, по-видимому, имела несколько более сильный эффект по сравнению с плазмидами IFNb и IFNc, которые имели аналогичные эффекты.

Интересно, что i.m. инъекции плазмид IFNb и IFNc также вызывали повышенную регуляцию антивирусных генов в головной почке (фиг. 1D) и печени (фиг. 1F), в то время как ни IFNal, ни контрольная плазмида не оказывали никакого эффекта. Подобные результаты наблюдались в четырех независимых экспериментах с рыбами. Инъекции плазмид IFNb и IFNc вызывали незначительную активацию IFNa и IFNb в головной почке, в то время как экспрессия IFNc не изменялась (рис.lC). Ни один из IFN не активировался в печени инъекциями IFN-плазмид (фиг. 1E). В совокупности это говорит о том, что i.m. инъекция плазмид IFNb и IFNc вызывает системную активацию антивирусных генов из-за высвобождения IFN в месте инъекции в мышцу, тогда как плазмида IFNal активирует только ISG в месте инъекции. Экспрессию Mx сравнивали в нескольких органах рыб через 7 дней после инъекции плазмиды IFNc, которая показала

A. Мышца

45 40 ■ 35

.Я 20

T3 15 ■

5 7 14 21 35 День после инъекции

Виперин

Il I I II

День после инъекции

B. Головная почка

«o fc 10

5 7 14 21 день после инъекции

C. Головная почка

■ {- Mx ll It, L li 1,

5 7 14 21 35 56 День после инъекции

ил ISG15 Jlli

5 7 14 21 35 56 День после инъекции

ll ISG15.III

5 7 14 21 35 56 День после инъекции

лл Виперин * 1 л л

5 7 14 21 35 56 День после инъекции

7 14 21 35 56 День после инъекции

14 21 35 56 после впрыска

5 7 14 21 35 56 День после инъекции

Рис. 2. Изучение динамики уровней транскриптов IFNc и ISG у рыб, которым инъецировали плазмиду IFNc, контрольную плазмиду или PBS.(А) Экспрессия 1FNc, Mx, виперина и ISG15 в мышечной ткани в месте инъекции плазмиды. (B) Экспрессия противовирусных генов в головной почке. (C) Экспрессия вирусных рецепторов РНК в головной почке. Экспрессию генов измеряли с помощью RT-qPCR в указанные дни после инъекции. Значения представляют собой кратное увеличение транскриптов по сравнению с рыбами, которым вводили PBS (n = 5). Черные столбцы: группа плазмид IFNc, белые столбцы: группа контрольных плазмид.

— наибольшее увеличение в печени, за ней следуют сердце, головная почка, селезенка, кишечник и жабры (Suppl.Рисунок 1).

Дополнительный рис. 1, относящийся к этой статье, можно найти в онлайн-версии по адресу http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014. 05.059.

3.2. Влияние IFNal и IFNc на экспрессию ISG в лейкоцитах головной почки

Поскольку плазмида IFNc, но не плазмида IFNal индуцировала экспрессию ISG в головной почке, мы хотели изучить, действительно ли

Рис. 3. Изучение динамики экспрессии белков Mx и ISG15 в печени пресмолтов, которым вводили i.м. с плазмидой IFNc, контрольной плазмидой или PBS. Ткани печени собирали через 7, 21 и 56 дней после инъекции и анализировали на экспрессию Mx и ISG15 с помощью иммуноблоттинга. Гели загружали 10 мкг белка от каждой из четырех рыб из группы PBS (дорожки 1-4), группы плазмиды IFNc (дорожки 5-8) и контрольной плазмидной группы (CP, дорожки 9-12). Блоты инкубировали с анти-Mx и анти-актиновым антителом или анти-ISG15 и анти-актиновым антителом, и они являются репрезентативными для двух независимых экспериментов.

