Особенности процессов метаболизма в клетках почек: Особенности метаболизма почек.

06.02.1974 alexxlab 0 Comment

Содержание

Особенности метаболизма почек.

Почки относятся к наиболее хорошо снабжаемым кровью органам организма человека. Они потребляют 8% всего кислорода крови, хотя их масса едва достигает 0,8% массы тела.

Корковый слой характеризуется аэробным типом метаболизма, мозговое вещество – анаэробным.

Почки обладают широким спектром ферментов, присущих всем активно функционирующим тканям. Вместе с тем, они отличаются своими «органоспецифическими» ферментами, определение содержания которых в крови при заболевании почек имеет диагностическое значение. К таким ферментам прежде всего относится глицин-амидо-трансфераза (она активна также в поджелудочной железе), осуществляющая перенос амидиновой группы с аргинина на глицин. Эта реакция является начальным этапом синтеза креатина:

Глицин-амидо-трансфераза

L-аргинин + глицин L-орнитин + гликоциамин

Из изоферментного спектра для коркового слоя почек характерными являются ЛДГ₁ и ЛДГ₂, а для мозгового вещества – ЛДГ₅и ЛДГ₄. При острых почечных заболеваниях в крови определяются повышенная активность аэробных изоферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ₁ и ЛДГ₂) и изофермента аланинаминопептидазы –ААП₃.

Наряду с печенью почки являются органом, способным осуществлять глюконеогенез. Этот процесс протекает в клетках проксимальных канальцев. Основным субстратом для глюконеогенеза служит глутамин, который одновременно выполняет буферную функцию по поддержанию необходимой рН. Активация ключевого фермента глюконеогенеза –

фосфоенолпируваткарбоксикиназы – вызывается появлением в притекающей крови кислых эквивалентов. Следовательно, состояние ацидоза приводит, с одной стороны, к стимуляции глюконеогенеза, с другой,– к увеличению образования NH₃, т.е. нейтрализации кислых продуктов. Однако избыточная продукция аммиака – гипераммонийемия – уже будет обуславливать развитие метаболического алкалоза. Повышение концентрации аммиака в крови является важнейшим симптомом нарушения процессов синтеза мочевины в печени.

Механизм образования мочи.

В почках человека насчитывается 1,2 млн нефронов. Нефрон состоит из нескольких частей, различающихся морфологически и функционально: клубочка (гломерула), проксимального канальца, петли Генле, дистального канальца и собирательной трубочки. Ежесуточно гломерулы фильтруют 180 л приносимой плазмой крови. В клубочках происходит ультрафильтрация плазмы крови, в результате чего образуется первичная моча.

В первичную мочу поступают молекулы с молекулярной массой до 60000 Да, т.е. белка в ней практически нет. О фильтрационной способности почек судят на основании величины клиренса (очищения) того и иного соединения – количеству мл плазмы, способной полностью освободится от данного вещества при прохождении его через почку (подробнее в курсе физиологии).

Почечные канальцы осуществляют резорбцию и секрецию веществ. Эта функция для разных соединений различна и зависит от каждого отрезка канальца.

В проксимальных канальцах в результате всасывания воды и растворённых в ней ионов Na⁺, К⁺, Cl^—_,HCO₃^—. начинается концентрация первичной мочи. Всасывание воды происходит пассивно вслед за активно транспортируемым Ё1натрием. Клетки проксимальных канальцев реабсорбируют также из первичной мочи глюкозу, аминокислоты, витамины.

В дистальных канальцах происходит дополнительная реабсорбция Na

+. Всасывание воды здесь происходит независимо от ионов натрия. В просвет канальцев секретируются ионы К⁺, NH₄⁺, H⁺(заметим, что К⁺, в отличие от Na⁺, может не только реабсорбироваться, но и секретироваться). В процессе секреции калий из межклеточной жидкости поступает через базальную плазматическую мембрану в клетку канальца за счёт работы «К⁺-Na⁺-насоса», а затем пассивно, путём диффузии, выделяется в просвет канальца нефрона через апикальную клеточную мембрану. На рис. представлено строение «К⁺-Na+-насоса», или К⁺-Na⁺-АТФ-азы (рис. 1)

Рис.1 Функционирование К⁺-Na⁺-АТФ-азы

В медуллярном отрезке собирательных трубочек идёт окончательное концентрирование мочи. Лишь 1% жидкости, профильтрованной почками, превращается в мочу. В собирательных трубочках вода реабсорбируется через встроенные аквопорины II (водные транспортные каналы) под действием вазопрессина. Ежесуточное количество конечной (или вторичной) мочи, обладающей многократно более высокой осмотической активностью, чем первичная, составляет в среднем 1,5 л.

Реабсорбция и секреция различных соединений в почках регулируется ЦНС и гормонами. Так, при эмоциональном и болевом стрессах может развиться анурия (прекращение мочеотделения). Всасывание воды увеличивается под действием вазопрессина. Его недостаток ведёт к водному диурезу. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия, а вместе с последним – и воды. Паратирин влияет на всасывание кальция и фосфатов. Этот гормон увеличивает экскрецию фосфатов, в то время как витамин Д задерживает её.

Роль почек в поддержании кислотно-основного равновесия. Постоянство рН крови поддерживается её буферными системами, лёгкими и почками. Постоянство рН внеклеточной жидкости (и косвенным путём – внутриклеточной) обеспечивают лёгкие путём удаления СО₂, почки – посредством выведения аммиака и протонов и реабсорбцией бикарбонатов.

Основными механизмами в регуляции кислотно-основного равновесия являются процесс реабсорбции натрия и секреция ионов водорода, образуемых с участием карбангидразы.

Карбангидраза (кофактор Zn) ускоряет восстановление равновесия при образовании угольной кислоты из воды и углекислоты:

Н₂О + СО₂ ⇄ Н₂СО₃ ⇄ Н⁺ + НСО₃^–

При кислых значениях рН повышается Р_СО2

и вместе с этим – концентрация СО₂в плазме крови. СО₂уже в большем количестве диффундирует из крови в клетки почечных канальцев (). В почечных канальцах под действием карбангидразы образуется углекислота (), диссоциирующая на протон и ион бикарбоната. Н⁺-ионы с помощью АТФ-зависимого протонного насоса или путём замены наNa⁺транспортируются () в просвет канальца. Здесь они связываются с НРО₄^2-с образованием Н₂РО₄^—. С противоположной стороны канальца (граничащей с капилляром) с помощью карбангидразной реакции () образуется бикарбонат, который совместно с катионом натрия (котранспорт Na⁺) поступает в плазму крови (Рис. 2).

Если активность карбангидразы угнетена, почки теряют способность секретировать кислоту.

Рис. 2. Механизм реабсорбции и секреции ионов в клетке канальца почки

Важнейшим механизмом, способствующим сохранению натрия в организме, является образование в почках аммиака. Nh4 используется вместо других катионов для нейтрализации кислых эквивалентов мочи. Источником аммиака в почках служат процессы дезаминирования глутамина и окислительного дезаминирования аминокислот, в первую очередь, глутаминовой.

Глутамин – амид глутаминовой кислоты, образующийся при присоединении к ней NH

3ферментом глутаминсинтазой, или синтезированный в реакциях трансаминирования. В почках амидная группа глутамина отщепляется гидролитическим путём от глутамина ферментом глутаминазой I. При этом образуется свободный аммиак:

глутаминаза I

Глутамин Глутаминовая кислота + NH₃

Глутаматдегидрогеназа

α-кетоглутаровая

кислота + NH₃

Аммиак может легко диффундировать в почечные канальцы и там легко присоединять протоны с образованием иона аммония: NH₃+ Н⁺↔NH₄⁺

Особенности метаболизма в почках

Особенность энергетического обмена в почках

Почки характеризуются самым высоким энергетическим обменом. АТФ образуется в почках в основном в реакциях аэробного окисления, интенсивность которых отражает потребление О₂. При массе всего 0,5% от общей массы тела, почки потребляют 10% от всего поступившего в организм О₂

. При этом, в корковом веществе почек выражен аэробный процесс, в мозговом преобладает анаэробный.

Основными субстратами для реакций аэробного окисления являются: жирные кислоты; кетоновые тела и глюкоза.

Основной расход АТФ связан с процессами активного транспорта при реабсорбции, секреции, а также с биосинтезом белков.

Особенность обмена белков и аминокислот в почках

Почки характеризуются высоким обменом белков. В почках образуется большое количество ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ, глутамат ДГ,глицин-амидинотрансфераза), синтезируются отдельные компоненты систем свертывания, фибринолиза и комплемента крови.

В клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) синтезируется ренин— протеолитический фермент, который участвует в регуляции тонуса сосудистого тонуса, артериального давления и водно-солевого обмена.

В почках синтезируется белок кининоген. Попадая в кровь, кининоген под действием калликреинов (сериновых протеиназ) превращается в кинины (вазоактивные пептиды):брадикининикаллидин. Брадикинин и каллидин обладают сосудорасширяющим эффектом — понижают артериальное давление.

В почках вырабатывается гликопротеин эритропоэтин(почечный эритропоэтический фактор, ПЭФ). Он стимулирует образование эритроцитов из стволовых клеток красного костного мозга.

В почках наблюдается высокая активность протеолитических ферментов. Они участвуют в катаболизме белков с низкой молекулярной массой (5-6 кДа) и пептидов, которые фильтруются в первичную мочу. В клетках канальцев, под действием лизосомальных протеолитических ферментов эти белки и пептиды гидролизуются до аминокислот, которые идут на глюконеогенез или поступают в кровь. При этом большое значение имеет гидролиз гормонов и других БАВ белковой природы.

Почки выделяют в кровь много серина (синтезируется из гли) и немного аланина.

В почках активно происходит аммониогенез.

Почки поглощают из крови много глутамина, который под действиемглутаминазыгидролизуется с образованием аммиака и глутамата:

Глутаминаза почек значительно индуцируется при ацидозе, ингибируется при алкалозе.

Глутаматдегидрогеназадезаминирует глутамат до α-кетоглутарата.

Аммиак с протонами и анионами образует соли аммония (0,5 г/сут), которые выделяются с мочой.

Этот процесс используется для регуляции КОС и сохранения в организме важнейших катионов Na⁺и К⁺.

Особенность обмена углеводов в почках

Почки характеризуются высоким обменом углеводов. Большая активность аэробного гликолиза связана с интенсивным энергообменом. Активный ПФШ обеспечивает реакции антиоксидантной системы и микросомального окисления.

В почках активно протекает глюконеогенез, в норме он поставляет в кровь около 20% глюкозы, а при полном голодании или печеночной недостаточности до 50%.

Ключевой фермент процесса — почечная пируваткарбоксилаза, в отличие от печеночного фермента, его активность повышается в кислой среде и снижается в щелочной. Это имеет большое значение для регуляции КОС: кислые лактат, пируват, аминокислоты превращаются в нейтральную глюкозу.

В почках синтезируется много ГАГ.

Особенность обмена липидов в почках

В почках синтезируется много холестерина и фосфолипидов.

В сосудистом эндотелии и эпителиальных клетках канальцев из арахидоновой кислоты синтезируются эйкозаноиды: простагландин PGE₂, простациклинPGI₂, тромбоксанTXA₂и лейкотриены.

В почках образуется активная форма витамина D₃. Предшественник витамина Д₃, синтезируется в коже, под действием ультрафиолетовых лучей из холестерина, и затем в реакции микросомального окисления гидроксилируется: сначала в печени (в положении 25), а затем в почках (в положении 1).

1,25-диоксихолекальциферол (Витамин Д₃) регулирует обмен фосфора, кальция и магния в организме. Поэтому при заболеваниях почек, может развиться остеодистрофия.

В почках активно протекает β-окисление ЖК.

Глава 31. Биохимия почек. Биологическая химия

Взаимосвязь фенотипа и метаболизма нейтрофилов крови у больных раком почки | Савченко

1. Bao Y., Ledderose C., Seier T., Graf A.F., Brix B., Chong E., Junger W.G. Mitochondria regulate neutrophil activation by generating ATP for autocrine purinergic signaling. J. Biol. Chem., 2014, Vol. 289, no. 39, pp. 26794-26803.

2. Bednarska K., Klink M., Wilczyński J.R., Szyłło K., Malinowski A., Sułowska Z., Nowak M. Heterogeneity of the Mac-1 expression on peripheral blood neutrophils in patients with different types of epithelial ovarian cancer. Immunobiology, 2016, Vol. 221, no. 2, pp. 323-332.

3. Brandau S., Dumitru C.A., Lang S. Protumor and antitumor functions of neutrophil granulocytes. Semin. Immunopathol., 2013, Vol. 35, no. 2, pp. 163-176.

4. da Silva K.D., Caldeira P.C., Alves A.M., Vasconcelos A.C.U., Gomes A.P.N., de Aguiar M.C.F., Tarquinio S.B.C. High CD3(+) lymphocytes, low CD66b(+) neutrophils, and scarce tumor budding in the invasive front of lip squamous cell carcinomas. Arch. Oral. Biol., 2019, Vol. 104, pp. 46-51.

5. Dahlgren C., Gabl M., Holdfeldt A., Winther M., Forsman H. Basic characteristics of the neutrophil receptors that recognize formylated peptides, a danger-associated molecular pattern generated by bacteria and mitochondria. Biochem. Pharmacol., 2016, Vol. 114, pp. 22-39.

6. Delebarre M., Dessein R., Lagrée M., Mazingue F., Sudour-Bonnange H., Martinot A., Dubos F. Differential risk of severe infection in febrile neutropenia among children with blood cancer or solid tumor. J. Infect., 2019, Vol. 79, no. 2, pp. 95-100.

7. Fan H.J., Tan Z.B., Wu Y.T., Feng X.R., Bi Y.M., Xie L.P., Zhang W.T., Ming Z., Liu B., Zhou Y.C. The role of ginsenoside Rb1, a potential natural glutathione reductase agonist, in preventing oxidative stress-induced apoptosis of H9C2 cells. J. Ginseng. Res., 2020, Vol. 44, no. 2, pp. 258-266.

8. Gatti A., Ceriani C., De Paschale M., Magnani C., Villa M., Viganò P., Clerici P., Brando B. Quantification of neutrophil and monocyte CD64 expression: a predictive biomarker for active tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2020, Vol. 24, no. 2, pp. 196-201.

9. Giese M.A., Hind L.E., Huttenlocher A. Neutrophil plasticity in the tumor microenvironment. Blood, 2019, Vol. 133, no. 20, pp. 2159-2167.

10. Goto K., Matsuyama R., Suwa Y., Arisaka S., Kadokura T., Sato M., Mori R., Kumamoto T., Taguri M., Endo I. The maximum chemiluminescence intensity predicts severe neutropenia in gemcitabine-treated patients with pancreatic or biliary tract cancer. Cancer Chemother. Pharmacol., 2018, Vol. 82, no. 6, pp. 953-960.

11. Granot Z. Neutrophils as a therapeutic target in cancer. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1710. doi: 10.3389/fimmu.2019.01710.

12. Kelm M., Lehoux S., Azcutia V., Cummings R.D., Nusrat A., Parkos C.A., Brazil J.C. Regulation of neutrophil function by selective targeting of glycan epitopes expressed on the integrin CD11b/CD18. FASEB J., 2020, Vol. 34, no. 2, pp. 2326-2343.

13. Kudryavtsev I.V., Subbotovskaya A.I. Application of six-color flow cytometric analysis for immune profile monitoring. Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 1, pp. 19-26. doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26.

14. Kumar S., Dikshit M. Metabolic insight of neutrophils in health and disease. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 2099. doi: 10.3389/fimmu.2019.02099.

15. Kurtasova L.M., Savchenko A.A., Shkapova E.A. Clinical aspects of functional disorders of neutrophilic granulocytes in oncopathology. Novosibirsk: Nauka, 2009. 183 p.

16. Lokwani R., Wark P.A., Baines K.J., Fricker M., Barker D., Simpson J.L. Blood Neutrophils In COPD But Not Asthma Exhibit A Primed Phenotype With Downregulated CD62L Expression. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2019, Vol. 14, pp. 2517-2525.

17. Maecker H., McCoy P., Nussenblatt R. Standardizing immunophenotyping for the human immunology project. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, pp. 191-200.

18. Mahmoodpoor A., Paknezhad S., Shadvar K., Hamishehkar H., Movassaghpour A.A., Sanaie S., Ghamari A.A., Soleimanpour H. Flow cytometry of CD64, HLA-DR, CD25, and TLRs for diagnosis and prognosis of sepsis in critically ill patients admitted to the intensive care unit: a review article. Anesth. Pain. Med., 2018, Vol. 8, no. 6, e83128. doi: 10.5812/aapm.83128.

19. Matlung H.L., Babes L., Zhao X.W., van Houdt M., Treffers L.W., van Rees D.J., Franke K., Schornagel K., Verkuijlen P., Janssen H., Halonen P., Lieftink C., Beijersbergen R.L., Leusen J.H.W., Boelens J.J., Kuhnle I., van der Werff Ten Bosch J., Seeger K., Rutella S., Pagliara D., Matozaki T., Suzuki E., Menke-van der Houven van Oordt C.W., van Bruggen R., Roos D., van Lier R.A.W., Kuijpers T.W., Kubes P., van den Berg T.K. Neutrophils Kill antibodyopsonized cancer cells by trogoptosis. Cell Rep., 2018, Vol. 23, no. 13, pp. 3946-3959.

20. Mishalian I., Granot Z., Fridlender Z.G. The diversity of circulating neutrophils in cancer. Immunobiology, 2017, Vol. 222, Iss. 1, pp. 82-88.

21. Pan Z., Zhang L., Liu C., Huang X., Shen S., Lin X., Shi C. Cisplatin or carboplatin? Neutrophil to lymphocyte ratio may serve as a useful factor in small cell lung cancer therapy selection. Oncol. Lett., 2019, Vol. 18, no. 2, pp. 1513-1520.

22. Pirozzolo G., Gisbertz S.S., Castoro C., van Berge Henegouwen M.I., Scarpa M. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as prognostic marker in esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Thorac. Dis., 2019, Vol. 11, no. 7, pp. 3136-3145.

23. Rice C.M., Davies L.C., Subleski J.J., Maio N., Gonzalez-Cotto M., Andrews C., Patel N.L., Palmieri E.M., Weiss J.M., Lee J.M., Annunziata C.M., Rouault T.A., Durum S.K., McVicar D.W. Tumour-elicited neutrophils engage mitochondrial metabolism to circumvent nutrient limitations and maintain immune suppression. Nat. Commun., 2018, Vol. 9, no. 1, 5099. doi: 10.1038/s41467-018-07505-2.

24. Richer B.C., Salei N., Laskay T., Seeger K. Changes in neutrophil metabolism upon activation and aging. Inflammation, 2018, Vol. 41, no. 2, pp. 710-721.

25. Savchenko A.A. Evaluation of NAD(P)-dependent dehydrogenase activities in neutrophilic granulocytes by the bioluminescent method. Bulletin of Experimental Biology and Medicine (Russia), 2015, Vol. 159, no. 5, pp. 692-695.

26. Savchenko A.A., Zdzitovetskii D.E., Borisov A.G., Luzan N.A. Chemiluminescent and enzyme activity of neutrophils in patients with widespread purulent peritonitis depending on the outcome of disease. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences, 2014, Vol. 69, no. 5-6, pp. 23-28.

27. Savchenko А.А., Borisov A.G., Cherdancev D.V., Pervova O.V., Kudryavtsev I.V., Gvozdev I.I., Moshev A.V. Features of the phenotype and NAD(P)-dependent dehydrogenases activity in neutrophil by patients with widespread purulent peritonitis in prognosis for sepsis development. Russian Journal of Infection and Immunity, 2018, Vol. 8, no. 3, pp. 369-376.

28. Shkapova E.A., Kurtasova L.M., Savchenko A.A. Lucigenin- and luminol-dependent chemiluminescence of blood neutrophils in patients with renal cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2010, Vol. 149, no. 2, pp. 239-241.

29. Sica A., Guarneri V., Gennari A. Myelopoiesis, metabolism and therapy: a crucial crossroads in cancer progression. Cell Stress, Vol. 3, no. 9, pp. 284-294.

30. Sumida K., Wakita D., Narita Y., Masuko K., Terada S., Watanabe K., Satoh T., Kitamura H., Nishimura T. Anti-IL-6 receptor mAb eliminates myeloid-derived suppressor cells and inhibits tumor growth by enhancing T-cell responses. Eur. J. Immunol., 2012, Vol. 42, no. 8, pp. 2060-2072.

31. Tan C., Gu J., Chen H., Li T., Deng H., Liu K., Liu M., Tan S., Xiao Z., Zhang H., Xiao X. Inhibition of aerobic glycolysis promotes neutrophil to influx to the infectious site via CXCR2 in sepsis. Shock, 2020, Vol. 53, no. 1, pp. 114-123.