Рекомбинантные IFNa1 и IFNc

могут по-разному влиять на индукцию ISG в лейкоцитах головной почки.Однако рекомбинантные IFNa1 и IFNc активировали антивирусные гены Mx, ISG15, Viperin и IFIT5 (ISG58) в одинаковой степени в лейкоцитах головных почек (Suppl. Fig. 2A). Более того, IFNa1 и IFNc также активируют аналогично рецепторы вирусной РНК RIG-I, TLR3 и TLR7, которые активируют транскрипцию IFN при связывании вирусной РНК (Suppl. Fig. 2B). Таким образом, отсутствие системной индукции ISG плазмидой IFNa1 не может быть связано с отсутствием ответа на IFNa1 в органах.

Дополнительный рис.2, относящиеся к этой статье, можно найти в онлайн-версии по адресу http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.05.059.

3.3. Изучение динамики экспрессии антивирусных генов в мышцах и головной почке после инъекции плазмиды IFNc

Для изучения, если i.m. инъекция плазмиды IFNc оказывала пролонгированное влияние на экспрессию антивирусных генов у лосося, группы пресмолтов были внутримышечно. инъецировали плазмиду IFNc, контрольную плазмиду или PBS и измеряли транскрипты генов в мышцах в месте инъекции и головной почке в течение 5-56 дней.Экспрессия IFNc, Mx, Viperin и ISG15 увеличивалась в мышцах рыб, которым вводили плазмиду IFNc в течение всего экспериментального периода (фиг. 2A). IFNc показал самую высокую экспрессию в мышцах на 14-й день после инъекции и снижение экспрессии в последующие дни отбора проб. Экспрессия Mx в мышцах рыб, которым вводили плазмиду IFNc, была максимальной на 7-й день, а затем снизилась, в то время как ISG15 повысилась на 35-й день и снизилась на 56-й день. Экспрессия Mx в головной почке была максимальной на 7-й день, снизилась до низкого уровня на 14-й и 14-й день. затем постепенно увеличивалась (рис.2Б). Сходная тенденция экспрессии в головных почках была обнаружена для ISG15, IFIT5 и Viperin, а также для рецепторов вирусной РНК RIG-I, TLR3 и TLR7 (рис. 2C).

3.4. Изучение динамики экспрессии белка Mx в печени после инъекции плазмиды IFNc

Поскольку мы наблюдали повышенные уровни ISG в головной почке в течение 56 дней после инъекции плазмиды IFNc, мы хотели изучить уровни белка ISG во внутренних органах. Для этого мы провели иммуноблоттинг белков Mx и ISG15 в печени через 7, 21 и 56 дней после i.м. инъекция плазмиды IFNc, контрольной плазмиды и PBS. Как показано на фиг. 3, белок Mx практически не обнаруживался в печени из контрольной плазмиды и рыбы, инъецированной PBS, в любой момент времени. Напротив, белок Mx был обнаружен в печени всех 4 индивидуумов через 7 дней после инъекции плазмиды IFNc и увеличился на 21 и 56 день. Аналогичное увеличение в характере экспрессии наблюдалось для ISG15 (фиг. 3).

3.5. Влияние плазмид IFN на защиту лосося от инфекции ISAV

Поскольку инъекция плазмид IFNb и IFNc системно индуцировала антивирусные гены у атлантического лосося, мы хотели выяснить, могут ли плазмиды IFN обеспечивать защиту лосося от вирусной инфекции.Для этой цели мы решили заражать рыбу высоковирулентным штаммом ортомиксовируса ISAV, который, как известно, вызывает высокий уровень смертности лосося в экспериментах по заражению [20].