32. Thwe P.M., Ortiz D.A., Wankewicz A.L., Hornak J.P., Williams-Bouyer N., Ren P. Closing the Brief case: recurrent chromobacterium violaceum bloodstream infection in a glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)- deficient patient with a severe neutrophil defect. J. Clin. Microbiol., 2020, Vol. 58, no. 2, pii: e00314-19. doi: 10.1128/JCM.00314-19.

33. Veglia F., Perego M., Gabrilovich D. Myeloid-derived suppressor cells coming of age. Nat. Immunol., 2018, Vol. 19, no. 2, pp. 108-119.

34. Veglia F., Tyurin V.A., Blasi M., De Leo A., Kossenkov A.V., Donthireddy L., To T.K.J., Schug Z., Basu S., Wang F., Ricciotti E., DiRusso C., Murphy M.E., Vonderheide R.H., Lieberman P.M., Mulligan C., Nam B., Hockstein N., Masters G., Guarino M., Lin C., Nefedova Y., Black P., Kagan V.E., Gabrilovich D.I. Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer. Nature, 2019, Vol. 569, no. 7754, pp. 73-78.

35. Won W.J., Deshane J.S., Leavenworth J.W., Oliva C.R., Griguer C.E. Metabolic and functional reprogramming of myeloid-derived suppressor cells and their therapeutic control in glioblastoma. Cell Stress, 2019, Vol. 3, no. 2, pp. 47-65.

36. Wu L., Saxena S., Awaji M., Singh R.K. Tumor-associated neutrophils in cancer: Going Pro. Cancers (Basel), 2019, Vol. 11, no. 4, E564. doi: 10.3390/cancers11040564.

37. Zeindler J., Angehrn F., Droeser R., Däster S., Piscuoglio S., Ng C.K.Y., Kilic E., Mechera R., Meili S., Isaak A., Weber W.P., Muenst S., Soysal S.D. Infiltration by myeloperoxidase-positive neutrophils is an independent prognostic factor in breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 2019, Vol. 177, no. 3, pp. 581-589.

Хроническая болезнь почек: что надо знать

Хроническая болезнь почек (ХБП) — это симптомокомплекс, развившийся вследствие уменьшения числа и изменения функции нефронов, что приводит к изменению выделительной и инкреторной деятельности почки. В результате нарушается поддержание гомеостаза внутренней среды, что проявляется изменением всех обменных процессов: водно-электролитного, белкового, углеводного, липидного. Вследствие этого нарушается работа всех систем организма: сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, кроветворной и других.

Вот несколько фактов о ХБП:

Заболевание широко распространено (10−13% взрослого населения)
20% пациентов с ХБП — это люди старше 60 лет
ХБП — это летальное заболевание, до заместительной почечной терапии доживают немногие, по статистике, 1 из 30 человек, остальные погибают раньше от сердечно-сосудистых осложнений
Гибель даже 50% нефронов (т.е. структурных единиц почки) — а их 2 миллиона, не сопровождается клиническими и лабораторными проявлениями. Т. е. ни пациент, ни врач не могут знать, что половина почки не работает
При гибели 70% нефронов, когда начинается задержка креатинина и мочевины в организме, человек также не предъявляет никаких жалоб. И только врач на основе лабораторных данных сможет поставить диагноз
Клинические проявления болезни возникают только на последних стадиях заболевания

Давайте поближе познакомимся, что это за орган — почки.

Почки входят в состав мочевыделительной системы, в которую, помимо почек, входят мочеточники, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал.

Если рассмотреть строение почки более прицельно, то можно увидеть, что это орган бобовидной формы, в котором различается вещество почки (паренхима) и канальцевая система почки — лоханка с чашечками, переходящая в мочеточник.

Паренхиму почки делят на корковое вещество, расположенное с внешней стороны органа. И мозговое вещество, расположенное внутри органа. В корковом веществе различают клубочковый аппарат почки. В мозговом веществе — систему выделенных канальцев почки.

Как я уже упоминала ранее, структурной единицей почки является нефрон, состоящий из почечного тельца или клубочка. Внутри клубочек представлен сосудистым клубочком, снаружи клубочек покрывает капсула Боумена-Шумлянского, состоящая из двух слоев эпителиальных клеток. Между слоями есть просвет, который переходит в просвет канальца. В почках происходит процесс образования и выведение мочи — конечных продуктов обмена веществ, которые почки фильтруют из крови. Соответственно, чем меньше фильтрующих почечных телец-нефронов, тем больше продуктов обмена остается в крови (одними из которых являются креатинин и мочевина). Появляется почечная недостаточность.

Физиологически при старении организма количество нефронов уменьшается почти до половины, происходит атрофия почек. А если еще у человека есть заболевания, которые ведут к снижению почечной функции, то это вдвое, втрое и более раз отягощает картину.

Есть так называемые факторы, которые ведут к развитию хронической болезни почек. Такие факторы могут быть немодифицируемые, т. е. человек не может на них повлиять. Это пожилой возраст, мужской пол, исходно малое число нефронов (низкая масса тела при рождении), расовые и этнические особенности и наследственный факторы (в том числе семейный анамнез по ХБП). И модифицируемые факторы, т. е. на которые может повлиять человек. К ним относят: сахарный диабет, артериальная гипертензия, аутоиммунные болезни, хроническое воспаление (системные инфекции), инфекции и конкременты мочевых путей, обструкция нижних мочевых путей, лекарственная токсичность, высокое потребление белка, табакокурение, ожирение и метаболический синдром, беременность, дислиполпротеидемия.

Как было сказано выше, клинические проявления хронической болезни почек возникают на поздних стадиях, это исход заболевания.

Клинические проявления хронической болезни можно обозначить тремя синдромами: астеническим, дистрофическим и желудочно-кишечным синдромом.

При астеническом синдроме больной жалуется на слабость, быструю утомляемость, вялость, нередко выраженную апатию, значительное ограничение, а в далеко зашедших случаях полную утрату трудоспособности.

При дистрофическом синдроме у больного появляется сухость и мучительный зуд кожи, связанный с выделением через кожу кристаллов мочевины, выраженная слабость, значительное похудание. Лицо у такого человека одутловатое, бледно-серого цвета. Мышцы атрофичны, сила и тонус их резко снижены. Характерно похудание, возможна кахексия.

При желудочно-кишечном синдроме обращает на себя внимание сухость и горечь во рту, отсутствие аппетита, тошнота и рвота, тяжесть и боли в подреберьях после еды, поносы, повышенная кислотность желудочного сока с дальнейшем снижением, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, паротит, энтероколит, нарушение функции печени, жажда, мучительная икота.

Также для хронической болезни почек характерна анемия-снижение гемоглобина. Уровни гемоглобина менее 135 г/л для взрослых мужчин (для мужчин в возрасте старше 70 лет менее 120 г/л) и менее 115 г/л для взрослых женщин рассматриваются как анемия.

При наступлении терминальной хронической болезни почек и отсутствии эффекта от симптоматической терапии пациенту назначают регулярный гемодиализ (2−3 раза в неделю).

Что нужно делать, чтобы замедлить прогрессирование хронической болезни почек? Вот что может сделать каждый пациент в домашних условиях:

Не допускать повышенной физической нагрузки
Поддерживать оптимальный вес тела
Прекратить курить
Ограничивать в диете поваренную соль, фосфаты, калий
Придерживаться малобелковой диеты
Контролировать анемию
Контролировать сахар крови и холестерин
Контролировать артериальное давление
Выполнять назначения лечащего врача.

Вот ряд продуктов, содержащих большое количество фосфора. Это бобовые, кукуруза, дрожжи, сыр, отруби, молоко, молочные продукты, желток яйца. рыба, сухофрукты, чеснок, орехи, семечки тыквы и подсолнечника, мясо и домашняя птица. Это те продукты, которые не рекомендуются пациентам с хронической болезнью почек.

Также пациентам с ХБП нежелателен прием продуктов, содержащих большое количество калия. Это шоколад, бананы, орехи, авокадо, сухофрукты, яблоки, чечевица, горчица, картофель с кожурой, морская капуста, свекла, брюссельская капуста, киви, дыня, персики, цитрусовые.

Ограничение поваренной соли — одно из основных требований к лечебному питанию. До 5 г в сутки показано ограничить соль при наличии хронической болезни почек, особенно в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.

Нужно обязательно контролировать артериальное давление, т.к. повышение артериального давления напрямую связано с прогрессированием хронической болезни почек. Целевыми уровнями АД при ХБП следует считать: САД (верхнее) 120−139 мм рт. ст., ДАД (нижнее) менее 90−70 мм рт. ст. Если имеет место сахарный диабет, повышение АД и ХБП, то целевые уровни АД: САД (верхнее) 120−139 мм рт. ст., ДАД (нижнее) менее 80 мм рт. ст.

Надеюсь, данная информация поможет кому-то выявить и предотвратить это тяжелое заболевание.

Статью подготовила Ковелина Ольга Сергеевна, врач-нефролог высшей квалификационной категории, к.м.н.

Рентгенография почек и мочевыводящих путей

Скидка 50% на прием врача после диагностики по промокоду «МРТ50» для пациентов первый раз посетивших клинику — только 7 дней после исследования.

Цены

Название	Цена
Рентгенография почек и мочевыводящих путей	2 700 ₽

Раскрыть полный прайс

Один из методов диагностики почек и других органов мочеполовой системы – рентген. Он считается одним из наиболее точных и безопасных обследований. Применяется несколько видов рентгена почек и мочевыводящих путей, каждый из которых имеет свои особенности и цели проведения. Необходимое обследование почек и других органов на современном цифровом аппарате можно пройти в лечебно-диагностическом центре «Кутузовский».

Что покажет урография

Рентгенологическое обследование почек и мочевыводящих путей или урография позволяет обнаружить патологии такие заболевания и состояния:

Мочекаменная болезнь – нарушение в эндокринных процессах обмена веществ, которое приводит к образованию конкрементов разных размеров и состава.
Пиелонефрит – воспалительные процессы в почках.
Поликистоз – образование в них многочисленных кист, которые замещают ткани почек.
Дистрофия, нефроптоз – патологическую подвижность или расположение органа.
Гидронефроз (водянка) почек – нарушение оттока мочи из почек из-за расширения почечной лоханки и чашечек.
Туберкулез почек – инфекционно-воспалительный процесс в почках из-за заражения возбудителями туберкулеза.
Присутствие инородных тел в мочевыделительной системе.
Доброкачественные и злокачественные опухоли.

По снимкам можно определить:

Особенности органов – строение, расположение, формау, размер, целостность и однородность структуры.
Особенности работы – с какой скоростью фильтруется и выводится вещество, как наполняется почка, какой диаметр и проходимость мочевыводящих путей.
Особенности опухолей и инородных частиц – присутствие кальцинатов, кристаллов солей и других отложений, размеры новообразований, наличие метастаз и другие детали.

Кроме почек на снимках видны соседние органы – желчный пузырь, тазовые кости, пояснично-крестцовый отдел позвоночника.

Виды урографии

В зависимости от метода проведения различают:

Обзорную рентгенографию почек – снимок, который применяется как первичное исследование для оценки анатомических особенностей почек и других органов малого таза, определения опухолей, воспалений, отложений камней. Снимок делается в прямой проекции без введения контрастного вещества.
Экскреторную урографию – рентген с контрастом (быстро выводимыми маркирующимися веществами), для изучения функциональности почек, проходимости и целостности мочевыводящих путей. Снимки делаются как минимум в двух проекциях, а метод отличается большей степенью точности в сравнении с обзорным рентгеном.
Инфузионную урографию – рентген, при котором контрастное вещество вводится внутривенно.
Прямую пиелографию – рентген с контрастом, вводимым из нижних мочеполовых путей через катетер.

Каждый видов урографии отличается особенностями проведениями и имеет свои цели и показания для назначения.

Показания

Обзорный рентген почек назначают для:

Обследования особенностей строения и расположения почки.
Обнаружения конкрементов в мочевыделительной системе.

Для уточнения характера и особенностей уже выявленных патологий, применяются экскреторная или внутривенная урография. Исследование позволяет узнать насколько проходимы мочеточники, как работают почки, особенности новообразований, инородных тел, точное строение органов мочевыводящей системы (почек, мочевого пузыря, мочеточников) и другие особенности.

Основные показания для экскреторной урографии:

Обнаруженные на обзорном рентгене патологии.
Боли в области поясницы или живота.
Отклонения от нормы в анализах мочи, которые сохраняются более месяца.
Макрогематурия – заметные следы крови в моче.
Повышенное артериальное давление без выявленных причин со стороны сердечно-сосудистой системы.
Субфебрильная температура тела без заболеваний органов дыхания или других систем.
Аномалии и пороки развития наружных половых органов.
Травмы поясницы и живота.
Недержание мочи.

Противопоказания для рентгена почек

Заменить урографию на другие методы диагностики (УЗИ, МРТ и прочие) придется при:

Беременности на любом сроке – есть риск для развивающегося плода.
Тяжелой форме почечной недостаточности.
Аллергии на йод для процедур с контрастом.
Тяжелом состоянии здоровья пациентов.

Возможные противопоказания лечащий врач обсудит при назначении обследования и при необходимости предложит альтернативу рентгену. Перед обследованием сдается анализ крови и проба на выявление аллергической реакции на контраст.

Подготовка

Для хорошей визуализации всех внутренних органов необходимо тщательно очистить кишечник, скопления газов в котором могут стать причиной затемнения снимков. Для этого за 3-4 дня до рентгена пациенту рекомендуется придерживаться диеты без некоторых продуктов (капусты, бобовых, черного хлеба и других).

За день до обследования можно принимать активированный уголь, чтобы снизить метеоризм, а перед процедурой обязательно очищение кишечника. Рентген почек делается натощак, накануне вечером возможен легкий ужин.

Как проходит урография

Пациенту перед входом в рентгеновский кабинет необходимо снять одежду, надев специальный халат, металлические украшения. Снимки делаются в положении лежа или стоя, по решению врача. Время обследования зависит от метода, использования контрастных веществ и особенностей работы почек. Процедура совершенно безболезненна, а главное, что требуется от пациента – не двигаться несколько секунд пока выполняется снимок.

Результат рентгена – один или серия снимков области обследования. Изображения сохраняются на диске (или другом носителе информации), а на основе снимков рентгенологи составят заключение. В нем подробно описывается строение, состояние почек, мочевого пузыря и мочеточников, обнаруженные патологии и их особенности.

Рентгенография почек и мочевыводящих путей в Москве

Приглашаем на урографию и другие обследования в нашу клинику. Наши приоритеты в работе:

Забота о пациенте и его здоровье.
Качество предоставляемых услуг и сервиса.
Высокая точность диагностики благодаря передовому оборудованию.

Мы уверены в профессионализме наших врачей – у каждого из них большой опыт работы, регулярное повышение квалификации на курсах и тренингах, специализированное обучение работе диагностическом оборудовании клиники.

Все это позволяет быстро и точно поставить диагноз и определиться с оптимальным методом лечения самых разных патологий.

Хотите узнать больше о рентгене почек? Готовы ответить на ваши вопросы и записать на прием в удобное время по телефону: +7(495) 478-10-03.

Общий анализ мочи (с микроскопией осадка)

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Напоминаем, что самостоятельная интерпретация результатов недопустима, приведенная ниже информация носит исключительно справочный характер.

Общий анализ мочи (с микроскопией осадка): показания к назначению, правила подготовки к сдаче анализа, расшифровка результатов и показатели нормы.

Показания для назначения исследования

Общий анализ мочи относится к рутинным лабораторным исследованиям, направленным в первую очередь на скрининг заболеваний органов мочевыделительной системы, поскольку патологические процессы в почках и мочевыводящих путях влияют на свойства мочи.

С помощью этого простого диагностического теста можно выявить заболевания инфекционно-воспалительного характера, такие как гломерулонефрит (воспаление почечных клубочков), пиелонефрит (воспаление почечных лоханок), цистит (воспаление мочевого пузыря).

Микроскопия осадка мочи позволяет заподозрить травму или инфаркт почки, мочекаменную болезнь, некоторые новообразования, амилоидоз почек (системное заболевание, при котором в почках откладывается специфический нерастворимый белок, из-за чего нарушается функционирование органа).

Помимо диагностики заболеваний почек и мочевыводящих путей, по результатам общего анализа мочи с микроскопией осадка можно получить сведения об общем состоянии здоровья.

Моча образуется в результате ультрафильтрации плазмы крови через клубочки почек. При развитии различных заболеваний в кровь поступают патологические продукты обмена веществ, которые выводятся из организма, в том числе через почки.

Подготовка к процедуре

Подготовка к общему анализу мочи начинается за день до сбора биоматериала. Некоторые продукты питания, объем выпитой жидкости, прием лекарственных препаратов и биодобавок, интенсивные физические нагрузки могут исказить результаты исследования.

За день до сбора мочи необходимо отказаться от продуктов, которые могут повлиять на цвет мочи: например, свекла и черника придают моче красноватый оттенок, при употреблении большого количества моркови или добавок с каротином цвет мочи может измениться на оранжевый.

Накануне сбора мочи не рекомендуется прием алкоголя, кофе, биодобавок и крепкого чая. По возможности следует ограничить прием диуретических (мочегонных) средств. Требуется исключить серьезные физические нагрузки, а также посещение бани, сауны.

Женщинам во время менструаций не рекомендуется сдавать мочу на исследование, поскольку даже небольшое количество крови значительно исказит результат анализа.

Следует предупредить врача о принимаемых лекарственных препаратах, а также о проведении инвазивных обследований (например, цистоскопии) накануне исследования.

Методика сбора мочи для общего анализа

Необходимо заранее подготовить одноразовый стерильный контейнер для сбора мочи (можно приобрести в аптеке или взять в медицинском офисе ИНВИТРО).
Перед сбором мочи следует провести гигиеническую обработку наружных половых органов, при этом не использовать антибактериальные и дезинфицирующие средства. Для детей нужно придерживаться следующих правил: девочек подмывают в направлении спереди назад (от лобка к копчику) для того, чтобы бактерии, заселяющие кишечник, не попадали в мочевыводящие пути.
Мылом моют только кожу, поскольку при попадании на слизистые возникает раздражение, сухость и зуд. У мальчиков головка полового члена сращена с крайней плотью (физиологический фимоз), поэтому не рекомендуется насильно открывать головку полового члена, так как это ведет к травматизации нежной ткани. Нужно лишь слегка оттянуть кожу и промыть водой, при этом направлять струю воды в отверстие мочеиспускательного канала недопустимо.
Для общего анализа, как правило, собирают первую утреннюю порцию мочи. Сначала выпускают небольшое количество мочи в унитаз, затем, не прерывая мочеиспускания, подставляют емкость и собирают примерно 50 мл мочи. При этом необходимо следить, чтобы контейнер не касался кожи и слизистых.
После сбора мочи нужно плотно закрыть контейнер завинчивающейся крышкой.
Для новорожденных и грудных детей разработаны специальные мочеприемники. Не следует использовать мочу, выжатую из пеленки или памперса, – результаты будут недостоверны, поскольку пеленка является своеобразным фильтром для микроскопических элементов мочи, которые подсчитывают в ходе исследования.
При сдаче анализа в дневное время не рекомендуется употреблять большое количество воды, чая, кофе или диуретиков с целью стимуляции мочеиспускания.

Срок исполнения общего анализа мочи обычно составляет 1 рабочий день.

Что может повлиять на результаты

Факторы, которые могут исказить результат исследования:

Нарушение методики проведения гигиенических процедур и техники сбора мочи.
Употребление большого или малого количества воды.
Употребление продуктов, лекарств или биодобавок, меняющих цвет мочи.
Менструация.
Высокое артериальное давление.
Интенсивные физические и психоэмоциональные нагрузки накануне сбора мочи.
Посещение бани, сауны, переохлаждение.
Проведение инвазивных процедур на мочевыводящих путях за неделю до сдачи анализа.

Сдать общий анализ мочи вы можете в ближайшем медицинском офисе ИНВИТРО. Список офисов, где принимается биоматериал для лабораторного исследования, представлен в разделе «Адреса».

Исследование мочи включает в себя изучение физических и химических свойств, а также микроскопию осадка.

Физические свойства: количество, цвет, запах, прозрачность, относительная плотность (удельный вес), реакция мочи (pH).

Химические свойства: определение белка, глюкозы, кетоновых тел, уробилиногена, билирубина, гемоглобина, нитритов, лейкоцитарной эстеразы.

Микроскопия: выявление эритроцитов, лейкоцитов, клеток плоского, переходного и почечного эпителия, цилиндров, кристаллов, слизи, бактерий, грибков.