Внутримышечно вводили

групп пресмолтов. с плазмидой IFNa1, плазмидой IFNb, плазмидой IFNc, контрольной плазмидой или PBS и выдерживали в резервуаре с пресной водой в течение 8 недель перед инъекцией 104 единиц TCID50 ISAV4. Смертность начала расти на 16 день после заражения и достигла 82% и 91% в группах PBS и контрольной плазмиды, соответственно, на 28 день, когда эксперимент был прекращен (рис. 4). Смертность у рыб, которым вводили плазмиду IFNa1, развивалась с той же скоростью, что и в контрольных группах, и достигала 86%, тогда как смертность у рыб, которым вводили плазмиду IFNb, развивалась несколько медленнее и достигала 75%, что дает относительный процент выживаемости (RPS) 5,5 % (IFNa) и 17,6% (IFNb) (p> 0,05). В отличие от других групп, группа IFNc не показывала смертность до 26 дня и достигла общей смертности только 6% в конце эксперимента, что дает RPS 93,4% (p <0.01). Аналогичные результаты были получены в другом эксперименте с заражением. Таким образом, эти эксперименты подтвердили результаты противовирусных генов, которые предполагали, что инъекция плазмиды IFNa1 не обеспечивает системной защиты лосося от вирусной инфекции, в то время как инъекция плазмиды IFNc дает высокий уровень защиты даже через 8 недель. Однако удивительно, что плазмида IFNb обеспечивала только низкий уровень защиты, несмотря на то, что она также вызывала системную индукцию противовирусных генов.

3.6. Сравнение экспрессии противовирусных белков в печени и сердце после инъекции плазмиды IFN

.

Поскольку плазмиды IFN показали такую ​​большую разницу в защитном эффекте через 8 недель после инъекции, мы хотели изучить, индуцируют ли они разные уровни противовирусных белков в печени и сердце, на которые сильно влияет инфекция ISAV. Для этого использовали иммуноблоттинг Mx и ISG15. Как показано на фиг. 5A и B, рыба, инъецированная плазмидами IFNb и IFNc, показала аналогичный показатель

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Дневной вызов

Фиг.4. Влияние плазмид IFN на защиту лосося от инфекции ISAV. Группам пресмолтов (n = 50) вводили внутримышечно. с плазмидой IFNa1, плазмидой IFNb, плазмидой IFNc, контрольной плазмидой или PBS. Через восемь недель после инъекции рыбам вводили внутрибрюшинно. со 104 модулями TCID50 ISAV. Смертность в группах регистрировалась каждый день от 1 до 28 дней после инъекции, а RPS рассчитывалась по совокупной смертности на 28 день.

Рис. 5. Иммуноблоттинг белка MX и ISG15 в печени и сердце пресмолтов после i.м. инъекция IFNa1, IFNb, IFNc или контрольной плазмиды. Ткани печени собирали на 56 день после инъекции и анализировали на Mx (A) и ISG15 (B). Дорожки 1-3: контрольная плазмида (CP). Дорожки 4-6: плазмида IFNa1. Дорожки 7-9: плазмида IFNb. Дорожки 10-12: плазмида IFNc. Неспецифическое связывание с антителом против ISG15 наблюдали с полосой белка 90 кДа (обозначенной *) во всех образцах рыб. (C) Ткани сердца собирали через 14 дней после инъекции и анализировали на экспрессию Mx. Дорожка 1: Контрольная плазмида (CP).Дорожки 2-5: плазмида IFNa1. Дорожки 6-9: плазмида IFNb. Дорожки 10-13: плазмида IFNc. На каждую дорожку загружали 10 мкг белка от одного человека, за исключением дорожки 1 на (C), которая представляет объединенные экстракты белков от четырех рыб, которым инъецировали контрольную плазмиду. Актин использовали в качестве контроля для равной загрузки белка.

Экспрессия

Mx, свободных конъюгатов ISG15 или ISG15 в печени через 8 недель после инъекции, в то время как рыбы, которым вводили плазмиду IFNa1 или контрольную плазмиду, демонстрировали слабую экспрессию этих белков или ее отсутствие.Таким образом, эти данные не разрешили разницу в защите, полученной с плазмидами IFNb и IFNc. Однако плазмида IFNc индуцировала более высокий уровень белка Mx в сердце по сравнению с плазмидой IFNb, хотя этот эксперимент проводился через 14 дней после инъекции плазмиды (фиг. 5C). Белок Mx был на аналогичных низких уровнях в сердце рыб, которым инъецировали IFNa1 и контрольную плазмиду.