Нормальные показатели

Показатель	Результат
Количество	50 мл
Цвет	Бесцветная, светло-желтая, соломенно-желтая, желтая, янтарно-желтая
Запах	Без запаха или неспецифичный
Прозрачность	Прозрачная
Относительная плотность мочи (удельный вес)	1003-1035
Реакция мочи (pH)	5,0-8,0 (у детей до 1 мес. – 5,0-7,0)
Белок	> 0,140 г/л
Глюкоза	> 2,8 ммоль/л
Кетоновые тела	> 1 ммоль/л
Уробилиноген	> 34 ммоль/л
Билирубин	Не обнаруживается
Гемоглобин	Не обнаруживается
Лейкоцитарная эстераза	Не обнаруживается
Нитриты	Не обнаруживаются
Эритроциты	До 2 клеток в поле зрения
Лейкоциты	До 5 клеток в поле зрения
Эпителий	До 5 клеток плоского эпителия в поле зрения
Цилиндры	Не обнаруживаются
Кристаллы	Небольшое количество уратов, оксалатов кальция, аморфных фосфатов или не обнаруживаются
Слизь	В небольшом количестве
Бактерии	Не обнаруживаются
Грибки	Не обнаруживаются

Расшифровка показателей

Следует помнить, что общий анализ мочи является скрининговым исследованием, поэтому его результаты можно использовать при назначении других лабораторных и инструментальных обследований для уточнения диагноза.

Цвет мочи зависит от концентрации растворенных в ней веществ и колеблется от прозрачного до янтарно-желтого.

В нормальных условиях окраску моче придают продукты пигментного обмена (в частности, билирубина): урохромы, уробилиноиды и другие вещества. При повышении уровня билирубина в крови он в большем количестве поступает в мочу и придает ей насыщенный коричневатый или даже зеленовато-бурый цвет. При попадании эритроцитов (красных кровяных телец), миоглобина (основного белка мышечной ткани) или гемоглобина (белка, содержащегося в эритроцитах) в мочу ее цвет меняется на буро-красный и приобретает вид «мясных помоев». Прием витаминов и препаратов нитрофуранового ряда может придать моче цвет от лимонно-желтого до оранжевого. При большом количестве лейкоцитов (белых кровяных телец) моча становится молочного цвета (это состояние называется пиурия).

Прозрачность. В обычных условиях моча прозрачна. Ее помутнение может быть вызвано наличием солей, кристаллов, клеточных элементов (эритроцитов, лейкоцитов).

Запах. В норме моча имеет слабый неспецифичный запах. Появление аммиачного запаха может быть признаком бактериальной инфекции, своеобразный фруктовый запах («гниющих яблок») появляется при увеличении концентрации кетоновых тел (что чаще всего указывает на сахарный диабет – нарушение обмена глюкозы).

Относительная плотность мочи, или удельный вес, определяется с помощью урометра. Относительная плотность мочи дает представление о концентрационной способности почек и о функции разведения, которые снижаются, как и относительная плотность мочи, при почечной недостаточности.

Реакция мочи (pH) – водородный показатель, отражающий способность почек поддерживать кислотно-основной баланс организма. Почки участвуют в выведении ионов водорода и бикарбонатов, сохраняя постоянство pH крови. На значение рН мочи большое влияние оказывают диета, особенности метаболизма, инфекционно-воспалительные процессы в почках и мочевыводящих путях.

Белок в моче выступает значимым маркером в диагностике заболеваний почек, мочевыводящих путей и сердечно-сосудистой системы, также он важен в диагностике гестоза – тяжелого осложнения беременности. Появление белка в моче называется протеинурия. В норме моча не содержит белка, поскольку почечный фильтр мешает выходу белковых молекул из крови в мочу. Выделяют несколько причин протеинурии.

Допочечные причины: интенсивные физические и психоэмоциональные нагрузки, сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь, лихорадка, гестозы при беременности, нефроптоз, вынужденное длительное положение стоя (часто у парикмахеров, хирургов, военнослужащих), травмы, нарушение белкового состава плазмы крови.
Почечные причины: поражение клубочков (гломерулонефрит и гломерулопатии), поражение канальцев, нефросклероз.
Послепочечные причины: инфекционно-воспалительные процессы в мочевыводящих путях, новообразования.

Глюкоза мочи. Появление глюкозы в моче зависит от ее концентрации в крови. В норме из первичной мочи глюкоза полностью реабсорбируется в кровоток, если ее концентрация в крови не достигла «почечного порога» – 8,8-10,0 ммоль/л. Повышение уровня глюкозы в моче возможно вследствие ряда физиологических причин: погрешности в диете (злоупотребление сладкими продуктами, особенно накануне сбора биоматериала), длительное голодание, стресс.

Появление глюкозы в моче служит сигналом, указывающим на патологию почек, эндокринной системы, побочное действие лекарств, отравления, осложненное течение беременности.

Кетоновые тела являются неспецифичным показателем. Появление повышенного количества кетоновых тел в моче – результат ускоренного жирового обмена или пониженного метаболизма углеводов. Наиболее часто повышение их уровня отмечается при голодании, лихорадке, рвоте, алкогольной интоксикации и сахарном диабете.

Уробилиноген в моче возрастает при заболеваниях кишечника, печени, при гемолитических состояниях (разрушении эритроцитов).

Билирубин появляется в моче при патологиях печени, инфекционных заболеваниях и нарушениях пигментного обмена.

Гемоглобин определяется при большом количестве эритроцитов в моче, при миозитах, обширных травмах мышечной ткани, тромбозах сосудов мышц.

Нитриты в моче выявляют при активации патогенной микрофлоры в мочевыводящей системе.

Повышение количества эритроцитов наблюдается в следующих случаях:

Воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей инфекционного и неинфекционного генеза (гломерулонефрит, пиелонефрит, нефрит, цистит, простатит, туберкулез).
Мочекаменная болезнь.
Травматическое поражение почек и мочевыводящих путей.
Лихорадка.
Артериальная гипертензия с вовлечением почечных сосудов.
Различные нарушения свертывания крови (при гемофилии, тромбоцитопении, передозировке антикоагулянтов).
Отравления производными бензола, анилина, змеиным ядом, ядовитыми грибами, при непереносимости антикоагулянтной терапии.
Опухолевые заболевания мочеполовой системы.

Присутствие лейкоцитов в количестве более пяти клеток в поле зрения отмечают в следующих случаях:

Воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей инфекционной и неинфекционной природы (гломерулонефрит, пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, цистит, уретрит, туберкулез).
Мочекаменная болезнь.
Отторжение почечного трансплантата.
Системные воспалительные заболевания неинфекционной этиологии (нефрит при системной красной волчанке).

Эпителий. Различают клетки плоского, переходного и почечного эпителия. Большое количество эпителия указывает на усиленное слущивание клеток слизистой оболочки мочевыводящих путей при их травматизации (камнем, при воспалительном процессе).

Цилиндры образуются в канальцах почек и позволяют определить уровень их поражения. Чаще всего встречаются при гломерулонефритах.

Кристаллы выявляются в осадке солей при определенном pH мочи. Наиболее часто (хотя не всегда) встречаются у пациентов с мочекаменной болезнью.

Слизь в норме может встречаться в мочевом осадке в небольшом количестве. Повышение содержания слизи может быть связано как с воспалительным процессом в мочевыводящих путях, так и с погрешностями, допущенными при сборе мочи для исследования.

Бактерии и грибки в норме в мочевом осадке не обнаруживаются. Их присутствие свидетельствует о наличии инфекционного процесса в почках и мочевыводящих путях или о погрешностях, допущенных при сборе биоматериала для исследования.

При отклонении от нормы показателей общего анализа мочи дополнительно могут быть назначены следующие инструментальные обследования и лабораторные тесты:

Комплексное УЗИ мочевыделительной системы (почки, мочеточники, мочевой пузырь).

Комплексное УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка) при подозрении на заболевания печени, желчного пузыря и т. д.

Исследование показателей биохимического анализа крови (общий белок, белковые фракции, С-реактивный белок, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТ, билирубин общий и прямой, холестерин, креатинин, глюкоза, электролиты: калий, натрий, хлор, кальций).

Определение содержания глюкозы в крови натощак, проведение орального глюкозотолерантного теста, исследование уровня гликированного гемоглобина для диагностики сахарного диабета.

Посев мочи на микрофлору и определение чувствительности к антимикробным препаратам.

Посев мочи на микрофлору и определение чувствительности к расширенному спектру антимикробных препаратов.

При изменении показателей общего анализа мочи может понадобиться консультация врача-терапевта , педиатра или врача общего профиля, а также врача-уролога , нефролога, эндокринолога .

Источники:

Детская нефрология: Учебник/под ред. П.В. Шумилова, Э.К. Петросян, О.Л. Чугуновой. – М.: МЕДпресс-информ, 2018. – 616 с.: илл.
Гребенев А.Л. Пропедевтика внутренних болезней: Учебник. – 5-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2001. – 592 с.: илл.
Данилова Л.А. Анализы крови, мочи и других биологических жидкостей в различные возрастные периоды. – Санкт-Петербург: СпецЛит, 2014. – 111 с.
цдп.дт.мвд.рф .
www.ncbi.nlm.nih.gov

ВАЖНО!

текущих методов лечения и будущих направлений

J Clin Oncol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2020 29 апреля.

Опубликован перед окончательным редактированием как:

PMCID: PMC6488445

NIHMSID: NIHMS1010113

W. Kimryn Rathmell

¹ Vanderbilt-Ingram Cancer Center, 69 Vanderbilt-Ingram Cancer Center, TN 37232, США;

² Департамент медицины, Отделение гематологии и онкологии, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нэшвилл, TN 37232, США

Джеффри К.Ратмелл

¹ Онкологический центр Вандербильта-Инграма, 691 Престон Билдинг, Нэшвилл, Теннесси 37232, США;

³ Кафедра патологии, микробиологии и иммунологии; Центр иммунобиологии Вандербильта, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нэшвилл, TN 37232, США

W. Marston Linehan

⁴ Отделение урологической онкологии, Национальный институт рака, Национальные институты здравоохранения, Бетезда, Мэриленд 20892

¹ Онкологический центр Вандербильта-Инграма, 691 Престон Билдинг, Нэшвилл, TN 37232, США;

² Департамент медицины, Отделение гематологии и онкологии, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нашвилл, TN 37232, США

³ Отделение патологии, микробиологии и иммунологии; Центр иммунобиологии им. Вандербильта, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нэшвилл, TN 37232, США

⁴ Отделение урологической онкологии, Национальный институт рака, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд 20892

Адрес для корреспонденции: W .Кимрин Ратмелл, доктор медицины, доктор философии, адрес: 2220 Pierce Avenue, Nashville, TN 37232, телефон: (615) 936-3320, [email protected] Версия этой статьи до окончательного редактирования доступна в J Clin OncolSee. другие статьи в PMC, цитирующие опубликованную статью.

Abstract

Предпосылки:

Почечно-клеточная карцинома стала известна как «метаболическое заболевание» из-за разнообразного набора метаболических дефектов и нарушений, которые возникают в результате уникальной генетики, которая может управлять этими опухолями.Недавнее внимание к этой особенности почечно-клеточного рака вызвало интерес к нацеливанию на метаболизм в качестве терапевтической стратегии.

Методы:

Мы провели поиск литературы, чтобы разработать темы, касающиеся отдельных путей или процессов клеточного метаболизма, и обеспечить основу для понимания появляющихся терапевтических стратегий и рассмотрения будущих вмешательств.

Результаты:

Дефекты метаболических путей от гликолиза до митохондриальной функции влияют не только на функциональность опухолевых клеток, но и на локальную среду.Мы определили возможности терапевтического вмешательства, связанные с каждым путем.

Заключение:

Метаболизм клеток ПКР представляет собой особую среду восприимчивости к опухолям, с возможностями для новых приложений визуализации и парадигм лечения, которые тестируются в монотерапии или в качестве дополнения к таргетным или иммунным стратегиям.

Ключевые слова: почечно-клеточная карцинома, рак почки, гликолиз, цикл Кребса, митохондрии, обмен веществ проксимальная и дистальная части нефрона, а также собирательный проток и мозговое вещество почек.В этом обзоре будут рассмотрены только заболевания, связанные с самим нефроном: светлоклеточная, папиллярная и хромофобная почечно-клеточная карцинома, особенности которой побудили исследователей обозначить этот рак как «метаболическое заболевание», и одна созрела для рассмотрения. метаболическое давление для терапевтического преимущества ^1,2.

Множество метаболических нарушений заставили предположить, что уникальная среда почек способствует этим изменениям. Почки подвержены чрезвычайно высокому объему крови и реагируют на один из самых низких уровней кислорода в организме человека.Почки наиболее известны своей специализированной функцией фильтрации продуктов жизнедеятельности и транспортировки ионов для поддержания осмотического гомеостаза. Фактически, нефрон устанавливает многочисленные градиенты, которые регулируют и реагируют на кислород, глюкозу, мочевину и другие важные метаболические функции. О градиенте кислорода почечными нефронами сообщалось почти шестьдесят лет назад, и он способствует более низкой концентрации кислорода в моче, чем даже присутствует в почечной венозной крови ^3,4. Анатомия афферентной и эфферентной сосудистой сети позволяет оставаться более высоким уровням кислорода и глюкозы в коре головного мозга.Более того, почки поддерживают механизмы, которые обеспечивают постоянный уровень кислорода в проксимальной и дистальной частях нефрона, в то время как мозговое вещество очень чувствительно к изменениям уровня кислорода в крови ⁵ (.). Таким образом, вполне вероятно, что почка является уникальной тканью, которая может перейти в злокачественную опухоль, и не удивительно, что метаболические изменения доминируют над признаками этого рака.

Метаболические градиенты, применяемые по нефрону.

В почках афферентные и эфферентные сосуды тесно связаны с петлями нефрона, обеспечивая поддержание уровней питательных веществ и кислорода в коре головного мозга и истощение уровней в мозговом веществе.

В этом обзоре будут исследованы основные источники метаболического воздействия опухолей почек через классическую биохимию клеточного метаболизма: выделены особенности, связанные с псевдогипоксией, связанной со светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (ccRCC), нарушения регуляции глюкозы и гликолиза, факторы, влияющие на цикл Креба при папиллярной почечно-клеточной карциноме (pRCC), факторы, способствующие восстановительному карбоксилированию, и митохондриальные дефекты, возникающие в результате мутаций в генах переноса электронов, встречающихся при хромофобной почечно-клеточной карциноме (chRCC).Вокруг всех этих путей разрабатываются терапевтические стратегии. Наконец, также будет рассмотрено влияние на микроокружение, функциональность иммунных клеток и системные ответы.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ПКР: ПЕРВЫЙ ШАГ В ПОНИМАНИИ МЕТАБОЛИЗМА ПКР

Десятилетия изучения геномики ПКР показали, что рак почки не является отдельным заболеванием ⁶. Совсем недавно высокопроизводительное секвенирование подтвердило, что это гетерогенный класс болезней ⁷.Работа из Атласа генома рака (TCGA) позволила решить отдельные проекты, раскрывающие интегрированные генетические особенности светлоклеточного рака ⁸, папиллярного ⁹ и хромофобного ¹⁰ почечно-клеточного рака. В других обзорах подробно описана генетическая основа этих подтипов ¹¹.

Неудивительно, что во всех трех справочных статьях основные разделы посвящены метаболическим нарушениям опухолей. Недавние исследования объединили данные по типам ПКР ¹², чтобы выявить сходства и ключевые различия ¹³, и снова появились пути метаболизма.Новый анализ рака почки, предложенный TCGA, продемонстрировал митохондриальную активность как ключевой отличительный признак и выявил метаболизм сахара рибозы как признак, связанный с худшим общим прогнозом по гистологическим исследованиям ¹⁴.

В соответствии с определением «метаболизма» как признака рака, сделанного Ханаханом и Вайнбергом ¹⁵, все гистологические исследования ПКР показывают повышение метаболической активности по мере прогрессирования заболевания. В частности, одной общей чертой является использование аэробного гликолиза, «феномена Варбурга» ¹⁶.Каждый ПКР связан с активацией передачи сигналов ответа на гипоксию в присутствии кислорода, создавая классическую установку для этого метаболического процесса. Множественные исследования провели исследования метаболического перепрограммирования и определили корреляцию со стадией и степенью, подразумевая эволюцию, которая включает в себя дополнительные метаболические изменения на протяжении естественной истории ПКР ^17,18. Связанные образцы, показывающие связь между плохой прогностической оценкой на основе транскриптов и областями, демонстрирующими более высокое поглощение глюкозы ¹⁹.Кроме того, определенные промежуточные продукты метаболизма могут способствовать прогрессированию заболевания, например ацетил-КоА-синтетаза связана с миграцией и инвазией клеток в результате изменений в экспрессии белков клеточной поверхности ²⁰.

Исследование TCGA почти 500 ccRCC показало, что высокая степень злокачественности, высокая стадия и низкая выживаемость были связаны с переходом к аэробному гликолизу, зависимостью от пентозофосфатного шунта и снижением окислительного фосфорилирования ⁸. Недавнее прямое исследование метаболомики RCC ²¹ с использованием масс-спектроскопии для> 800 уникальных метаболитов в сочетании с секвенированием РНК выявило проблемы между интерпретацией данных уровня транскрипции и пониманием активных процессов метаболизма.Как прогрессирование, так и метастазирование были связаны с увеличением уровней метаболитов глутатиона и цистеина / метионина, что указывает на то, что метаболические переходы, связанные с окислительно-восстановительным процессом, являются критическими событиями в прогрессировании заболевания. Получение снимка динамических процессов, участвующих в генерации энергии и создании биомассы, еще раз подчеркнуло особенности метаболических процессов как отличительную черту этого набора видов рака.

ОСЬ VHL / HIF И МЕТАБОЛИЗМ ccRCC

HIF, псевдогипоксия и гликолиз

Невозможно рассматривать метаболизм без изучения основного фенотипа ccRCC; нарушение регуляции передачи сигналов гипоксии через мутации в гене VHL ²².VHL является ключевым медиатором чувствительности к кислороду, и отсутствие или изменение этого белка связано со стабилизацией членов семейства факторов, индуцируемых гипоксией (HIF). При нормоксии сильные факторы транскрипции, HIF1 и HIF2, подвергаются пролилгидроксилированию, что позволяет комплексу VHL нацеливаться на HIF и разрушать его. При гипоксии HIF не подвергается пролилгидроксилированию, комплекс VHL не может нацеливаться и разрушать HIF, и HIF накапливается. Однако при мутации (или потере) VHL, такой как ccRCC, VHL не может нацеливаться и разрушать HIF даже при нормоксии, и HIF накапливается.Накопление HIF затем активирует экспрессию широкого репертуара генов, участвующих в пути гипоксического ответа, включая известные регуляторы захвата глюкозы и гликолитического метаболизма ²³. Этот псевдогипоксический ответ является устойчивой транскрипционной активацией ключевых факторов, например переносчик глюкозы Glut1, гексокиназа и лактатдегидрогеназа. Кроме того, HIF активирует киназу пируватдегидрогеназы, что приводит к тому, что пируват направляется на производство лактата, а не превращается в ацетил Co-A в качестве топлива для цикла Кребса ²⁴ ().

Гликолиз и цикл Креба влияют на генетически разнообразные опухоли почек.

Многочисленные особенности почечного туморогенеза влияют на поток глюкозы, стимулируя выработку АТФ, восстанавливающих эквивалентов и биомассы. Воздействуя на отдельные части этих центральных метаболических процессов, мутация VHL, связанная с ccRCC, запускает классический феномен Варбурга (эффекты показаны оранжевым), тогда как мутация FH, связанная с pRCC типа CIMP, разъединяет цикл Кребса, обеспечивая глутаминолиз, восстановительное карбоксилирование, и дополнительно аэробный гликолиз (эффекты после гликолиза показаны синим цветом).

Li et al. ²⁵ продемонстрировали, что другой ключевой гликолитический фермент, фруктозо-1-бисфофатаза (FBP1), также играет решающую роль в титровании активации этого пути. Потеря FBP1 наблюдалась повсеместно в опухолях ccRCC и продемонстрировала функцию опухолевого супрессора. В отсутствие FBP1 блокируется гликолитический поток в эпителиальных клетках почечных канальцев, что позволяет эффекту Варбурга не ослабевать. FBP1 также действует как ингибитор ядерной функции HIF, так что его отсутствие обеспечивает более устойчивый транскрипционный ответ HIF.

Помимо гликолиза: HIF2 выступает как главный драйвер ccRCC

Интересно, в то время как HIF1 является основным медиатором ключевых гликолитических факторов, HIF2, по-видимому, играет большую роль в изменении метаболизма липидов ²⁶. HIF2 дополнительно участвует в метаболизме серина и одного углерода, пути, который превращает гликолитические промежуточные продукты в серин посредством фермента, ограничивающего скорость, PHGDH ²⁷. Эти аспекты клеточного метаболизма, регулируемые HIF2, предоставляют уникальные возможности для новых стратегий визуализации или терапевтических вмешательств.