3,7. Иммуногистохимия белка MX в сердце и печени рыб, которым вводили плазмиды IFNal, ¡FNb и IFNc

Различие в защитных эффектах между плазмидами IFNb и IFNc может быть связано с различиями в индукции противовирусных белков в типах клеток, которые важны для инфекционности ISAV.Соответственно, мы решили провести иммуногистохимию белка Mx в печени и сердце рыб через 8 недель после инъекции плазмидами PBS или IFNa1, IFNb и IFNc (рис. 6). Окрашивание Mx наблюдали по всей ткани печени рыб, обработанных IFNb и IFNc (фиг. 6C и D), в то время как небольшое окрашивание Mx наблюдали в печени рыб, обработанных PBS и IFNa1 (фиг. 6A и B). В группах IFNb и IFNc Mx был относительно сильно окрашен в некоторых клетках, напоминающих клетки Kuppfer млекопитающих, и менее окрашен в гепатоцитах.Интересно, что эндотелиальные клетки кровеносных сосудов оказались более сильно окрашенными на Mx в печени у рыб, обработанных плазмидой IFNc, чем у рыб, обработанных плазмидой IFNb. В сердце компактный слой и губчатый слой были сильно окрашены у рыб, обработанных плазмидой IFNc (фиг. 6H), но более слабо окрашены у рыб, обработанных плазмидой IFNb (фиг. 6G). Сердце рыб, обработанных плазмидой PBS или IFNa1, показало слабое окрашивание или его отсутствие (фиг. 6E и F).

4. Обсуждение

Предыдущая работа показала, что рекомбинантные IFNal, IFNb и IFNc защищают клетки лосося от инфекции IPNV и ISAV in vitro, IFNal и IFNc обладают аналогичной и более сильной противовирусной активностью, чем IFNb [8,9].В настоящей работе мы изучили противовирусную активность in vivo этих IFN, доставляемых в виде генов в экспрессионных плазмидах, инъецированных внутримышечно, что продемонстрировало, что плазмиды IFNb и IFNc, но не плазмида IFNal, индуцируют системную активацию антивирусных генов у живого атлантического лосося. Примечательно, что только i.m. инъекция плазмиды IFNc обеспечивала высокий уровень защиты атлантического лосося от заражения высоковирулентным штаммом ISAV в течение по меньшей мере 8 недель после инъекции.

Тот факт, что все три плазмиды экспрессии IFN индуцировали аналогичные уровни транскриптов ISG в месте инъекции в мышцу, предполагает, что подобные количества IFNal, IFNc и IFNb продуцировались мышечными клетками.Напротив, только плазмиды IFNb и IFNc индуцировали противовирусные гены в головных почках, печени и сердце. Отсутствие индукции противовирусных генов инъекцией плазмиды IFNal не связано с отсутствием эффекта IFNal на клетки головной почки, поскольку рекомбинантные IFNal и IFNc индуцировали аналогичные уровни транскриптов ISG в лейкоцитах головной почки. Таким образом, эти результаты предполагают, что IFNc и IFNb распределяются по кровотоку и системно индуцируют антивирусные гены у рыб, в то время как IFNa активен только в месте продуцирования.Таким образом, во время вирусной инфекции IFNa, вероятно, в основном важен в очаге вирусной инфекции, в то время как IFNc и IFNb могут распределяться системно и запускать синтез противовирусных белков в клетках по всему телу рыбы. В этом контексте IFNc, по-видимому, играет главную роль во врожденных противовирусных реакциях атлантического лосося, поскольку он продуцируется различными типами клеток, индуцируется как вирусной дцРНК, так и аналогами оцРНК и обладает такой же сильной противовирусной активностью, как IFNal [8]. Хотя IFNb также распределяется системно, он обладает меньшей противовирусной активностью, чем IFNa и IFNc, продуцируется в основном специализированными лейкоцитами и в основном индуцируется аналогом оцРНК [8].Разница в свойствах распределения IFNa по сравнению с IFNb и IFNc может иметь несколько объяснений. Количество дисульфидных мостиков может влиять на скорость разложения IFN. IFNa представляет собой 2C-IFN, который содержит один дисульфидный мостик, тогда как IFNb и IFNc представляют собой 4C-IFN, которые содержат два дисульфидных мостика [21]. Однако изоэлектрические точки IFNal (pi 9,2) и IFNb / lFNc (pi 6,9 / p / 5,1) также сильно различаются и могут влиять на их свойства распределения и разложения.