Рост мутировавших VHL раковых клеток зависит от активации HIF ²⁸. Дальнейшее рассечение двух доминантных изоформ HIF продемонстрировало, что HIF1 оказывает большее влияние как на аэробный, так и на анаэробный гликолиз ²⁹, и те опухоли, которые обнаруживают исключительно повышающую регуляцию HIF2, различаются по активации регулирующих генов myc и mTOR master ³⁰.

МАСТЕР-РЕГУЛЯТОР: ЦЕЛЬ ДЛЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Первой метаболической мишенью, улучшенной терапевтически при ПКР, был mTOR.Многочисленные доказательства предполагали, что это была важная цель для ПКР: повышающая регуляция фосфора-AKT и фосфора-S6 в подмножестве опухолей низкого риска, mTOR, функционирующий как регулятор трансляции HIF (и как путь, активируемый в результате HIF. стабилизация), и как главный регулятор гликолитической активности (). Были одобрены два препарата, нацеленных на активность mTOR, темсиролимус и эверолимус, у пациентов с низким риском или прогрессирующим заболеванием ^31,32. Лечение эверолимусом снижает захват глюкозы опухолями ³³.Хотя продемонстрированная польза этих препаратов была кратковременной, у некоторых пациентов наблюдали продолжительный ответ и были обнаружены мутации в компонентах общего пути передачи сигналов mTOR, включая PTEN, PIK3CA, и активирующие мутации в самом mTOR ³⁴. Эти ассоциации заманчиво рассматривать, но еще предстоит подтвердить их как прогностические признаки. В конечном итоге, быстрое перепрограммирование сигнальных путей и свидетельства активации mTOR Complex I компонента RAPTOR вносят вклад в механизмы устойчивости ³⁵.

Передача сигналов MTORC1 как главный регулятор метаболической передачи сигналов.

Комплекс MTOR 1 перехватывает сигналы от глюкозы, факторов роста и аминокислот, чтобы управлять процессингом белков и липидов, а также способствовать трансляции HIF1. Ингибиторы MTORC1 одобрены для лечения многих форм почечно-клеточного рака.

ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЛУТАМИНОЛИЗ

Биология глутамина и стратегия вмешательства

Другим важным питательным веществом, которое раковые клетки используют для создания биомассы и поддержки биоэнергетики, является глутамин.Эффект Варбурга стимулирует гликолиз в результате активации HIF и создает потребность в промежуточных продуктах цикла Кребса, которая частично подпитывается за счет поглощения глутамина и превращения его в альфа-кетоглутарат и восстановительного карбоксилирования ³⁶. Эти процессы не ослабевают после потери нижестоящего регулируемого гена 2 (NDRG2) — супрессора опухолей N-myc (NDRG2), который обычно сдерживает процессы гликолиза и глутаминолиза посредством ингибирования экспрессии c-myc ³⁷. Интересно, что модель мыши, которая включала n-myc с потерей VHL , продемонстрировала зависимость от глютамина как движущую силу ³⁸.Использование глутамина ccRCC, по-видимому, зависит от экспрессии HIF1 или HIF2 и влияет на множество функций в клетке, обеспечивая создание биомассы, а также подавляя окислительный стресс ³⁹.

Измерение поглощения глутамина клетками рака почки дает возможность расширить функциональную визуализацию этих опухолей ⁴⁰. Что еще более важно, зависимость этих клеток от глутамина представляет собой важную возможность для терапевтического вмешательства. Были разработаны ингибиторы глутаминазы, и в клеточных линиях эти ингибиторы отрицательно влияют на способность раковых клеток проводить синтез пиримидина ⁴¹.Клинические испытания этих агентов по отдельности или в комбинации с ингибиторами mTOR или иммунотерапевтическими препаратами продолжаются.

ИЗМЕНЕНИЕ ЦИКЛА КРЕБА: ВЗГЛЯД НА ПАПИЛЛЯРНЫЙ ПКР

Биохимия нарушения цикла Кребса

Хотя pRCC транскрипционно отображается в проксимальном канальце как месте его происхождения, существуют ключевые функциональные различия в метаболических процессах, выявленные в этой популяции раковых заболеваний. Сама pRCC очень неоднородна. PRCC типа I, управляемый активностью MET, протекает относительно медленно.PRCC типа II включает подмножество опухолей, в которых обнаружены драйверные мутации в гене фермента цикла Кребса, фумаратгидратазы ( FH ) ⁹, и проявляется очень агрессивным заболеванием ⁴², аналогичным синдрому зародышевой линии. наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака (HLRCC). Эти опухоли характеризуются нарушением окислительного фосфорилирования, повышенным глутаминолизом и последующим метаболическим переходом Варбурга к аэробному гликолизу ⁴³ ().FH-дефицитный ПКР зависит от глюкозы для производства АТФ, необходимого для быстрой пролиферации, которая характеризует это заболевание ^44,45. Уровни фумарата повышены в pRCC типа 2 с дефицитом фумаратгидратазы. Было показано, что повышенный уровень фумарата ингибирует пролилгидроксилазу ⁴⁶, что приводит к VHL-независимой дисрегуляции деградации HIF в FH-дефицитном папиллярном ПКР 2 типа. Было показано, что FH-дефицитный ПКР характеризуется глутамин-зависимым восстановительным карбоксилированием ⁴⁷, что указывает на возможность воздействия на путь глутамина при этом типе ПКР.Тематическое исследование продемонстрированных доказательств метаболического перепрограммирования в форме опухоли с интенсивной ФДГ-зависимостью ⁴⁸.

Критическим компонентом клеточной программы, возникающим в результате дефицита FH, является активация пути Nrf2 / Keap2 ⁴⁹. Папиллярный ПКР с дефицитом FH характеризуется повышенным содержанием ROS ^{, 50,}, а Nrf2 позволяет клеткам поддерживать окислительно-восстановительный баланс, чтобы контролировать чрезмерное количество ROS. Дефицит FH приводит к стабилизации Nrf2 ^51,52 и индукции генов стресс-ответа и активации ABL1 ⁵³.Два регулятора активности Nrf2 были идентифицированы как потенциальные мишени для лечения FH-дефицитных опухолей: iASPP, белок, который конкурирует с Nrf2 за связывание Keap1 ⁵⁴, и тирозинкиназа Abl, которая играет роль в ядерной локализации Nrf2 ⁵³.

Нацелены на метаболически перепрограммированные опухоли

Опухоли CIMP обеспечивают, возможно, самую чистую форму метаболически измененного, агрессивного и высоколетального злокачественного новообразования, при котором можно применять интервенционные метаболические терапевтические стратегии, атакующие ахиллесовую пяту, per se ⁵⁵.Считается, что разумное применение ингибиторов GLUT1, используемых в настоящее время в качестве исследовательских инструментов, потенциально может помочь при этом раке. ⁴³. Точно так же гликолитические ингибиторы, включая 2-дезоксиглюкозу (молекула индикатора, широко используемая в следовых количествах для сканирования FDG-PET), гликолитический яд, рассматривались в качестве потенциального терапевтического агента. Сострадательное использование у одного пациента ⁴⁸ не увенчалось успехом. Были рассмотрены другие подходы, включая нацеливание на лактатдегидрогеназу и применение стратегий, которые используют уязвимость к реактивным формам кислорода клеток, которые не могут генерировать достаточные восстанавливающие эквиваленты ⁴⁵.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОГРАММЫ: IDO-1, ТРИПТОФАН И КИНУРИНИН

Другие метаболиты также играют важную роль в жизнеспособности и приспособленности клеток. Кинуренин представляет собой метаболит триптофана, преобразованный за счет ферментативной активности IDO-1, который играет роль в приспособлении иммунных клеток за счет производства никотинамидадениндинуклеотида (NAD +). Он повышен почти в 6 раз в ткани ccRCC и способствует выживанию, миграции и химиорезистентности клеток ПКР за счет взаимодействия с арилуглеводородным рецептором, кофактором активности факторов транскрипции HIF1 и HIF2.Уровни IDO-1 связаны с исходом для пациента ⁵⁶. Более того, экспрессия IDO-1 в других компонентах иммунного микроокружения (эндотелиальных клетках) была связана с ответом на блокаду иммунных контрольных точек ⁵⁷. Однако, несмотря на многообещающие результаты фазы II, исследование фазы III ECHO-301 / KEYNOTE-252, в котором сравнивали IDO-1 в комбинации с пембролизумабом (ингибитор PD-1) и только пембролизумаб, не улучшило выживаемость без прогрессирования заболевания.

МИТОХОНДРИИ И ОСОБЫЙ СЛУЧАЙ ХРОМОФОБА RCC

Наконец, митохондриальная цепь переноса электронов играет роль в ПКР и потенциальных терапевтических стратегиях.Одной из особенностей chRCC, известной как эозинофильный вариант, являются повторяющиеся мутации в генах, участвующих в транспорте электронов, размещенных в митохондриальном геноме ¹⁰ (). Эффект этих мутаций заключается в накоплении дефектных митохондрий, которые могут быть контрольными точками, ограничивающими аутофагию и ингибирующими прогрессирование опухоли ⁵⁸. Степень, в которой эта активность более широко применяется к другим типам опухолей, неизвестна и имеет широко распространенные последствия. Стратегии преодоления митохондриального дефицита в опухолях человека все еще находятся на предварительном этапе, но ранние генетические исследования показывают, что перераспределение АТФ и перепрограммирование митохондрий могут создавать определенные уязвимости, как в случае NOX4, который активируется в ответ на перераспределение АТФ и способствует стабилизации PKM2, устанавливающая потенциальную чувствительность к агентам, которые препятствуют активности NOX4 или PKM2 ⁵⁹.

Мутации в цепи переноса электронов вызывают митохондриальную дисфункцию при chRCC.

Мутации митохондриальных генов (показаны желтым цветом) встречаются в эозинофильных вариантных формах chRCC. Эти мутации нарушают нормальную поляризацию митохондрий и приводят к компенсаторному увеличению митохондриальной массы.

ИЗОБРАЖЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК

Поглощение глюкозы опухолями с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) F-18 фтордезоксиглюкозы (ФДГ) уже давно является инструментом в арсенале онкологов, который позволяет визуализировать и характеризовать различные метаболические признаки опухолей.Поглощение ФДГ варьирует в ccRCC и никогда не получало одобрения из-за недостатков в качестве инструмента обнаружения из-за гетерогенного сигнала ⁶⁰. Однако источники вариабельности подразумевают потенциальные биомаркеры, а интенсивная авидность FDG-PET при FH-мутантных (CIMP) и других папиллярных опухолях подчеркивает различные метаболические свойства этих злокачественных новообразований ⁴⁸. Метаболическую неоднородность опухолей можно охарактеризовать по-разному. Это было определено с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), связанной с FDG-PET ¹⁹, которая продемонстрировала, что авидность FDG соответствует дифференциальным паттернам экспрессии генов и экспрессии метаболических белков (FBP1).

МЕТАБОЛИЗМ, ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА И ОЖИРЕНИЕ / ВОСПАЛЕНИЕ

Изменения клеточного метаболизма не происходят изолированно, и события метаболического перепрограммирования, описанные в этом обзоре, изменяют микросреду опухоли. Эти изменения влияют на баланс доступных питательных веществ, выброшенных метаболитов и секретируемых продуктов жизнедеятельности, а также на другие локальные характеристики, такие как pH, напряжение кислорода и окислительно-восстановительное состояние, которые могут прямо или косвенно влиять на стромальные и иммунные клетки. Специфические взаимодействия только начинают оцениваться, но, вероятно, влияние может начаться с инициирования опухоли.Самые ранние стадии инактивации VHL в предраковых клетках могут вызвать воспалительный ответ, который создает основу для более поздних иммунных клеток опухолевых клеток.

Опухоли ПКР демонстрируют одни из самых высоких сигналов инфильтрации Т-лимфоцитов CD8 и интригующе демонстрируют, что Т-клетки рассредоточены по всей опухоли, а не группами. Первое исследование этих лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), показало, что они функционально нарушены в ответ на обычные стимулы, нарушены усвоение питательных веществ и содержат фрагментированные и гиперполяризованные митохондрии ⁶¹.Было показано, что метаболические дефекты TIL в опухолях ccRCC непосредственно способствуют их нарушенной функции, поскольку обход гликолитического дефекта и подпитка митохондрий напрямую позволяют частичную стимуляцию. Будущие стратегии, которые изменяют метаболизм Т-клеток или микросреду для улучшения условий питания Т-клеток, могут быть успешными в влиянии на функциональный статус TIL иммунных клеток.

Обнаружение опухоли, хозяина или особенностей окружающей среды, которые оптимизируют ответ на иммунную терапию, станет следующим крупным прорывом в продвижении иммунных методов лечения этого заболевания.Ранние индикаторы предполагают, что истощение Т-клеток и анергия в опухолях не являются постоянными ⁶². В соответствии с основными темами биологии ПКР, mTOR и HIF1 являются ключевыми медиаторами решений иммунной судьбы как для CD4, так и для CD8 Т-клеток ⁶³, и контрольные точки как PD-1, так и CTLA4 могут сильно подавлять метаболизм Т-клеток, нарушая эффекторную функцию ⁶⁴ . Дальнейшее изучение уникального взаимодействия между опухолевыми клетками ПКР и иммунным ответом, несомненно, будет включать метаболические перекрестные помехи между этими ключевыми подмножествами опухолевой среды.

Ожирение, воспаление и ПКР

ПКР возникает в среде хозяина, которая также может влиять на саму опухоль. В отличие от других новообразований, ПКР имеет долгую историю ассоциации с ожирением с лучшим исходом ^65–68. Это открытие было связано с экспрессией синтазы жирных кислот как возможным механизмом и распространяется на классификации биологического риска, хотя тщательная оценка всех подтипов ПКР не проводилась. Учитывая иммунно-инфильтрированную природу ПКР и недавние открытия, что ожирение может усиливать иммунотерапию меланомы ⁶⁸, воспаление, связанное с ожирением, может усиливать внутреннюю противоопухолевую активность.

ВЫВОДЫ, ТЕРАПИЯ И ОСОБЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

Обобщение всех способов, которыми карциномы почек могут влиять на клеточный метаболизм, выходит за рамки какого-либо отдельного обзора. Опухоли ПКР представляют собой особый случай злокачественных новообразований, для которых важное значение имеют метаболические особенности в опухолевых клетках, окружающей среде и иммунный ответ, и где перепрограммирование обычных метаболических процессов является важной частью картины рака. Потенциальная возможность применить терапевтические стратегии для изменения метаболических процессов или воспользоваться уязвимостями метаболизма особенно соблазнительна.Ряд агентов находится в стадии разработки, которые нацелены на аспекты метаболизма, и потенциальная польза заключается в более мягком профиле побочных эффектов, который наблюдался при раннем использовании ингибиторов mTOR. Необходимы дальнейшие усилия для разработки метаболических ингибиторов, которые являются активными и не подлежат дополнительному перепрограммированию, а также для применения стратегий, учитывающих уникальное метаболическое состояние различных типов ПКР.

ТАБЛИЦА 1.

Существующие и новые соединения, нацеленные на метаболические пути при ПКР.

PTIF34

Фармацевтическая промышленность

Механизм действия

Приложение

Статус

Эверолимус

mTOR

Вторая линия

Утвержденная

9034 Temp

CB-839

Ингибитор GLS1

Фаза I / II

Исследовательский

WZB117

Ингибитор Glut-1

Доклинический

PTIF34

Исследовательский5

Фаза II

Исследовательская

Эпакадостат

Ингибитор IDO-1

Фаза II

Исследовательская

2-дезоксиглюкоза

AC134

Glycolysis

Glycolysis II Ингибитор

Glycolysis S

Авторы выражают особую благодарность Аяке Сугиура за помощь в создании фигур.

Научно-исследовательская поддержка лабораторных исследований (Calithera, Inc, Incyte Pharmaceuticals), JC Rathmell

Исследовательская поддержка организации для проведения клинических испытаний (Calithera, Inc; Peloton, Inc; Novartis Pharmaceuticals), WK Rathmell

Footnotes

The авторы заявляют о следующем конфликте интересов:

ССЫЛКИ

2. Сударшан С., Карам Дж. А., Бругаролас Дж. и др.: Метаболизм рака почки: от лаборатории к клинической практике. Eur Urol 63: 244–51, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3.Окланд К. Напряжение кислорода в моче; отсутствие корреляции с некоторыми функциями почек. Acta Physiol Scand 55: 362–75, 1962 [PubMed] [Google Scholar] 5. Дайсон А., Беземер Р., Легранд М. и др.: Микрососудистое и интерстициальное напряжение кислорода в коре и мозговом веществе почек изучали на 4-часовой модели эндотоксемии, вызванной ЛПС, на крысах. Шок 36: 83–9, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 9. Атлас ракового генома Research N, Linehan WM, Spellman PT и др .: Комплексная молекулярная характеристика папиллярной почечно-клеточной карциномы.N Engl J Med 374: 135–45, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Дэвис К.Ф., Рикеттс К.Дж., Ван М. и др.: Соматический геномный ландшафт хромофобной почечно-клеточной карциномы. Раковая клетка 26: 319–330, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Haake SM, Weyandt JD, Rathmell WK: Взгляд на генетическую основу почечно-клеточного рака из Атласа генома рака. Мол Рак Res 14: 589–98, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Schaeffeler E, Buttner F, Reustle A и др.: Метаболическое и липидомное перепрограммирование в подтипах почечно-клеточной карциномы отражает области происхождения опухоли. Eur Urol Focus, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 13. Хаак С. М., Ратмелл В. К.: Подтипы рака почек: следует ли объединять или разделять для принятия терапевтического решения? Рак 123: 200–209, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Рикеттс К.Дж., Де Кубас А.А., Фан Х. и др.: Атлас ракового генома. Комплексная молекулярная характеристика почечно-клеточного рака. Cell Reports In press, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 15.Ханахан Д., Вайнберг Р.А.: Признаки рака: следующее поколение. Клетка 144: 646–74, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 16. Варбург О: О нарушении дыхания в раковых клетках. Наука 124: 269–70, 1956 [PubMed] [Google Scholar] 17. Бьянки С., Мерегалли С., Бомбелли С. и др.: Перепрограммирование метаболизма глюкозы и липидов зависит от степени в первичных культурах светлоклеточной почечно-клеточной карциномы и нацелено на модуляцию жизнеспособности и пролиферации клеток. Oncotarget 8: 113502–113515, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18.Веттерстен Х.И., Хакими А.А., Морин Д. и др.: Степень-зависимое метаболическое перепрограммирование при раке почки, выявленное с помощью комбинированного анализа протеомики и метаболомики. Рак Res 75: 2541–52, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Брукс С.А., Хандани А.Х., Филдинг Дж. Р. и др.: Альтернативные метаболические программы определяют региональные вариации соответствующих биологических характеристик при прогрессировании почечно-клеточной карциномы. Clin Cancer Res 22: 2950–9, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Yao L, Guo X, Gui Y: Ацетил-КоА-синтетаза 2 способствует миграции клеток и инвазии почечно-клеточной карциномы путем усиления экспрессии ассоциированного с лизосомами мембранного белка 1.Cell Physiol Biochem 45: 984–992, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 21. Хакими А.А., Резник Э., Ли Ч. и др.: Интегрированный метаболический атлас светлоклеточной почечно-клеточной карциномы. Раковая клетка 29: 104–116, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Hu CJ, Wang LY, Chodosh LA и др.: Различная роль индуцируемого гипоксией фактора 1альфа (HIF-1alpha) и HIF-2alpha в регуляции гипоксических генов. Mol Cell Biol 23: 9361–74, 2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Ким Дж. У., Чернышёв И., Семенза Г. Л. и др.: HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии. Cell Metab 3: 177–85, 2006 [PubMed] [Google Scholar] 27. Йошино Х., Нохата Н., Миямото К. и др.: PHGDH как ключевой фермент для биосинтеза серина в HIF2-альфа-направленной терапии почечно-клеточного рака. Рак Res 77: 6321–6329, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Кондо К., Клко Дж., Накамура Э. и др .: Ингибирование HIF необходимо для подавления опухоли белком фон Хиппеля-Линдау.Раковая клетка 1: 237–46, 2002 [PubMed] [Google Scholar] 29. Лум Дж. Дж., Буй Т., Грубер М. и др.: Фактор транскрипции HIF-1альфа играет решающую роль в зависимой от фактора роста регуляции как аэробного, так и анаэробного гликолиза. Genes Dev 21: 1037–49, 2007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Гордан Дж. Д., Лал П., Дондети В. Р. и др.: Эффекты HIF-альфа на c-Myc различают два подтипа спорадической VHL-дефицитной светлоклеточной карциномы почек. Раковая клетка 14: 435–46, 2008 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Худес Г., Кардуччи М., Томчак П. и др .: Темсиролимус, интерферон альфа или оба этих препарата для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы. N Engl J Med 356: 2271–81, 2007 [PubMed] [Google Scholar] 32. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S и др.: Эффективность эверолимуса при почечно-клеточной карциноме: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы. Ланцет 372: 449–56, 2008 [PubMed] [Google Scholar] 33. Чен Дж. Л., Аппельбаум Д. Е., Кочергинский М. и др.: ФДГ-ПЭТ как прогностический биомаркер терапии эверолимусом при метастатическом почечно-клеточном раке.Cancer Med 2: 545–52, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Восс М.Х., Хакими А.А., Фам К.Г. и др.: Генетический анализ опухолей пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой и расширенная польза от терапии ингибиторами mTOR. Clin Cancer Res 20: 1955–64, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Earwaker P, Anderson C, Willenbrock F и др .: Повышающая регуляция RAPTOR способствует устойчивости клеток рака почек к ингибированию PI3K-mTOR. PLoS One 13: e01, 2018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Гамейро П.А., Ян Дж., Метело А.М. и др.: In vivo HIF-опосредованное восстановительное карбоксилирование регулируется уровнями цитрата и сенсибилизирует VHL-дефицитные клетки к депривации глутамина. Cell Metab 17: 372–85, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ши В., Сюй X, Ян Ф и др.: Нисходящий регулируемый ген 2 N-Myc сдерживает гликолиз и глутаминолиз в светлоклеточной почечно-клеточной карциноме. Oncol Lett 14: 6881–6887, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Шрофф Э. Х., Эберлин Л. С., Данг В. М. и др.: Сверхэкспрессия онкогена MYC вызывает почечно-клеточную карциному на мышиной модели через метаболизм глутамина. Proc Natl Acad Sci U S A 112: 6539–44, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Абу Абуд О., Хабиб С.Л., Тротт Дж. И др.: Глютаминовая зависимость при раке почки подавляет окислительный стресс и может использоваться для визуализации в реальном времени. Рак Res 77: 6746–6758, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. ван дер Вильдт Б., Вильгельмус М.М., Бийкерк Дж. и др.: Разработка акриламидов, меченных углеродом-11, для селективной ПЭТ-визуализации активной тканевой трансглутаминазы.Нукл Мед Биол 43: 232–42, 2016 [PubMed] [Google Scholar] 41. Окадзаки А., Гамейро П.А., Христодулу Д. и др.: Ингибиторы полимеразы глутаминазы и поли (АДФ-рибозы) подавляют синтез пиримидина и VHL-дефицитный рак почек. J Clin Invest 127: 1631–1645, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Мерино MJ, Торрес-Кабала C, Пинто П. и др .: Морфологический спектр опухолей почек при наследственном лейомиоматозе и синдроме почечно-клеточной карциномы (HLRCC). Am J Surg Pathol 31: 1578–85, 2007 [PubMed] [Google Scholar] 43.Linehan WM, Rouault TA: Молекулярные пути: рак почки с дефицитом фумаратгидратазы — нацеленность на эффект Варбурга при раке. Clin Cancer Res 19: 3345–52, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ян Й, Валера В., Сурбье С. и др.: Новая линия клеток рака почки HLRCC с дефицитом фумаратгидратазы, UOK268: модель эффекта Варбурга при раке. Рак Генет 205: 377–90, 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Сурбье С., Валера-Ромеро В., Джубеллино А. и др.: Увеличение количества активных форм кислорода как терапевтический подход к лечению наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака.Клеточный цикл 9: 4183–9, 2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Isaacs JS, Jung YJ, Mole DR и др.: Сверхэкспрессия HIF коррелирует с двуаллельной потерей фумаратгидратазы при раке почек: новая роль фумарата в регуляции стабильности HIF. Раковая клетка 8: 143–53, 2005 [PubMed] [Google Scholar] 47. Mullen AR, Hu Z, Shi X и др.: Окисление альфа-кетоглутарата необходимо для восстановительного карбоксилирования в раковых клетках с митохондриальными дефектами. Сотовый представитель 7: 1679–1690, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48.Ямасаки Т., Тран Т.А., Оз ОК и др.: Изучение гликолитического ингибитора для лечения папиллярного ПКР типа 2 с дефицитом ФГ. Нат Рев Урол 8: 165–71, 2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Arenas Valencia C, Lopez Kleine L, Pinzon Velasco AM и др.: Анализ экспрессии генов в клетках периферической крови пациентов с наследственным лейомиоматозом и синдромом почечно-клеточного рака (HLRCC): идентификация активации пути NRF2. Fam Cancer, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 50. Сударшан С., Сурбье С., Конг Х.С. и др.: Дефицит фумаратгидратазы при раке почек вызывает гликолитическую зависимость и стабилизацию индуцируемого гипоксией фактора транскрипции 1альфа за счет глюкозозависимого образования активных форм кислорода. Mol Cell Biol 29: 4080–90, 2009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Адам Дж., Хатипоглу Э., О’Флаэрти Л. и др.: Формирование почечных кист у мышей с дефицитом Fh2 не зависит от пути Hif / Phd: роли фумарата в сукцинации KEAP1 и передаче сигналов Nrf2. Раковая клетка 20: 524–37, 2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52.Ooi A, Wong JC, Petillo D и др.: Фенотип антиоксидантной реакции, характерный для наследственной и спорадической папиллярно-клеточной карциномы 2 типа. Раковая клетка 20: 511–23, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 53. Sourbier C, Ricketts CJ, Matsumoto S и др.: Ориентация на ABL1-опосредованную адаптацию к окислительному стрессу при раке с дефицитом фумаратгидратазы. Раковая клетка 26: 840–850, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Ge W, Zhao K, Wang X и др.: IASPP является антиоксидантным фактором и стимулирует рост рака и устойчивость к лекарствам, конкурируя с Nrf2 за связывание Keap1.Раковая клетка 32: 561–573 e6, 2017 [PubMed] [Google Scholar] 55. Srinivasan R, Ricketts CJ, Sourbier C, et al .: Новые стратегии почечно-клеточного рака: нацеливание на генетические и метаболические основы заболевания. Clin Cancer Res 21: 10–7, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Лукарелли Дж., Рутильяно М., Ферро М. и др.: Активация кинуренинового пути предсказывает плохой исход у пациентов со светлоклеточным почечно-клеточным раком. Урол Онкол 35: 461 e15–461 e27, 2017 [PubMed] [Google Scholar] 57. Сибер А., Клинглмайр Г., Фриц Дж. И др.: Высокая экспрессия IDO-1 в эндотелиальных клетках опухоли связана с ответом на иммунотерапию при метастатической почечно-клеточной карциноме. Наука о раке, 2018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Джоши С., Толкунов Д., Авив Х. и др.: Геномный ландшафт почечной онкоцитомы определяет метаболический барьер для опухолевого процесса. Сотовый представитель 13: 1895–908, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Шанмугасундарам К., Наяк Б.К., Фридрихс В.Е. и др.: NOX4 функционирует как митохондриальный энергетический сенсор, связывающий метаболическое перепрограммирование рака с лекарственной устойчивостью.Nat Commun 8: 997, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Harrison MR, George DJ: Лучше поздно, чем раньше: визуализация FDG-PET при метастатической почечно-клеточной карциноме. Clin Cancer Res 17: 5841–3, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 61. Сиска П.Дж., Беккерман К.Е., Мейсон Ф.М. и др.: Дисрегуляция митохондрий и гликолитическая недостаточность функционально нарушают CD8 Т-клетки, инфильтрирующие почечно-клеточную карциному человека. JCI Insight 2, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Clavijo-Salomon MA, Bergami-Santos PC, JA MB: Иммуномониторинг выявляет прерывание анергии после вакцинации в случае папиллярно-клеточной карциномы 2 типа.Иммунотерапия 9: 319–329, 2017 [PubMed] [Google Scholar] 63. Михалек Р.Д., Герриетс В.А., Якобс С.Р. и др.: Передовые технологии: различные программы метаболизма гликолитических и липидно-окислительных метаболитов необходимы для эффекторных и регуляторных подмножеств CD4 + Т-клеток. J Immunol 186: 3299–303, 2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Пацукис Н., Бардхан К., Чаттерджи П. и др.: PD-1 изменяет метаболическое перепрограммирование Т-клеток, ингибируя гликолиз и способствуя липолизу и окислению жирных кислот. Nat Commun 6: 6692, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65.Альбигес Л., Хакими А.А., Се В. и др.: Индекс массы тела и метастатическая почечно-клеточная карцинома: клинические и биологические корреляции. Дж. Клин Онкол, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Хаак С.М., Брукс С.А., Уэлш Э. и др.: Пациенты с молекулярными подтипами светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, идентифицированными с помощью ClearCode34, представляют собой уникальные популяции с различными сопутствующими заболеваниями. Урол Онкол 34: 122 e1–7, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Hakimi AA, Furberg H, Zabor EC, et al .: Эпидемиологическое и геномное исследование парадокса ожирения при почечно-клеточной карциноме.J Natl Cancer Inst 105: 1862–70, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. McQuade JL, Daniel CR, Hess KR, et al .: Ассоциация индекса массы тела и исходов у пациентов с метастатической меланомой, получавших таргетную терапию, иммунотерапию или химиотерапию: ретроспективный, многокомпонентный анализ. Ланцет Онкол 19: 310–322, 2018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
текущих методов лечения и будущих направлений
J Clin Oncol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2020 29 апр.
Опубликовано перед окончательным редактированием как:
PMCID: PMC6488445
NIHMSID: NIHMS1010113
W. Kimryn Rathmell
¹
16 Vanderbilt-Ingram Cancer Center, 691 Preston Building, TN
² Департамент медицины, Отделение гематологии и онкологии, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нашвилл, TN 37232, США
Джеффри К. Ратмелл
¹ Онкологический центр Вандербильта-Инграма, 691 Престон Building, Нэшвилл, TN 37232, США;
³ Кафедра патологии, микробиологии и иммунологии; Центр иммунобиологии Вандербильта, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нэшвилл, TN 37232, США
W.Марстон Лайнехан
⁴ Отделение урологической онкологии, Национальный институт рака, Национальные институты здравоохранения, Бетезда, Мэриленд 20892
¹ Онкологический центр Вандербильта-Инграма, 691 Престон-билдинг, Нэшвилл, TN 37232, США;
² Департамент медицины, Отделение гематологии и онкологии, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нашвилл, TN 37232, США
³ Отделение патологии, микробиологии и иммунологии; Центр иммунобиологии им. Вандербильта, Медицинский центр Университета Вандербильта, 1211 Medical Center Drive, Нэшвилл, TN 37232, США
⁴ Отделение урологической онкологии, Национальный институт рака, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд 20892
Адрес для корреспонденции: W .Кимрин Ратмелл, доктор медицины, доктор философии, адрес: 2220 Pierce Avenue, Nashville, TN 37232, телефон: (615) 936-3320, [email protected] Версия этой статьи до окончательного редактирования доступна в J Clin OncolSee. другие статьи в PMC, цитирующие опубликованную статью.
Abstract
Предпосылки:
Почечно-клеточная карцинома стала известна как «метаболическое заболевание» из-за разнообразного набора метаболических дефектов и нарушений, которые возникают в результате уникальной генетики, которая может управлять этими опухолями.Недавнее внимание к этой особенности почечно-клеточного рака вызвало интерес к нацеливанию на метаболизм в качестве терапевтической стратегии.
Методы:
Мы провели поиск литературы, чтобы разработать темы, касающиеся отдельных путей или процессов клеточного метаболизма, и обеспечить основу для понимания появляющихся терапевтических стратегий и рассмотрения будущих вмешательств.
Результаты:
Дефекты метаболических путей от гликолиза до митохондриальной функции влияют не только на функциональность опухолевых клеток, но и на локальную среду.Мы определили возможности терапевтического вмешательства, связанные с каждым путем.
Заключение:
Метаболизм клеток ПКР представляет собой особую среду восприимчивости к опухолям, с возможностями для новых приложений визуализации и парадигм лечения, которые тестируются в монотерапии или в качестве дополнения к таргетным или иммунным стратегиям.
Ключевые слова: почечно-клеточная карцинома, рак почки, гликолиз, цикл Кребса, митохондрии, обмен веществ проксимальная и дистальная части нефрона, а также собирательный проток и мозговое вещество почек.В этом обзоре будут рассмотрены только заболевания, связанные с самим нефроном: светлоклеточная, папиллярная и хромофобная почечно-клеточная карцинома, особенности которой побудили исследователей обозначить этот рак как «метаболическое заболевание», и одна созрела для рассмотрения. метаболическое давление для терапевтического преимущества ^1,2.
Множество метаболических нарушений заставили предположить, что уникальная среда почек способствует этим изменениям. Почки подвержены чрезвычайно высокому объему крови и реагируют на один из самых низких уровней кислорода в организме человека.Почки наиболее известны своей специализированной функцией фильтрации продуктов жизнедеятельности и транспортировки ионов для поддержания осмотического гомеостаза. Фактически, нефрон устанавливает многочисленные градиенты, которые регулируют и реагируют на кислород, глюкозу, мочевину и другие важные метаболические функции. О градиенте кислорода почечными нефронами сообщалось почти шестьдесят лет назад, и он способствует более низкой концентрации кислорода в моче, чем даже присутствует в почечной венозной крови ^3,4. Анатомия афферентной и эфферентной сосудистой сети позволяет оставаться более высоким уровням кислорода и глюкозы в коре головного мозга.Более того, почки поддерживают механизмы, которые обеспечивают постоянный уровень кислорода в проксимальной и дистальной частях нефрона, в то время как мозговое вещество очень чувствительно к изменениям уровня кислорода в крови ⁵ (.). Таким образом, вполне вероятно, что почка является уникальной тканью, которая может перейти в злокачественную опухоль, и не удивительно, что метаболические изменения доминируют над признаками этого рака.
Метаболические градиенты, применяемые по нефрону.
В почках афферентные и эфферентные сосуды тесно связаны с петлями нефрона, обеспечивая поддержание уровней питательных веществ и кислорода в коре головного мозга и истощение уровней в мозговом веществе.
В этом обзоре будут исследованы основные источники метаболического воздействия опухолей почек через классическую биохимию клеточного метаболизма: выделены особенности, связанные с псевдогипоксией, связанной со светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (ccRCC), нарушения регуляции глюкозы и гликолиза, факторы, влияющие на цикл Креба при папиллярной почечно-клеточной карциноме (pRCC), факторы, способствующие восстановительному карбоксилированию, и митохондриальные дефекты, возникающие в результате мутаций в генах переноса электронов, встречающихся при хромофобной почечно-клеточной карциноме (chRCC).Вокруг всех этих путей разрабатываются терапевтические стратегии. Наконец, также будет рассмотрено влияние на микроокружение, функциональность иммунных клеток и системные ответы.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ПКР: ПЕРВЫЙ ШАГ В ПОНИМАНИИ МЕТАБОЛИЗМА ПКР
Десятилетия изучения геномики ПКР показали, что рак почки не является отдельным заболеванием ⁶. Совсем недавно высокопроизводительное секвенирование подтвердило, что это гетерогенный класс болезней ⁷.Работа из Атласа генома рака (TCGA) позволила решить отдельные проекты, раскрывающие интегрированные генетические особенности светлоклеточного рака ⁸, папиллярного ⁹ и хромофобного ¹⁰ почечно-клеточного рака. В других обзорах подробно описана генетическая основа этих подтипов ¹¹.
Неудивительно, что во всех трех справочных статьях основные разделы посвящены метаболическим нарушениям опухолей. Недавние исследования объединили данные по типам ПКР ¹², чтобы выявить сходства и ключевые различия ¹³, и снова появились пути метаболизма.Новый анализ рака почки, предложенный TCGA, продемонстрировал митохондриальную активность как ключевой отличительный признак и выявил метаболизм сахара рибозы как признак, связанный с худшим общим прогнозом по гистологическим исследованиям ¹⁴.
В соответствии с определением «метаболизма» как признака рака, сделанного Ханаханом и Вайнбергом ¹⁵, все гистологические исследования ПКР показывают повышение метаболической активности по мере прогрессирования заболевания. В частности, одной общей чертой является использование аэробного гликолиза, «феномена Варбурга» ¹⁶.Каждый ПКР связан с активацией передачи сигналов ответа на гипоксию в присутствии кислорода, создавая классическую установку для этого метаболического процесса. Множественные исследования провели исследования метаболического перепрограммирования и определили корреляцию со стадией и степенью, подразумевая эволюцию, которая включает в себя дополнительные метаболические изменения на протяжении естественной истории ПКР ^17,18. Связанные образцы, показывающие связь между плохой прогностической оценкой на основе транскриптов и областями, демонстрирующими более высокое поглощение глюкозы ¹⁹.Кроме того, определенные промежуточные продукты метаболизма могут способствовать прогрессированию заболевания, например ацетил-КоА-синтетаза связана с миграцией и инвазией клеток в результате изменений в экспрессии белков клеточной поверхности ²⁰.