Исследование динамики изменений показало, что плазмида lFNc индуцировала повышающую регуляцию не только противовирусных генов (Mx, lSGl5, Viperin, 1F1T5), но также генов рецепторов вирусной РНК (R1G-1, TLR3 и TLR7) в головной почке на протяжении 8-недельный экспериментальный период. Это предполагает, что рыбы, которым вводили плазмиду IFNc, действительно обладают повышенным врожденным иммунитетом к вирусной инфекции по сравнению с рыбами, которым вводили IFNal или контрольную плазмиду. Повышенная экспрессия белка Mx и 1SGl5 была подтверждена как в печени, так и в сердце рыб, которым инъецировали плазмиду 1FNc через 8 недель после инъекции.Таким образом, весьма вероятно, что введенная плазмида 1FNc может продолжать обеспечивать системную экспрессию противовирусных генов после 8-недельного экспериментального периода. Это открытие вдохновило нас на исследование, может ли инъекция плазмиды 1FNc действительно обеспечивать защиту атлантического лосося от вирусной инфекции даже через 8 недель после инъекции плазмиды. Для этой цели мы выбрали высоковирулентный штамм 1SAV, который является ортомиксовирусом, вызывающим высокую смертность предползней атлантического лосося. Эксперимент с заражением действительно показал, что 1FNc обеспечивает высокий уровень защиты от индуцированной 1SAV смертности лосося через 8 недель после инъекции плазмиды, в то время как 1FNal и контрольная плазмида не обеспечивают защиты по сравнению с рыбами, инъецированными PBS.Неожиданно инъекция плазмиды 1FNb дала низкий уровень защиты от инфекции 1SAV, несмотря на тот факт, что плазмиды 1FNb и 1FNc индуцировали сравнимые количества белка Mx и 1SG15 в печени через 8 недель после инъекции. Это может быть связано с тем, что 1FNb и 1FNc используют разные рецепторы и, следовательно, индуцируют противовирусные белки в разных типах клеток. Это

Рис. 6. Иммуногистохимия белка Mx в печени и сердце через 8 недель после внутримышечной инъекции. инъекция плазмид IFN. Срезы печени рыб, которым инъецировали контрольную плазмиду (A), плазмиду IFNal (B), плазмиду IFNb (C) и плазмиду IFNc (D).Срезы сердца рыб, которым инъецировали контрольную плазмиду (E), плазмиду IFNal (F), плазмиду IFNb (G) и плазмиду IFNc (H). Красный цвет показывает окрашивание на белок Mx. Стрелки указывают на макрофагоподобные клетки на (C) и эндотелиальные клетки на (D), которые показывают сильное окрашивание на белок Mx.

Идея

была исследована с помощью иммуногистохимии белка Mx в сердце и печени, на которые сильно влияет инфекция ISAV. Обычно встречается очаговый некроз в печени инфицированных ISAV рыб, но основными клетками-мишенями для заражения ISAV являются эндотелиальные клетки, выстилающие систему кровообращения, а не гепатоциты [22].Срезы печени рыб, обработанных IFNb и IFNc, показали аналогичное окрашивание Mx, за исключением того, что эндотелиальные клетки, по-видимому, были более сильно окрашены у рыб, обработанных IFNc, по сравнению с рыбами, обработанными IFNb. Таким образом, это может частично объяснить различия в защите, полученной с помощью IFNc, по сравнению с плазмидой IFNb. Более того, ткань сердца показала более сильное окрашивание Mx у рыб, обработанных плазмидой IFNc, по сравнению с плазмидой IFNb, что было подтверждено иммуноблоттингом Mx. Это говорит о том, что IFNc индуцирует противовирусные белки сильнее, чем IFNb в

.

несколько различных типов клеток в сердце.Однако возможны и другие объяснения, поскольку известно, что IFN млекопитающих типа I обладают широким спектром биологических активностей, таких как сенсибилизация клеток к апоптозу при последующей вирусной инфекции [23], стимуляция цитотоксической активности NK-клеток [24] и стимуляция. клеток, участвующих в адаптивных иммунных ответах [25]. Различие в действии IFNb и IFNc может быть связано с различиями в использовании рецепторов, которые в настоящее время исследуются нашей группой.