Исследование TCGA почти 500 ccRCC показало, что высокая степень злокачественности, высокая стадия и низкая выживаемость были связаны с переходом к аэробному гликолизу, зависимостью от пентозофосфатного шунта и снижением окислительного фосфорилирования ⁸. Недавнее прямое исследование метаболомики RCC ²¹ с использованием масс-спектроскопии для> 800 уникальных метаболитов в сочетании с секвенированием РНК выявило проблемы между интерпретацией данных уровня транскрипции и пониманием активных процессов метаболизма.Как прогрессирование, так и метастазирование были связаны с увеличением уровней метаболитов глутатиона и цистеина / метионина, что указывает на то, что метаболические переходы, связанные с окислительно-восстановительным процессом, являются критическими событиями в прогрессировании заболевания. Получение снимка динамических процессов, участвующих в генерации энергии и создании биомассы, еще раз подчеркнуло особенности метаболических процессов как отличительную черту этого набора видов рака.
ОСЬ VHL / HIF И МЕТАБОЛИЗМ ccRCC
HIF, псевдогипоксия и гликолиз
Невозможно рассматривать метаболизм без изучения основного фенотипа ccRCC; нарушение регуляции передачи сигналов гипоксии через мутации в гене VHL ²².VHL является ключевым медиатором чувствительности к кислороду, и отсутствие или изменение этого белка связано со стабилизацией членов семейства факторов, индуцируемых гипоксией (HIF). При нормоксии сильные факторы транскрипции, HIF1 и HIF2, подвергаются пролилгидроксилированию, что позволяет комплексу VHL нацеливаться на HIF и разрушать его. При гипоксии HIF не подвергается пролилгидроксилированию, комплекс VHL не может нацеливаться и разрушать HIF, и HIF накапливается. Однако при мутации (или потере) VHL, такой как ccRCC, VHL не может нацеливаться и разрушать HIF даже при нормоксии, и HIF накапливается.Накопление HIF затем активирует экспрессию широкого репертуара генов, участвующих в пути гипоксического ответа, включая известные регуляторы захвата глюкозы и гликолитического метаболизма ²³. Этот псевдогипоксический ответ является устойчивой транскрипционной активацией ключевых факторов, например переносчик глюкозы Glut1, гексокиназа и лактатдегидрогеназа. Кроме того, HIF активирует киназу пируватдегидрогеназы, что приводит к тому, что пируват направляется на производство лактата, а не превращается в ацетил Co-A в качестве топлива для цикла Кребса ²⁴ ().
Гликолиз и цикл Креба влияют на генетически разнообразные опухоли почек.
Многочисленные особенности почечного туморогенеза влияют на поток глюкозы, стимулируя выработку АТФ, восстанавливающих эквивалентов и биомассы. Воздействуя на отдельные части этих центральных метаболических процессов, мутация VHL, связанная с ccRCC, запускает классический феномен Варбурга (эффекты показаны оранжевым), тогда как мутация FH, связанная с pRCC типа CIMP, разъединяет цикл Кребса, обеспечивая глутаминолиз, восстановительное карбоксилирование, и дополнительно аэробный гликолиз (эффекты после гликолиза показаны синим цветом).
Li et al. ²⁵ продемонстрировали, что другой ключевой гликолитический фермент, фруктозо-1-бисфофатаза (FBP1), также играет решающую роль в титровании активации этого пути. Потеря FBP1 наблюдалась повсеместно в опухолях ccRCC и продемонстрировала функцию опухолевого супрессора. В отсутствие FBP1 блокируется гликолитический поток в эпителиальных клетках почечных канальцев, что позволяет эффекту Варбурга не ослабевать. FBP1 также действует как ингибитор ядерной функции HIF, так что его отсутствие обеспечивает более устойчивый транскрипционный ответ HIF.
Помимо гликолиза: HIF2 выступает как главный драйвер ccRCC
Интересно, в то время как HIF1 является основным медиатором ключевых гликолитических факторов, HIF2, по-видимому, играет большую роль в изменении метаболизма липидов ²⁶. HIF2 дополнительно участвует в метаболизме серина и одного углерода, пути, который превращает гликолитические промежуточные продукты в серин посредством фермента, ограничивающего скорость, PHGDH ²⁷. Эти аспекты клеточного метаболизма, регулируемые HIF2, предоставляют уникальные возможности для новых стратегий визуализации или терапевтических вмешательств.
Рост мутировавших VHL раковых клеток зависит от активации HIF ²⁸. Дальнейшее рассечение двух доминантных изоформ HIF продемонстрировало, что HIF1 оказывает большее влияние как на аэробный, так и на анаэробный гликолиз ²⁹, и те опухоли, которые обнаруживают исключительно повышающую регуляцию HIF2, различаются по активации регулирующих генов myc и mTOR master ³⁰.
МАСТЕР-РЕГУЛЯТОР: ЦЕЛЬ ДЛЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Первой метаболической мишенью, улучшенной терапевтически при ПКР, был mTOR.Многочисленные доказательства предполагали, что это была важная цель для ПКР: повышающая регуляция фосфора-AKT и фосфора-S6 в подмножестве опухолей низкого риска, mTOR, функционирующий как регулятор трансляции HIF (и как путь, активируемый в результате HIF. стабилизация), и как главный регулятор гликолитической активности (). Были одобрены два препарата, нацеленных на активность mTOR, темсиролимус и эверолимус, у пациентов с низким риском или прогрессирующим заболеванием ^31,32. Лечение эверолимусом снижает захват глюкозы опухолями ³³.Хотя продемонстрированная польза этих препаратов была кратковременной, у некоторых пациентов наблюдали продолжительный ответ и были обнаружены мутации в компонентах общего пути передачи сигналов mTOR, включая PTEN, PIK3CA, и активирующие мутации в самом mTOR ³⁴. Эти ассоциации заманчиво рассматривать, но еще предстоит подтвердить их как прогностические признаки. В конечном итоге, быстрое перепрограммирование сигнальных путей и свидетельства активации mTOR Complex I компонента RAPTOR вносят вклад в механизмы устойчивости ³⁵.
Передача сигналов MTORC1 как главный регулятор метаболической передачи сигналов.
Комплекс MTOR 1 перехватывает сигналы от глюкозы, факторов роста и аминокислот, чтобы управлять процессингом белков и липидов, а также способствовать трансляции HIF1. Ингибиторы MTORC1 одобрены для лечения многих форм почечно-клеточного рака.
ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЛУТАМИНОЛИЗ
Биология глутамина и стратегия вмешательства
Другим важным питательным веществом, которое раковые клетки используют для создания биомассы и поддержки биоэнергетики, является глутамин.Эффект Варбурга стимулирует гликолиз в результате активации HIF и создает потребность в промежуточных продуктах цикла Кребса, которая частично подпитывается за счет поглощения глутамина и превращения его в альфа-кетоглутарат и восстановительного карбоксилирования ³⁶. Эти процессы не ослабевают после потери нижестоящего регулируемого гена 2 (NDRG2) — супрессора опухолей N-myc (NDRG2), который обычно сдерживает процессы гликолиза и глутаминолиза посредством ингибирования экспрессии c-myc ³⁷. Интересно, что модель мыши, которая включала n-myc с потерей VHL , продемонстрировала зависимость от глютамина как движущую силу ³⁸.Использование глутамина ccRCC, по-видимому, зависит от экспрессии HIF1 или HIF2 и влияет на множество функций в клетке, обеспечивая создание биомассы, а также подавляя окислительный стресс ³⁹.
Измерение поглощения глутамина клетками рака почки дает возможность расширить функциональную визуализацию этих опухолей ⁴⁰. Что еще более важно, зависимость этих клеток от глутамина представляет собой важную возможность для терапевтического вмешательства. Были разработаны ингибиторы глутаминазы, и в клеточных линиях эти ингибиторы отрицательно влияют на способность раковых клеток проводить синтез пиримидина ⁴¹.Клинические испытания этих агентов по отдельности или в комбинации с ингибиторами mTOR или иммунотерапевтическими препаратами продолжаются.
ИЗМЕНЕНИЕ ЦИКЛА КРЕБА: ВЗГЛЯД НА ПАПИЛЛЯРНЫЙ ПКР
Биохимия нарушения цикла Кребса
Хотя pRCC транскрипционно отображается в проксимальном канальце как месте его происхождения, существуют ключевые функциональные различия в метаболических процессах, выявленные в этой популяции раковых заболеваний. Сама pRCC очень неоднородна. PRCC типа I, управляемый активностью MET, протекает относительно медленно.PRCC типа II включает подмножество опухолей, в которых обнаружены драйверные мутации в гене фермента цикла Кребса, фумаратгидратазы ( FH ) ⁹, и проявляется очень агрессивным заболеванием ⁴², аналогичным синдрому зародышевой линии. наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака (HLRCC). Эти опухоли характеризуются нарушением окислительного фосфорилирования, повышенным глутаминолизом и последующим метаболическим переходом Варбурга к аэробному гликолизу ⁴³ ().FH-дефицитный ПКР зависит от глюкозы для производства АТФ, необходимого для быстрой пролиферации, которая характеризует это заболевание ^44,45. Уровни фумарата повышены в pRCC типа 2 с дефицитом фумаратгидратазы. Было показано, что повышенный уровень фумарата ингибирует пролилгидроксилазу ⁴⁶, что приводит к VHL-независимой дисрегуляции деградации HIF в FH-дефицитном папиллярном ПКР 2 типа. Было показано, что FH-дефицитный ПКР характеризуется глутамин-зависимым восстановительным карбоксилированием ⁴⁷, что указывает на возможность воздействия на путь глутамина при этом типе ПКР.Тематическое исследование продемонстрированных доказательств метаболического перепрограммирования в форме опухоли с интенсивной ФДГ-зависимостью ⁴⁸.
Критическим компонентом клеточной программы, возникающим в результате дефицита FH, является активация пути Nrf2 / Keap2 ⁴⁹. Папиллярный ПКР с дефицитом FH характеризуется повышенным содержанием ROS ^{, 50,}, а Nrf2 позволяет клеткам поддерживать окислительно-восстановительный баланс, чтобы контролировать чрезмерное количество ROS. Дефицит FH приводит к стабилизации Nrf2 ^51,52 и индукции генов стресс-ответа и активации ABL1 ⁵³.Два регулятора активности Nrf2 были идентифицированы как потенциальные мишени для лечения FH-дефицитных опухолей: iASPP, белок, который конкурирует с Nrf2 за связывание Keap1 ⁵⁴, и тирозинкиназа Abl, которая играет роль в ядерной локализации Nrf2 ⁵³.
Нацелены на метаболически перепрограммированные опухоли
Опухоли CIMP обеспечивают, возможно, самую чистую форму метаболически измененного, агрессивного и высоколетального злокачественного новообразования, при котором можно применять интервенционные метаболические терапевтические стратегии, атакующие ахиллесовую пяту, per se ⁵⁵.Считается, что разумное применение ингибиторов GLUT1, используемых в настоящее время в качестве исследовательских инструментов, потенциально может помочь при этом раке. ⁴³. Точно так же гликолитические ингибиторы, включая 2-дезоксиглюкозу (молекула индикатора, широко используемая в следовых количествах для сканирования FDG-PET), гликолитический яд, рассматривались в качестве потенциального терапевтического агента. Сострадательное использование у одного пациента ⁴⁸ не увенчалось успехом. Были рассмотрены другие подходы, включая нацеливание на лактатдегидрогеназу и применение стратегий, которые используют уязвимость к реактивным формам кислорода клеток, которые не могут генерировать достаточные восстанавливающие эквиваленты ⁴⁵.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОГРАММЫ: IDO-1, ТРИПТОФАН И КИНУРИНИН
Другие метаболиты также играют важную роль в жизнеспособности и приспособленности клеток. Кинуренин представляет собой метаболит триптофана, преобразованный за счет ферментативной активности IDO-1, который играет роль в приспособлении иммунных клеток за счет производства никотинамидадениндинуклеотида (NAD +). Он повышен почти в 6 раз в ткани ccRCC и способствует выживанию, миграции и химиорезистентности клеток ПКР за счет взаимодействия с арилуглеводородным рецептором, кофактором активности факторов транскрипции HIF1 и HIF2.Уровни IDO-1 связаны с исходом для пациента ⁵⁶. Более того, экспрессия IDO-1 в других компонентах иммунного микроокружения (эндотелиальных клетках) была связана с ответом на блокаду иммунных контрольных точек ⁵⁷. Однако, несмотря на многообещающие результаты фазы II, исследование фазы III ECHO-301 / KEYNOTE-252, в котором сравнивали IDO-1 в комбинации с пембролизумабом (ингибитор PD-1) и только пембролизумаб, не улучшило выживаемость без прогрессирования заболевания.
МИТОХОНДРИИ И ОСОБЫЙ СЛУЧАЙ ХРОМОФОБА RCC
Наконец, митохондриальная цепь переноса электронов играет роль в ПКР и потенциальных терапевтических стратегиях.Одной из особенностей chRCC, известной как эозинофильный вариант, являются повторяющиеся мутации в генах, участвующих в транспорте электронов, размещенных в митохондриальном геноме ¹⁰ (). Эффект этих мутаций заключается в накоплении дефектных митохондрий, которые могут быть контрольными точками, ограничивающими аутофагию и ингибирующими прогрессирование опухоли ⁵⁸. Степень, в которой эта активность более широко применяется к другим типам опухолей, неизвестна и имеет широко распространенные последствия. Стратегии преодоления митохондриального дефицита в опухолях человека все еще находятся на предварительном этапе, но ранние генетические исследования показывают, что перераспределение АТФ и перепрограммирование митохондрий могут создавать определенные уязвимости, как в случае NOX4, который активируется в ответ на перераспределение АТФ и способствует стабилизации PKM2, устанавливающая потенциальную чувствительность к агентам, которые препятствуют активности NOX4 или PKM2 ⁵⁹.
Мутации в цепи переноса электронов вызывают митохондриальную дисфункцию при chRCC.
Мутации митохондриальных генов (показаны желтым цветом) встречаются в эозинофильных вариантных формах chRCC. Эти мутации нарушают нормальную поляризацию митохондрий и приводят к компенсаторному увеличению митохондриальной массы.
ИЗОБРАЖЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
Поглощение глюкозы опухолями с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) F-18 фтордезоксиглюкозы (ФДГ) уже давно является инструментом в арсенале онкологов, который позволяет визуализировать и характеризовать различные метаболические признаки опухолей.Поглощение ФДГ варьирует в ccRCC и никогда не получало одобрения из-за недостатков в качестве инструмента обнаружения из-за гетерогенного сигнала ⁶⁰. Однако источники вариабельности подразумевают потенциальные биомаркеры, а интенсивная авидность FDG-PET при FH-мутантных (CIMP) и других папиллярных опухолях подчеркивает различные метаболические свойства этих злокачественных новообразований ⁴⁸. Метаболическую неоднородность опухолей можно охарактеризовать по-разному. Это было определено с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), связанной с FDG-PET ¹⁹, которая продемонстрировала, что авидность FDG соответствует дифференциальным паттернам экспрессии генов и экспрессии метаболических белков (FBP1).
МЕТАБОЛИЗМ, ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА И ОЖИРЕНИЕ / ВОСПАЛЕНИЕ
Изменения клеточного метаболизма не происходят изолированно, и события метаболического перепрограммирования, описанные в этом обзоре, изменяют микросреду опухоли. Эти изменения влияют на баланс доступных питательных веществ, выброшенных метаболитов и секретируемых продуктов жизнедеятельности, а также на другие локальные характеристики, такие как pH, напряжение кислорода и окислительно-восстановительное состояние, которые могут прямо или косвенно влиять на стромальные и иммунные клетки. Специфические взаимодействия только начинают оцениваться, но, вероятно, влияние может начаться с инициирования опухоли.Самые ранние стадии инактивации VHL в предраковых клетках могут вызвать воспалительный ответ, который создает основу для более поздних иммунных клеток опухолевых клеток.
Опухоли ПКР демонстрируют одни из самых высоких сигналов инфильтрации Т-лимфоцитов CD8 и интригующе демонстрируют, что Т-клетки рассредоточены по всей опухоли, а не группами. Первое исследование этих лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), показало, что они функционально нарушены в ответ на обычные стимулы, нарушены усвоение питательных веществ и содержат фрагментированные и гиперполяризованные митохондрии ⁶¹.Было показано, что метаболические дефекты TIL в опухолях ccRCC непосредственно способствуют их нарушенной функции, поскольку обход гликолитического дефекта и подпитка митохондрий напрямую позволяют частичную стимуляцию. Будущие стратегии, которые изменяют метаболизм Т-клеток или микросреду для улучшения условий питания Т-клеток, могут быть успешными в влиянии на функциональный статус TIL иммунных клеток.
Обнаружение опухоли, хозяина или особенностей окружающей среды, которые оптимизируют ответ на иммунную терапию, станет следующим крупным прорывом в продвижении иммунных методов лечения этого заболевания.Ранние индикаторы предполагают, что истощение Т-клеток и анергия в опухолях не являются постоянными ⁶². В соответствии с основными темами биологии ПКР, mTOR и HIF1 являются ключевыми медиаторами решений иммунной судьбы как для CD4, так и для CD8 Т-клеток ⁶³, и контрольные точки как PD-1, так и CTLA4 могут сильно подавлять метаболизм Т-клеток, нарушая эффекторную функцию ⁶⁴ . Дальнейшее изучение уникального взаимодействия между опухолевыми клетками ПКР и иммунным ответом, несомненно, будет включать метаболические перекрестные помехи между этими ключевыми подмножествами опухолевой среды.
Ожирение, воспаление и ПКР
ПКР возникает в среде хозяина, которая также может влиять на саму опухоль. В отличие от других новообразований, ПКР имеет долгую историю ассоциации с ожирением с лучшим исходом ^65–68. Это открытие было связано с экспрессией синтазы жирных кислот как возможным механизмом и распространяется на классификации биологического риска, хотя тщательная оценка всех подтипов ПКР не проводилась. Учитывая иммунно-инфильтрированную природу ПКР и недавние открытия, что ожирение может усиливать иммунотерапию меланомы ⁶⁸, воспаление, связанное с ожирением, может усиливать внутреннюю противоопухолевую активность.
ВЫВОДЫ, ТЕРАПИЯ И ОСОБЫЕ СООБРАЖЕНИЯ
Обобщение всех способов, которыми карциномы почек могут влиять на клеточный метаболизм, выходит за рамки какого-либо отдельного обзора. Опухоли ПКР представляют собой особый случай злокачественных новообразований, для которых важное значение имеют метаболические особенности в опухолевых клетках, окружающей среде и иммунный ответ, и где перепрограммирование обычных метаболических процессов является важной частью картины рака. Потенциальная возможность применить терапевтические стратегии для изменения метаболических процессов или воспользоваться уязвимостями метаболизма особенно соблазнительна.Ряд агентов находится в стадии разработки, которые нацелены на аспекты метаболизма, и потенциальная польза заключается в более мягком профиле побочных эффектов, который наблюдался при раннем использовании ингибиторов mTOR. Необходимы дальнейшие усилия для разработки метаболических ингибиторов, которые являются активными и не подлежат дополнительному перепрограммированию, а также для применения стратегий, учитывающих уникальное метаболическое состояние различных типов ПКР.
ТАБЛИЦА 1.
Существующие и новые соединения, нацеленные на метаболические пути при ПКР.
PTIF34
Фармацевтическая промышленность Механизм действия Приложение Статус
Эверолимус mTOR Вторая линия Утвержденная 9034 Temp
CB-839 Ингибитор GLS1 Фаза I / II Исследовательский
WZB117 Ингибитор Glut-1 Доклинический PTIF34
Исследовательский5 Фаза II Исследовательская
Эпакадостат Ингибитор IDO-1 Фаза II Исследовательская
2-дезоксиглюкоза AC134 Glycolysis Glycolysis II Ингибитор Glycolysis S
Авторы выражают особую благодарность Аяке Сугиура за помощь в создании фигур.
Научно-исследовательская поддержка лабораторных исследований (Calithera, Inc, Incyte Pharmaceuticals), JC Rathmell
Исследовательская поддержка организации для проведения клинических испытаний (Calithera, Inc; Peloton, Inc; Novartis Pharmaceuticals), WK Rathmell
Footnotes
The авторы заявляют о следующем конфликте интересов:
ССЫЛКИ