Ли я.м. инъекция плазмиды IFNc может быть полезным методом борьбы с вирусными инфекциями у выращиваемого лосося, что зависит от нескольких вопросов, на которые необходимо ответить в будущих исследованиях. К ним относятся продолжительность противовирусного действия инъекции плазмиды IFNc, защищает ли плазмида IFNc от других вирусов

и возможные побочные эффекты. Например, необходимо проверить, влияет ли инъекция плазмиды IFNc на общие характеристики рыб, такие как рост и смолтификация.В таких исследованиях уровень экспрессии IFNc можно контролировать дозой плазмиды и / или с использованием промоторов, отличных от промотора CMV. Преимущество использования плазмиды IFNc для профилактики вирусных инфекций состоит в том, что она индуцирует противовирусные гены с широким спектром противовирусных свойств, в то время как обычные ДНК-вакцины предназначены для индукции адаптивных иммунных ответов, направленных против конкретных патогенов.

Благодарности

Эта работа частично финансировалась Региональным исследовательским фондом Северной Норвегии (грант 212426) и программой аквакультуры Исследовательского совета Норвегии (грант 185248).

Заявление о конфликте интересов: конфликта интересов нет.

Список литературы

[1] Гомес-Касадо Э., Эстепа А., CollJM. Сравнительный обзор РНК-вирусов рыб, выращиваемых в Европе, и их вакцин. Вакцина 2011; 29: 2657-71.

[2] Такеучи О., Акира С. Распознавание вирусов по врожденному иммунитету. Immunol Rev 2007; 220: 214-24.

[3] Сэдлер А.Дж., Уильямс Б.Р. Интерферон-индуцируемые противовирусные эффекторы.Нат Рев Иммунол 2008; 8: 559-68.

[4] Аббас Ю.М., Пихлмайр А., Горна М.В., Superti-FurgaG, Нагар Б. Структурная основа распознавания вирусной 5′-PPP-РНК белками IFIT человека. Природа 2013; 494: 60-4.

[5] Chin KC, Cresswell P. Viperin (cig5), IFN-индуцируемый противовирусный белок, непосредственно индуцируемый цитомегаловирусом человека. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 15125-30.

[6] Sun B, Robertsen B, Wang Z, Liu B. Идентификация мультигенного кластера IFN атлантического лосося, кодирующего три подтипа IFN с очень разными свойствами экспрессии.Dev Comp Immunol 2009; 33: 547-58.

[7] Чанг М., Ни П, Коллет Б, Секомбс С.Дж., ЗоуДж. Идентификация дополнительного двухцистеинсодержащего интерферона типа I у радужной форели Oncorhynchus mykiss свидетельствует о важном событии дупликации генов в этом семействе генов у костистых рыб. Иммуногенетика 2009; 61: 315-25.

[8] Свингеруд Т., Солстад Т., Сан Б., Нюруд М.Л., Киленг О., Грейнер-Толлерсруд Л. и др. Подтипы IFN атлантического лосося типа I демонстрируют различия в противовирусной активности и клеточно-зависимой экспрессии: доказательства высокого уровня продуцирования IFNb / IFNc клеток в лимфоидных тканях рыб.J. Immunol 2012; 189: 5912-23.

[9] Свингеруд Т., Холанд Дж. К., Робертсен Б. Репликация вируса инфекционной анемии лосося (ISAV) временно ингибируется интерфероном атлантического лосося типа I в культуре клеток. Virus Res 2013; 177: 163-70.

[10] Джордж П.М., Бадигер Р., Алазави В., Фостер Г.Р., Митчелл Дж. Фармакология и терапевтический потенциал интерферонов. Pharmacol Ther 2012; 135: 44-53.

[11] Мэн С., Ян Л., Сюй Ц., Цинь З., Сюй Х., Ван И и др.Рекомбинантный куриный интерферон-альфа подавляет репликацию вируса птичьего гриппа H9N2 in vivo при пероральном введении. J. Interferon Cytokine Res 2011; 31: 533-8.

[12] Ван Хувен Н., Белсер Дж. А., Шреттер К. Дж., Зенг Х., Стахели П., Суэйн Д. Э. и др. Патогенез инфекций, вызванных пандемией 1918 г. и вирусом гриппа H5N1, на модели морских свинок: противовирусный потенциал экзогенного альфа-интерферона для уменьшения выделения вируса. Дж. Вирол 2009; 83: 2851-61.

[13] Кугель Д., Кохс Г., Обойес К., Рот Дж., Кобингер Г.П., Кобаса Д. и др.Интраназальное введение альфа-интерферона снижает заболеваемость хорьками вирусом сезонного гриппа А. Дж. Вирол 2009; 83: 3843-51.

[14] Ooi EL, Verjan N, Haraguchi I., Oshima T., Kondo H, Hirono I, et al. Врожденная иммуномодуляция рекомбинантным интерфероном-альфа повышает устойчивость радужной форели (Oncorhynchus mykiss) к вирусу инфекционного кроветворного некроза. Dev Comp Immunol 2008; 32: 1211-20.

[15] Свингеруд Т., Солстад Т., Сан Б.Дж., Нюруд MLJ, Киленг О., Грейнер-Толлерсруд Л. и др.Подтипы IFN атлантического лосося типа I демонстрируют различия в противовирусной активности и клеточно-зависимой экспрессии: доказательства высокого уровня продуцирования IFNb / lFNc клеток в лимфоидных тканях рыб. J. Immunol 2012; 189: 5912-23.

[16] Сан Б., Скьявеланд И., Свингеруд Т., Зоу Дж., Йоргенсен Дж., Робертсен Б. Противовирусная активность гамма-интерферона лосося против вируса инфекционного некроза поджелудочной железы и альфавируса лосося и его зависимость от интерферона типа l. Дж. Вирол 2011; 85: 9188-98.

[17] РокенесТП, Ларсен Р., Робертсен Б.Атлантический лосось 1SG15: экспрессия и конъюгация с клеточными белками в ответ на интерферон, двухцепочечную РНК и вирусные инфекции. Мол Иммунол 2007; 44: 950-9.

[18] Pfaffl MW. Новая математическая модель для относительной количественной оценки в RT-PCR в реальном времени. Nucl Acids Res 2001; 29: e45.

[19] Lauscher A, Krossoy B, Frost P, Grove S, Konig M, Bohlin J, et al. Иммунные ответы атлантического лосося (Salmo salar) после защитной вакцинации против инфекционной анемии лосося (ISA) и последующей инфекции вирусом ISA.Вакцина 2011; 29: 6392-401.

[20] Мьяаланд С., Маркуссен Т., Синдре Х., Кьоглум С., Данневиг Б. Х., Ларсен С. и др. Восприимчивость и иммунные ответы после экспериментального заражения MHC-совместимого атлантического лосося (Salmo salar L.) различными изолятами вируса инфекционной анемии лосося. Arch Virol 2005; 150: 2195-216.

[21] Hamming OJ, Lutfalla G, Levraud JP, Hartmann R. Кристаллическая структура интерферонов 1 и 11 рыбок данио показывает сохранение структуры интерферона 1 типа у позвоночных.Дж. Вирол 2011; 85: 8181-7.

[22] Aamelfot M, Dale OB, Weli SC, Koppang EO, Falk K. Экспрессия рецептора вируса инфекционной анемии лосося на эндотелиальных клетках атлантического лосося коррелирует с клеточным тропизмом вируса. Дж. Вирол 2012; 86: 10571-8.

[23] Танака Н., Сато М., Ламфьер М.С., Нозава Х., Ода Э., Ногучи С. и др. Интерфероны 1 типа являются важными медиаторами апоптотической гибели инфицированных вирусом клеток. Гены клеток 1998; 3: 29-37.

[24] Бирон К.А., Нгуен КБ, Пьен Г.С., Кузенс Л.П., Салазар-Матер Т.