2. Сударшан С., Карам Дж. А., Бругаролас Дж. и др.: Метаболизм рака почки: от лаборатории к клинической практике. Eur Urol 63: 244–51, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3.Окланд К. Напряжение кислорода в моче; отсутствие корреляции с некоторыми функциями почек. Acta Physiol Scand 55: 362–75, 1962 [PubMed] [Google Scholar] 5. Дайсон А., Беземер Р., Легранд М. и др.: Микрососудистое и интерстициальное напряжение кислорода в коре и мозговом веществе почек изучали на 4-часовой модели эндотоксемии, вызванной ЛПС, на крысах. Шок 36: 83–9, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 9. Атлас ракового генома Research N, Linehan WM, Spellman PT и др .: Комплексная молекулярная характеристика папиллярной почечно-клеточной карциномы.N Engl J Med 374: 135–45, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Дэвис К.Ф., Рикеттс К.Дж., Ван М. и др.: Соматический геномный ландшафт хромофобной почечно-клеточной карциномы. Раковая клетка 26: 319–330, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Haake SM, Weyandt JD, Rathmell WK: Взгляд на генетическую основу почечно-клеточного рака из Атласа генома рака. Мол Рак Res 14: 589–98, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Schaeffeler E, Buttner F, Reustle A и др.: Метаболическое и липидомное перепрограммирование в подтипах почечно-клеточной карциномы отражает области происхождения опухоли. Eur Urol Focus, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 13. Хаак С. М., Ратмелл В. К.: Подтипы рака почек: следует ли объединять или разделять для принятия терапевтического решения? Рак 123: 200–209, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Рикеттс К.Дж., Де Кубас А.А., Фан Х. и др.: Атлас ракового генома. Комплексная молекулярная характеристика почечно-клеточного рака. Cell Reports In press, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 15.Ханахан Д., Вайнберг Р.А.: Признаки рака: следующее поколение. Клетка 144: 646–74, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 16. Варбург О: О нарушении дыхания в раковых клетках. Наука 124: 269–70, 1956 [PubMed] [Google Scholar] 17. Бьянки С., Мерегалли С., Бомбелли С. и др.: Перепрограммирование метаболизма глюкозы и липидов зависит от степени в первичных культурах светлоклеточной почечно-клеточной карциномы и нацелено на модуляцию жизнеспособности и пролиферации клеток. Oncotarget 8: 113502–113515, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18.Веттерстен Х.И., Хакими А.А., Морин Д. и др.: Степень-зависимое метаболическое перепрограммирование при раке почки, выявленное с помощью комбинированного анализа протеомики и метаболомики. Рак Res 75: 2541–52, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Брукс С.А., Хандани А.Х., Филдинг Дж. Р. и др.: Альтернативные метаболические программы определяют региональные вариации соответствующих биологических характеристик при прогрессировании почечно-клеточной карциномы. Clin Cancer Res 22: 2950–9, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Yao L, Guo X, Gui Y: Ацетил-КоА-синтетаза 2 способствует миграции клеток и инвазии почечно-клеточной карциномы путем усиления экспрессии ассоциированного с лизосомами мембранного белка 1.Cell Physiol Biochem 45: 984–992, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 21. Хакими А.А., Резник Э., Ли Ч. и др.: Интегрированный метаболический атлас светлоклеточной почечно-клеточной карциномы. Раковая клетка 29: 104–116, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Hu CJ, Wang LY, Chodosh LA и др.: Различная роль индуцируемого гипоксией фактора 1альфа (HIF-1alpha) и HIF-2alpha в регуляции гипоксических генов. Mol Cell Biol 23: 9361–74, 2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Ким Дж. У., Чернышёв И., Семенза Г. Л. и др.: HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии. Cell Metab 3: 177–85, 2006 [PubMed] [Google Scholar] 27. Йошино Х., Нохата Н., Миямото К. и др.: PHGDH как ключевой фермент для биосинтеза серина в HIF2-альфа-направленной терапии почечно-клеточного рака. Рак Res 77: 6321–6329, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Кондо К., Клко Дж., Накамура Э. и др .: Ингибирование HIF необходимо для подавления опухоли белком фон Хиппеля-Линдау.Раковая клетка 1: 237–46, 2002 [PubMed] [Google Scholar] 29. Лум Дж. Дж., Буй Т., Грубер М. и др.: Фактор транскрипции HIF-1альфа играет решающую роль в зависимой от фактора роста регуляции как аэробного, так и анаэробного гликолиза. Genes Dev 21: 1037–49, 2007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Гордан Дж. Д., Лал П., Дондети В. Р. и др.: Эффекты HIF-альфа на c-Myc различают два подтипа спорадической VHL-дефицитной светлоклеточной карциномы почек. Раковая клетка 14: 435–46, 2008 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Худес Г., Кардуччи М., Томчак П. и др .: Темсиролимус, интерферон альфа или оба этих препарата для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы. N Engl J Med 356: 2271–81, 2007 [PubMed] [Google Scholar] 32. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S и др.: Эффективность эверолимуса при почечно-клеточной карциноме: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы. Ланцет 372: 449–56, 2008 [PubMed] [Google Scholar] 33. Чен Дж. Л., Аппельбаум Д. Е., Кочергинский М. и др.: ФДГ-ПЭТ как прогностический биомаркер терапии эверолимусом при метастатическом почечно-клеточном раке.Cancer Med 2: 545–52, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Восс М.Х., Хакими А.А., Фам К.Г. и др.: Генетический анализ опухолей пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой и расширенная польза от терапии ингибиторами mTOR. Clin Cancer Res 20: 1955–64, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Earwaker P, Anderson C, Willenbrock F и др .: Повышающая регуляция RAPTOR способствует устойчивости клеток рака почек к ингибированию PI3K-mTOR. PLoS One 13: e01, 2018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Гамейро П.А., Ян Дж., Метело А.М. и др.: In vivo HIF-опосредованное восстановительное карбоксилирование регулируется уровнями цитрата и сенсибилизирует VHL-дефицитные клетки к депривации глутамина. Cell Metab 17: 372–85, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ши В., Сюй X, Ян Ф и др.: Нисходящий регулируемый ген 2 N-Myc сдерживает гликолиз и глутаминолиз в светлоклеточной почечно-клеточной карциноме. Oncol Lett 14: 6881–6887, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Шрофф Э. Х., Эберлин Л. С., Данг В. М. и др.: Сверхэкспрессия онкогена MYC вызывает почечно-клеточную карциному на мышиной модели через метаболизм глутамина. Proc Natl Acad Sci U S A 112: 6539–44, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Абу Абуд О., Хабиб С.Л., Тротт Дж. И др.: Глютаминовая зависимость при раке почки подавляет окислительный стресс и может использоваться для визуализации в реальном времени. Рак Res 77: 6746–6758, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. ван дер Вильдт Б., Вильгельмус М.М., Бийкерк Дж. и др.: Разработка акриламидов, меченных углеродом-11, для селективной ПЭТ-визуализации активной тканевой трансглутаминазы.Нукл Мед Биол 43: 232–42, 2016 [PubMed] [Google Scholar] 41. Окадзаки А., Гамейро П.А., Христодулу Д. и др.: Ингибиторы полимеразы глутаминазы и поли (АДФ-рибозы) подавляют синтез пиримидина и VHL-дефицитный рак почек. J Clin Invest 127: 1631–1645, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Мерино MJ, Торрес-Кабала C, Пинто П. и др .: Морфологический спектр опухолей почек при наследственном лейомиоматозе и синдроме почечно-клеточной карциномы (HLRCC). Am J Surg Pathol 31: 1578–85, 2007 [PubMed] [Google Scholar] 43.Linehan WM, Rouault TA: Молекулярные пути: рак почки с дефицитом фумаратгидратазы — нацеленность на эффект Варбурга при раке. Clin Cancer Res 19: 3345–52, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ян Й, Валера В., Сурбье С. и др.: Новая линия клеток рака почки HLRCC с дефицитом фумаратгидратазы, UOK268: модель эффекта Варбурга при раке. Рак Генет 205: 377–90, 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Сурбье С., Валера-Ромеро В., Джубеллино А. и др.: Увеличение количества активных форм кислорода как терапевтический подход к лечению наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака.Клеточный цикл 9: 4183–9, 2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Isaacs JS, Jung YJ, Mole DR и др.: Сверхэкспрессия HIF коррелирует с двуаллельной потерей фумаратгидратазы при раке почек: новая роль фумарата в регуляции стабильности HIF. Раковая клетка 8: 143–53, 2005 [PubMed] [Google Scholar] 47. Mullen AR, Hu Z, Shi X и др.: Окисление альфа-кетоглутарата необходимо для восстановительного карбоксилирования в раковых клетках с митохондриальными дефектами. Сотовый представитель 7: 1679–1690, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48.Ямасаки Т., Тран Т.А., Оз ОК и др.: Изучение гликолитического ингибитора для лечения папиллярного ПКР типа 2 с дефицитом ФГ. Нат Рев Урол 8: 165–71, 2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Arenas Valencia C, Lopez Kleine L, Pinzon Velasco AM и др.: Анализ экспрессии генов в клетках периферической крови пациентов с наследственным лейомиоматозом и синдромом почечно-клеточного рака (HLRCC): идентификация активации пути NRF2. Fam Cancer, 2018 [PubMed] [Google Scholar] 50. Сударшан С., Сурбье С., Конг Х.С. и др.: Дефицит фумаратгидратазы при раке почек вызывает гликолитическую зависимость и стабилизацию индуцируемого гипоксией фактора транскрипции 1альфа за счет глюкозозависимого образования активных форм кислорода. Mol Cell Biol 29: 4080–90, 2009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Адам Дж., Хатипоглу Э., О’Флаэрти Л. и др.: Формирование почечных кист у мышей с дефицитом Fh2 не зависит от пути Hif / Phd: роли фумарата в сукцинации KEAP1 и передаче сигналов Nrf2. Раковая клетка 20: 524–37, 2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52.Ooi A, Wong JC, Petillo D и др.: Фенотип антиоксидантной реакции, характерный для наследственной и спорадической папиллярно-клеточной карциномы 2 типа. Раковая клетка 20: 511–23, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 53. Sourbier C, Ricketts CJ, Matsumoto S и др.: Ориентация на ABL1-опосредованную адаптацию к окислительному стрессу при раке с дефицитом фумаратгидратазы. Раковая клетка 26: 840–850, 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Ge W, Zhao K, Wang X и др.: IASPP является антиоксидантным фактором и стимулирует рост рака и устойчивость к лекарствам, конкурируя с Nrf2 за связывание Keap1.Раковая клетка 32: 561–573 e6, 2017 [PubMed] [Google Scholar] 55. Srinivasan R, Ricketts CJ, Sourbier C, et al .: Новые стратегии почечно-клеточного рака: нацеливание на генетические и метаболические основы заболевания. Clin Cancer Res 21: 10–7, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Лукарелли Дж., Рутильяно М., Ферро М. и др.: Активация кинуренинового пути предсказывает плохой исход у пациентов со светлоклеточным почечно-клеточным раком. Урол Онкол 35: 461 e15–461 e27, 2017 [PubMed] [Google Scholar] 57. Сибер А., Клинглмайр Г., Фриц Дж. И др.: Высокая экспрессия IDO-1 в эндотелиальных клетках опухоли связана с ответом на иммунотерапию при метастатической почечно-клеточной карциноме. Наука о раке, 2018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Джоши С., Толкунов Д., Авив Х. и др.: Геномный ландшафт почечной онкоцитомы определяет метаболический барьер для опухолевого процесса. Сотовый представитель 13: 1895–908, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Шанмугасундарам К., Наяк Б.К., Фридрихс В.Е. и др.: NOX4 функционирует как митохондриальный энергетический сенсор, связывающий метаболическое перепрограммирование рака с лекарственной устойчивостью.Nat Commun 8: 997, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Harrison MR, George DJ: Лучше поздно, чем раньше: визуализация FDG-PET при метастатической почечно-клеточной карциноме. Clin Cancer Res 17: 5841–3, 2011 [PubMed] [Google Scholar] 61. Сиска П.Дж., Беккерман К.Е., Мейсон Ф.М. и др.: Дисрегуляция митохондрий и гликолитическая недостаточность функционально нарушают CD8 Т-клетки, инфильтрирующие почечно-клеточную карциному человека. JCI Insight 2, 2017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Clavijo-Salomon MA, Bergami-Santos PC, JA MB: Иммуномониторинг выявляет прерывание анергии после вакцинации в случае папиллярно-клеточной карциномы 2 типа.Иммунотерапия 9: 319–329, 2017 [PubMed] [Google Scholar] 63. Михалек Р.Д., Герриетс В.А., Якобс С.Р. и др.: Передовые технологии: различные программы метаболизма гликолитических и липидно-окислительных метаболитов необходимы для эффекторных и регуляторных подмножеств CD4 + Т-клеток. J Immunol 186: 3299–303, 2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Пацукис Н., Бардхан К., Чаттерджи П. и др.: PD-1 изменяет метаболическое перепрограммирование Т-клеток, ингибируя гликолиз и способствуя липолизу и окислению жирных кислот. Nat Commun 6: 6692, 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65.Альбигес Л., Хакими А.А., Се В. и др.: Индекс массы тела и метастатическая почечно-клеточная карцинома: клинические и биологические корреляции. Дж. Клин Онкол, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Хаак С.М., Брукс С.А., Уэлш Э. и др.: Пациенты с молекулярными подтипами светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, идентифицированными с помощью ClearCode34, представляют собой уникальные популяции с различными сопутствующими заболеваниями. Урол Онкол 34: 122 e1–7, 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Hakimi AA, Furberg H, Zabor EC, et al .: Эпидемиологическое и геномное исследование парадокса ожирения при почечно-клеточной карциноме.J Natl Cancer Inst 105: 1862–70, 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. McQuade JL, Daniel CR, Hess KR, et al .: Ассоциация индекса массы тела и исходов у пациентов с метастатической меланомой, получавших таргетную терапию, иммунотерапию или химиотерапию: ретроспективный, многокомпонентный анализ. Ланцет Онкол 19: 310–322, 2018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Энергетика митохондрий в почках
Заболевания, такие как ОПП и диабетическая нефропатия, могут вызывать дисбаланс митохондриального гомеостаза, отрицательно влияя на митохондриальную энергию и производство АТФ.Многие исследования подтверждают роль митохондриальной дисфункции в ряде почечных заболеваний ¹³⁶. Мы фокусируемся на ОПН и диабетической нефропатии как на примерах того, как митохондриальная дисфункция может отрицательно влиять на митохондриальную энергетику, способствуя прогрессированию заболевания.
Острое повреждение почек
Исходом ОПП является почечная дисфункция, на что указывает повышение уровня азота мочевины в крови (АМК) и уровня креатинина сыворотки и / или снижение диуреза ¹³⁷. Современное лечение ОПП отсутствует из-за его сложного патогенеза ^{138 139}.За последние два десятилетия заболеваемость ОПП увеличилась; кроме того, уровень смертности пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии, составляет> 60% ^{137,140–143}. В конечном итоге неразрешенный ОПП может вызвать долговременное повреждение почек, увеличивая риск хронической болезни почек (ХБП) ¹⁴⁴. ОПП можно разделить на преренальные, постренальные или внутренние ¹³⁹ и может возникать в результате сепсиса, ИРИ, воздействия нефротоксических реагентов, травмы ¹⁴⁵ или в ответ на снижение сердечно-сосудистой функции ^146,147.Одним из основных участков повреждения при ОПП являются проксимальные канальцы, где повреждение характеризуется нарушением границ щетинок и плотными контактами, отслоением клеток, апоптозом, некрозом и последующим обратным просачиванием фильтрата через поврежденные клетки проксимальных канальцев ¹⁴⁸.
Было проведено много исследований митохондриальной дисфункции как инициатора и участника AKI и как терапевтической мишени ¹⁴⁹. Гистологически набухание и фрагментация митохондрий наблюдаются после различных повреждений почки ¹⁵⁰.Снижение продукции АТФ, увеличение продукции ROS, высвобождение цитохрома c и нарушение Также наблюдаются митохондриальных крист , что подтверждает роль митохондрий в AKI ¹⁵⁰. Снижение продукции АТФ и митохондриальная дисфункция было зарегистрировано на многих животных моделях ОПН, включая сепсис, и эти результаты являются результатом потери митохондриальных респираторных белков в проксимальных канальцах ^151–153. Кроме того, потеря белков ETC сохраняется в поврежденной почке и может способствовать медленному восстановлению функции почек после AKI ¹⁵¹.
Ряд факторов в ишемической почке нарушает окисление и транспорт жирных кислот, вызывая накопление жирных кислот в цитоплазме и способствуя снижению выработки АТФ и митохондриальной энергетики ^{154,18,150,155,156}. Например, кофакторы, такие как NAD ⁺, необходимы для окисления жирных кислот, но дисфункциональный ETC не может регенерировать NAD ⁺ (REF. 157). IRI также снижает активность CPT1 (REFS 18,158), фермента, ограничивающего скорость карнитинового челнока, который переносит жирные кислоты из цитоплазмы в митохондрии ¹⁵⁸, что снижает транспорт жирных кислот в митохондрии и снижает β-окисление. ¹⁵⁸.
Сообщалось о повышении уровней лактата и пирувата, а также активности гексокиназы в почках после ИРИ, что позволяет предположить, что увеличение гликолиза происходит после травмы. ^159,160. Повышенные уровни гликолитических ферментов также были обнаружены в поврежденных почечных канальцах после IRI ^161,162, предполагая, что почка может реагировать на повреждение, изменяя свои метаболические субстраты для поддержания функции ¹⁶³. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как это увеличение гликолиза влияет на функцию митохондрий в почках и способствует ли это изменение метаболизма долгосрочному восстановлению после ИРИ.
Изменения в митохондриальной динамике также способствуют снижению митохондриальной энергетики после AKI ¹⁶⁴ (). Транслокация DRP1 в наружную мембрану митохондрий происходит вскоре после повреждения почек ^151,165, а активация DRP1 в ишемизированных почках способствует фрагментации митохондрий и апоптозу ¹⁶⁶. Потеря структуры крист также наблюдается в AKI, которая рассеивает потенциал митохондриальной мембраны и останавливает производство АТФ ¹⁵⁰.Введение фармакологического ингибитора DRP1, mdivi-1, защищало почки от AKI путем ингибирования фрагментации митохондрий, поддерживая роль измененной митохондриальной динамики в AKI ¹⁶⁵.
Изменения в морфологии митохондрий приводят к повреждению канальцев при остром повреждении почек.
Здоровый проксимальный каналец состоит из неповрежденной щеточной каймы с плотными контактами и содержит сеть митохондрий для поддержания своей функции. После ишемии-реперфузионного повреждения (IRI) изменения функции и морфологии митохондрий приводят к дисфункции митохондрий и, в конечном итоге, к повреждению проксимальных канальцев.На ранних стадиях острого повреждения почек (ОПП) одновременно может произойти ряд событий, вызывающих снижение выработки АТФ. Эти события включают снижение экспрессии карнитин O -пальмитоилтрансферазы 1 (CPT1) (вызывающее накопление жирных кислот и снижение β-окисления для производства АТФ), снижение экспрессии коактиватора рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом. 1α (PGC1α) и увеличение продукции активных форм кислорода (ROS) (двунаправленные стрелки).Вместе эти события могут запускать активацию и накопление динамин-1-подобного белка (DRP1) на внешней мембране митохондрий, способствуя фрагментации митохондрий и, в конечном итоге, гибели клеток. Высвобождение цитохрома c и митохондриальной ДНК (мтДНК) из дисфункциональных митохондрий вызывает усиление митофагии. Дисфункция митохондрий может вызвать гибель клеток в поврежденных проксимальных канальцах, что приводит к потере ядер и плотных контактов, а также к нарушению границ щетинок. Апоптозные или некротические канальцы могут привести к отслоению клеток, как это видно в центре канальца.
Митофагия также активируется после ишемической ОПП. У мышей, у которых гены, кодирующие регулятор аутофагии, связанный с аутофагией белок 7 (ATG7) и ATG5, были специфически нокаутированы в проксимальных канальцах почек, митохондриальная дисфункция была сильнее в проксимальных канальцах почек в ответ на IRI, что характеризовалось серьезными морфологическими изменениями, увеличивалось Производство АФК и апоптоз ^167–169. Активация NIX и BNIP3 вызывает высвобождение ROS и проапоптотических белков BAX и BAK в условиях гипоксии ^116,170.Делеция BAX и BAK в почках мышей не только защищала мышей от ишемической AKI, но также подавляла фрагментацию митохондрий и высвобождение цитохрома c , сохраняя целостность митохондрий ¹⁷¹. Недостаток ATG7 также усугублял индуцированный цисплатином ОПП у мышей ^134,167. Эти исследования предполагают, что между компонентами механизма клеточной гибели и механизма аутофагии возникает перекрестное взаимодействие при активации митофагии.
В моделях AKI на мышах, транскрипция и экспрессия белка PGC1α постоянно подавляются, но в конечном итоге восстанавливаются до базальных уровней с восстановлением ¹⁵¹.Поскольку PGC1α может регулировать транскрипцию митохондриальных белков, уровень этих белков также снижается после AKI ^151,172. В модели септического AKI у мышей с глобальным нокаутом PPARGC1A было обнаружено большее увеличение уровней BUN и креатинина, чем у мышей дикого типа ¹⁵². Почечно-специфические мыши с нокаутом PPARGC1A проявляли стойкий AKI в ответ на сепсис ¹⁵². Напротив, избыточная экспрессия PGC1α в клетках проксимальных канальцев почек ослабляет окислительное повреждение in vitro ⁵⁹.В совокупности эти исследования показывают, что PGC1α необходим для восстановления функции почек при ОПП.
Исследования механизмов, с помощью которых PGC1α регулирует восстановление от AKI, выявили роль PGC1α в биосинтезе NAD. Уровни никотинамида, предшественника НАД, были снижены после AKI у мышей с нокаутом PPARGC1A и приема никотинамида, обращенного ишемического AKI ¹⁷³. Мы сообщили, что лекарственные препараты или химические вещества могут активировать митохондриальный биогенез за счет увеличения экспрессии PGC1α в фазе восстановления после IRI через два рецептора, сопряженные с G-белком (GPCR): адренергический рецептор β ₂ и рецептор 5-гидрокситриптамина 1F ^174,175 (см. Ниже).
Роль SIRT3 в индуцированной цисплатином ОПП также изучалась. SIRT3 — это митохондриально-специфическая протеин-деацетилаза, играющая активную роль в функции и целостности митохондрий ¹⁷⁶. Исследование in vitro с использованием цисплатиновых проксимальных канальцев почек человека показало, что сверхэкспрессия SIRT3 снижает транслокацию DRP1 из цитозоля на внешнюю мембрану митохондрий и, таким образом, снижает деление митохондрий, подтверждая роль SIRT3 в регуляции динамики митохондрий. после AKI ¹⁷⁶.Делеция SIRT3 усугубляет повреждение на модели мышей с цисплатин-индуцированным AKI, поддерживая его роль в восстановлении после AKI ¹⁷⁶.
Диабетическая нефропатия
Диабетическая нефропатия является ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) в США ^{177 178}. Он характеризуется гипергликемией, альбуминурией, накоплением белков внеклеточного матрикса и гипертрофией эпителия клубочков и канальцев, а также снижением скорости клубочковой фильтрации после начального периода гиперфильтрации.Энергетика митохондрий изменяется при диабетической нефропатии из-за увеличения ROS и гипергликемии ¹⁸⁰, оба из которых вызывают изменения в ETC, которые вызывают снижение продукции АТФ и увеличение апоптоза ¹⁸⁰. В соответствии с этими наблюдениями, повышенное деление, фрагментация митохондрий и пониженные уровни PGC1α наблюдаются на ранних стадиях сахарного диабета ^{181 182}. Структурные изменения митохондрий коррелируют с наблюдаемыми изменениями митохондриальной энергетики ¹⁸².
Гипергликемия — главный фактор, способствующий развитию диабетической нефропатии (). Гипергликемия увеличивает производство НАДН и ФАДН ₂ за счет цикла TCA, питая ETC ¹⁸³. АФК, высвобождаемые из ETC, могут повреждать мтДНК, препятствуя производству митохондриальных белков ¹⁸³. Первоначально считалось, что гипергликемическое состояние вызывает митохондриальную дисфункцию, стимулируя развитие гиперполяризованных митохондрий, которые производят больше АТФ и высвобождают более высокие уровни супероксида из комплексов I и III, чем здоровые митохондрии ^180,184,185.Однако введение антиоксидантов, таких как витамин Е и витамин А, не ослабило осложнений у пациентов с сахарным диабетом, что позволяет предположить, что митохондриальные АФК не могут быть первичным медиатором митохондриальной дисфункции при диабетической нефропатии ¹⁸⁶. Гипергликемия также может повышать уровень конечных продуктов гликирования (AGE) и активность протеинкиназы C (PKC) и гексозаминовых путей, что может способствовать митохондриальной дисфункции ¹⁸⁷.Все три события вызывают вредные эффекты, которые включают усиление фиброза, тромбоза, окислительного повреждения и аномалий в сосудистой сети и кровотоке ¹⁸⁷.
Факторы, способствующие митохондриальной дисфункции при диабетической нефропатии
Гипергликемия является основным фактором, способствующим митохондриальной дисфункции при диабетической нефропатии. Повышение уровня глюкозы приводит к усилению гликолиза, что, в свою очередь, активирует путь продвинутого конечного продукта гликирования (AGE), путь протеинкиназы C (PKC) и путь гексозамина, что приводит к снижению уровня АТФ.Гипергликемия также активирует путь полиола, который увеличивает уровень фруктозы и, следовательно, снижает уровень АТФ. При ранней диабетической нефропатии наблюдается фрагментация и набухание митохондрий, что приводит к увеличению деления и продукции активных форм кислорода (АФК). Корреляции между повышенной фрагментацией митохондрий и снижением АТФ, а также между производством АФК и снижением АТФ взаимозависимы. Неясно, вызывает ли одно другое другое, как показано двунаправленными стрелками.Снижение уровней митофузина 2 (MFN2) и коактиватора 1α рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (PGC1α), коррелирует с увеличением деления митохондрий, наблюдаемым при диабетической нефропатии, и может способствовать этому, как показано большими стрелками, указывающими в сторону увеличения деления митохондрий. Снижение митохондриальной энергетики, вызванное изменением морфологии митохондрий и гипергликемией, приводит к апоптозу при диабетической нефропатии. F6P, фруктозо-6-фосфат; G6P, глюкозо-6-фосфат; G3P, глицеральдегид-3-фосфат.
Гипергликемия также стимулирует превращение глюкозы во фруктозу через полиоловый путь в проксимальных канальцах, что приводит к истощению АТФ ¹⁸⁸. Роль эндогенного метаболизма фруктозы в регуляции диабетической нефропатии была предложена в исследовании, показывающем, что удаление гена, кодирующего кетогексокиназу (KHK; также известную как печеночная фруктокиназа) — фермента, ответственного за превращение фруктозы во фруктозо-1-фосфат — защищенных мышей от стрептозотоцин -индуцированная диабетическая нефропатия ^{189 900 16.Проксимальные канальцы являются основным местом экспрессии кетогексокиназы ^188,190, и уровни АТФ были увеличены, а морфология канальцев была улучшена у диабетических мышей Khk ^{— / —} по сравнению с диабетическими мышами дикого типа, что предполагает роль метаболизма фруктозы в Патогенез диабетической нефропатии ¹⁸⁹.}
Митохондриальная фрагментация наблюдалась в проксимальных канальцах на ранних стадиях сахарного диабета ¹⁸¹, хотя механизмы, которые управляют изменениями митохондриальной динамики при диабете, еще не ясны.Деление рассеивает потенциал митохондриальной мембраны, уменьшая продукцию АТФ и способствуя апоптозу ¹⁹¹. Несколько исследований подтвердили роль передачи сигналов RHO-associated protein kinase 1 (ROCK1) в активации деления в диабетической почке ¹⁹². ROCK1 способствует транслокации DRP1 в митохондрии и запускает деление путем фосфорилирования DRP1 (REF. 192). Делеция ROCK1 у мышей с индуцированным стрептозотоцином диабетом предотвращает деление митохондрий, ослабляет увеличение продукции ROS и восстанавливает биоэнергетическую функцию в почках ¹⁹².
У пациентов с сахарным диабетом снижен уровень слитого белка MFN2 ¹⁹³. В соответствии с этим открытием, специфическая для почек избыточная экспрессия MFN2 защищает крыс от индуцированной стрептозотоцином диабетической нефропатии ¹⁹³. Сверхэкспрессия MFN2 снижает продукцию ROS, уменьшает объем почек и ослабляет патологические изменения, наблюдаемые в диабетической почке ¹⁹³. Индуцируемый высоким содержанием глюкозы 1 (IHG1; также известный как THG1L) является другим белком, который участвует в слиянии митохондрий и, как было показано, регулирует митохондриальную динамику и биогенез в диабетической почке ¹⁹⁴.IHG1 может усиливать способность MFN2 связываться с GTP и напрямую взаимодействует с MFN2, опосредуя слияние ¹⁹⁴. Ингибирование IHG1 снижает продукцию АТФ и препятствует слиянию in vitro ¹⁹⁴. IHG1 также стабилизирует активацию PGC1α ¹⁹⁵.
Пониженные уровни PGC1α также наблюдались в почках крыс с диабетом ¹⁹⁶. Сверхэкспрессия PGC1α в мезангиальных клетках in vitro ослабляла патофизиологические изменения, вызванные гипергликемическими условиями ¹⁹⁶.Снижение митохондриального биогенеза в почках диабетических крыс согласуется с транслокацией DRP1 на внешнюю мембрану митохондрий и увеличением митохондриальной фрагментации ¹⁹⁶. Уровни мРНК и белка PGC1α также были снижены в подоцитах, которые культивировались в условиях гипергликемии, по сравнению с уровнями в подоцитах, которые культивировались в нормальных условиях глюкозы, что указывает на снижение митохондриального биогенеза ¹⁹⁷.
Другое исследование описало важную роль пируваткиназы M2 (PKM2) в диабетической нефропатии.Экспрессия и активность PKM2 повышается у пациентов с длительным сахарным диабетом, у которых не развилась диабетическая нефропатия, но не у пациентов с диабетической нефропатией ¹⁹⁸. Подоциты мышей с нокдауном PKM2 снизили мРНК PPARGC1A и массу митохондрий, тогда как активация PKM2 ослабила снижение функции митохондрий и гликолитический поток в подоцитах in vitro . Исследования in vivo показали, что активация PKM2 у мышей ослабляет вызванное диабетом снижение мРНК PPARGC1A и увеличивает экспрессию OPA1, увеличивая митохондриальное слияние ¹⁹⁸.Следовательно, активация PKM2 может обратить вспять митохондриальную дисфункцию и почечные аномалии, связанные с сахарным диабетом. Эти исследования подчеркивают необходимость дальнейших исследований в этой области, поскольку достижение баланса между митохондриальным биогенезом и динамикой может быть потенциальным терапевтическим подходом к диабетической нефропатии.
5. Роль почек в промежуточном метаболизме • Функции клеток и человеческого тела
Содержание:
1. Роль почек в промежуточном метаболизме
_
Роль почек в промежуточном обмене веществ
Процесс образования мочи требует много энергии (например, для активного транспорта ионов).Поэтому неудивительно, что клетки почек нуждаются в очень интенсивном энергетическом метаболизме . Это особенно относится к убулярным эпителиальным клеткам коры почек , которые имеют лучшее кровоснабжение и больше митохондрий , место для аэробных процессов (производят больше энергии). Эти клетки могут использовать почти все питательные вещества — глюкозу, жирные кислоты / кетоновые тела и аминокислоты (значение глутамина). Метаболизм клеток в мозговом веществе почек ограничен недостаточным снабжением кислородом , большая часть молекул АТФ, таким образом, получается при анаэробном гликолизе .
Почки представляют собой важный орган глюконеогенеза .
Метаболизм глутамина
Глутамин (Gln) вырабатывается в основном в скелетных мышцах из разветвленных аминокислот (Leu, Ile, Val). В своей молекуле тело хранит токсичный аммиак :
Glu + ATP + NH ₄ ⁺ → Gln + H ₂ O + ADP + P
Клетки с высокой скоростью обновления (канальцевые клетки почек, энтероциты, иммунные клетки) являются основными потребителями глютамина из крови .Он служит энергетическим субстратом и донором азота в некоторых синтетических путях .
Глутаминазная реакция имеет высокую активность в почках. Неиспользованный азот из глутамина может быть , секретируемым с мочой или , включенным в аланин , который транспортирует его в печень (азот используется для синтеза мочевины ). Углеродный скелет глутамина образует α-кетоглутарат , который может быть окисленным, , преобразованным в глюкозу или высвобожденным в виде серина или аланина.
Авторы подразделов: Йозеф Фонтана и Петра Лаврикова
Почечный метаболизм и гипертония | Nature Communications
1.
GBD 2017 Сотрудники по факторам риска Глобальная, региональная и национальная сравнительная оценка 84 поведенческих экологических, профессиональных и метаболических рисков или групп рисков для 195 стран и территорий, 1990–2017 гг .: систематический анализ Исследование глобального бремени болезней, 2017 г. Lancet 392 , 1923–1994 (2018).
Артикул Google ученый
2.
Лаунер, Л. Дж., Масаки, К., Петрович, Х., Фоули, Д. и Хавлик, Р. Дж. Связь между уровнями артериального давления в среднем возрасте и когнитивными функциями пожилого возраста. Исследование старения в Гонолулу и Азии. Джама 274 , 1846–1851 (1995).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
3.
Kotchen, T. A., Cowley, A. W. Jr. и Liang, M. Открытие гипертонии в новую эру точной медицины. Джама 315 , 343–344 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
4.
Кэри, Р. М. и др. Резистентная гипертензия: обнаружение, оценка и лечение: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Гипертония 72 , e53 – e90 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
5.
Cowley, A. W. Jr. Долгосрочный контроль артериального давления. Physiological Rev. 72 , 231–300 (1992).
Артикул Google ученый
6.
Guyton, A.C. Контроль артериального давления — особая роль почек и биологических жидкостей. Наука 252 , 1813–1816 (1991).
ADS CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
7.
Лифтон Р. П., Гарави А. Г. и Геллер Д. С. Молекулярные механизмы гипертонии человека. Cell 104 , 545–556 (2001).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
8.
Эрет, Г. Б. Генетические факторы в патогенезе гипертонии , https: // www.uptodate.com/contents/genetic-factors-in-the-pathogenesis-of-hypertension (2017).
9.
Коули А. У. младший и Роман Р. Дж. Роль почек при гипертонии. Джама 275 , 1581–1589 (1996).
PubMed Статья Google ученый
10.
Макнайт, С. Л. По дороге отсюда. Наука 330 , 1338–1339 (2010).
ADS CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
11.
Vander Heiden, M. G. & DeBerardinis, R.J. Понимание взаимосвязей между метаболизмом и биологией рака. Ячейка 168 , 657–669 (2017).
PubMed Central Статья CAS Google ученый
12.
Бертеро Э. и Маак К. Метаболическое ремоделирование при сердечной недостаточности. Nat. Rev. Cardiol. 15 , 457–470 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
13.
Бхаргава П. и Шнельманн Р. Г. Энергетика митохондрий в почках. Nat. Преподобный Нефрол. 13 , 629–646 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
14.
Форбс, Дж. М. и Торберн, Д. Р. Митохондриальная дисфункция при диабетической болезни почек. Nat. Преподобный Нефрол. 14 , 291–312 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
15.
Мандель, Л. Дж. И Балабан, Р. С. Стехиометрия и связь активного транспорта с окислительным метаболизмом в эпителиальных тканях. Am. J. Physiol. 240 , F357 – F371 (1981).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
16.
Леви П. Р., Кинтанилья А., Левин Н. В. и Кесслер Р. Х. Почечный энергетический метаболизм и реабсорбция натрия. Annu. Rev. Med. 24 , 365–384 (1973).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
17.
Мандель, Л. Дж. Метаболические субстраты, производство клеточной энергии и регуляция проксимального канальцевого транспорта. Annu. Rev. Physiol. 47 , 85–101 (1985).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
18.
Солтофф, С. П. АТФ и регуляция функции почечных клеток. Annu. Rev. Physiol. 48 , 9–31 (1986).
CAS Статья Google ученый
19.
Сингх П., Томсон С. и Макдонаф А. А. в Brenner and Rector’s The Kidney , 11-е изд. (2019).
20.
Элиа, М. в Энергетический метаболизм: тканевые детерминанты и клеточные следствия (Raven Press, Ltd., 1992).
21.
Холл, Дж. Э. Учебник медицинской физиологии Гайтона и Холла 13-е изд. (2015).
22.
Jang, C. et al. Обмен метаболитов между органами млекопитающих у свиней. Cell Metab. 30 , 594–606.e593 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
23.
Гудер В. Г. и Росс Б. Д. Распределение ферментов по нефрону. Kidney Int. 26 , 101–111 (1984).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
24.
Лю, Ю., Лю, П., Ян, К., Коули, А. В. Мл. И Лян, М. Карты базового разрешения 5-метилцитозина и 5-гидроксиметилцитозина у крыс Dahl S: влияние соли и геномной последовательности. Гипертония 63 , 827–838 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
25.
Lee, J. W., Chou, C. L. & Knepper, M. A. Глубокое секвенирование микродиссекции почечных канальцев позволяет идентифицировать транскриптомы, специфичные для сегментов нефрона. J. Am. Soc. Нефрология: JASN 26 , 2669–2677 (2015).
CAS Статья Google ученый
26.
Tian, Z. et al. Почечные региональные протеомы у молодых солеочувствительных крыс Даля. Гипертония 51 , 899–904 (2008).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
27.
Риншен, М. М., Лимбутара, К., Неппер, М. А., Пейн, Д. М., Писиткун, Т. От молекул к механизмам: функциональная протеомика и ее применение в физиологии почечных канальцев. Physiological Rev. 98 , 2571–2606 (2018).
CAS Статья Google ученый
28.
Прасад, П. В., Эдельман, Р. Р. и Эпштейн, Ф. Х. Неинвазивная оценка внутрипочечной оксигенации с помощью BOLD MRI. Тираж 94 , 3271–3275 (1996).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
29.
Pruijm, M. et al. Влияние нагрузки / истощения натрия на оксигенацию почек у молодых мужчин с нормальным и гипертоническим давлением. Гипертония 55 , 1116–1122 (2010).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
30.
Textor, S.C. et al.Связь отфильтрованной натриевой нагрузки с объемами костного мозга и гипоксией мозгового вещества у афроамериканцев с гипертонией по сравнению с белыми. Am. J. Kidney Dis. 59 , 229–237 (2012).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
31.
Котчен Т.А., Коули А.В. и Фрелих Е.Д. Соль в здоровье и болезни — хрупкое равновесие. N. Engl. J. Med. 368 , 1229–1237 (2013).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
32.
Sacks, F. M. et al. Влияние пониженного содержания натрия в пище на артериальное давление и диетические подходы к борьбе с гипертонией (DASH). DASH-Sodium Collaborative Research Group. N. Engl. J. Med. 344 , 3–10 (2001).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
33.
Cheng, Y. et al. Метаболиты в моче, связанные с артериальным давлением при диете с низким или высоким содержанием натрия. Тераностика 8 , 1468–1480 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
34.
Roberts, L.D. et al. Бета-аминоизомасляная кислота вызывает потемнение белого жира и бета-окисление в печени и обратно коррелирует с кардиометаболическими факторами риска. Cell Metab. 19 , 96–108 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
35.
Menni, C. et al. Метаболомическая идентификация нового пути регуляции артериального давления с участием гексадекандиоата. Гипертония 66 , 422–429 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
36.
Wang, L. et al. Реконструкция и анализ корреляционных сетей на основе данных метаболомики ГХ-МС для молодых гипертоников. Analytica Chim. Acta 854 , 95–105 (2015).
CAS Статья Google ученый
37.
Dietrich, S. et al. Идентификация сывороточных метаболитов, связанных с эпизодической гипертензией, в Потсдамском исследовании Европейского проспективного исследования рака и питания. Гипертония 68 , 471–477 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
38.
Wilson, F.H. et al. Группа метаболических дефектов, вызванных мутацией митохондриальной тРНК. Наука 306 , 1190–1194 (2004).
ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
39.
Wang, S. et al. Унаследованная от матери эссенциальная гипертензия связана с новой мутацией 4263A> G в гене митохондриальной tRNAIle в большой китайской семье хань. Circulation Res. 108 , 862–870 (2011).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
40.
Giri, A. et al. Исследование трансэтнических ассоциаций детерминант артериального давления у более чем 750 000 человек. Nat. Genet. 51 , 51–62 (2019).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
41.
Evangelou, E. et al. Генетический анализ более 1 миллиона человек выявил 535 новых локусов, связанных с особенностями кровяного давления. Nat. Genet. 50 , 1412–1425 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
42.
Mishra, M. K. et al. Сравнительный и функциональный геномный ресурс для механистических исследований однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с артериальным давлением человека. Гипертония , https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14109 (2020).
43.
Ovrehus, M. A. et al. Исследования экспрессии генов и целенаправленная метаболомика выявляют нарушение метаболизма серина, метионина и тирозина при раннем гипертоническом нефросклерозе. Kidney Int. Реп. 4 , 321–333 (2019).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
44.
Лерман, Л.O. et al. Животные модели гипертонии: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Гипертония 73 , e87 – e120 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
45.
Rapp, J. P. Dahl чувствительные к соли и солеустойчивые крысы. Обзор. Гипертония 4 , 753–763 (1982).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
46.
Cowley, A. W. Jr. Окислительный стресс мозгового вещества почек, давление-натрийурез и гипертензия. Гипертония 52 , 777–786 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
47.
Geurts, A. M. et al. Питание матери во время беременности и кормления грудью изменяет тяжесть гипертонии, вызванной солевым воздействием, и повреждения почек у чувствительных к соли крыс Даля. Гипертония 65 , 447–455 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
48.
Палм, Ф. и Нордквист, Л. Окислительный стресс почек, оксигенация и гипертония. Am. J. Physiol. Нормативно-правовая база, Интегр. Комп. Physiol. 301 , R1229 – R1241 (2011).
CAS Статья Google ученый
49.
Welch, W. J. Внутрипочечный кислород и гипертензия. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 33 , 1002–1005 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
50.
Hansell, P., Welch, W.J., Blantz, R.C. & Palm, F. Детерминанты потребления кислорода почками и их взаимосвязь с напряжением кислорода в тканях при диабете и гипертонии. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 40 , 123–137 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
51.
Роман, Р. Дж. Изменения медуллярной гемодинамики почек и давление-натрийуретический ответ при генетической гипертензии. Am. J. Hypertens. 3 , 893–900 (1990).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
52.
Welch, W. J., Baumgartl, H., Lubbers, D. & Wilcox, C. S. Нефрон, pO2 и использование кислорода почками в почках крыс с гипертонической болезнью. Kidney Int. 59 , 230–237 (2001).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
53.
Xie, Y. W. et al. Роль оксида азота эндотелия в модуляции митохондриального дыхания миокарда собак in vitro. Последствия для развития сердечной недостаточности. Circulation Res. 79 , 381–387 (1996).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
54.
Адлер С. и Хуанг Х. Нарушение регуляции потребления кислорода почками у крыс со спонтанной гипертензией. J. Am. Soc. Нефрология: JASN 13 , 1788–1794 (2002).
CAS Статья Google ученый
55.
Lee, H. et al. Повышенная митохондриальная активность в клетках проксимальных канальцев почек у молодых крыс со спонтанной гипертензией. Kidney Int. 85 , 561–569 (2014).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
56.
Kirchner, K. A. Повышенное поглощение хлорида петли способствует снижению натрийуреза давления у крыс, чувствительных к соли Даля. J. Am. Soc. Нефрол. 1 , 180–186 (1990).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
57.
Роман Р. Дж. Аномальная почечная гемодинамика и соотношение давления и натрийуреза у чувствительных к соли крыс Даля. Am. J. Physiol. 251 , F57 – F65 (1986).
ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый
58.
Haque, M. Z., Ares, G. R., Caceres, P. S. & Ortiz, P. A. Высокое содержание соли по-разному регулирует поверхностную экспрессию NKCC2 в толстых восходящих конечностях солеочувствительных и солеустойчивых крыс Даля. Am. J. Physiol. Рен. Physiol. 300 , F1096 – F1104 (2011).
CAS Статья Google ученый
59.
Мията, Н. и Коули, А. В. Младший. Почечная интрамедуллярная инфузия L-аргинина предотвращает снижение медуллярного кровотока и гипертонию у чувствительных к соли Даля крыс. Гипертония 33 , 446–450 (1999).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
60.
Evans, L.C. et al. Нулевая мутация субъединицы никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы p67phox защищает крыс Dahl-S от вызванного солью снижения медуллярного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Гипертония 65 , 561–568 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
61.
He, X. et al. Ультраструктура митохондрий и эндоплазматического ретикулума в почечных канальцах крыс Даля, чувствительных к соли. Am. J. Physiol. Рен. Physiol. 306 , F1190 – F1197 (2014).
CAS Статья Google ученый
62.
Железнова Н. Н. и др. Протеомный анализ митохондрий выявил дефицит кислорода в толстом мозговом веществе восходящей конечности Генле у чувствительных к соли крыс Даля. Physiol. Геномика 44 , 829–842 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
63.
Wang, Z., Sun, Q., Sun, N., Liang, M. & Tian, Z. Дисфункция митохондрий и измененный почечный метаболизм у крыс, чувствительных к соли Даля. Kidney Blood Press. Res. 42 , 587–597 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
64.
Rinschen, M. M. et al. Метаболическая перестройка гипертонической почки. Sci. Сигнал . 12 , https://doi.org/10.1126/scisignal.aax9760 (2019).
65.
Араухо, М. и Уилкокс, К. С. Окислительный стресс при гипертонии: роль почек. Антиоксид. Редокс-сигнал 20 , 74–101 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
66.
Тейлор, Н. Э., Майер, К. Г., Роман, Р. Дж. И Коули, А. В. Младший. Разобщение NO-синтазы в почках крыс Dahl S: роль дигидробиоптерина. Гипертония 48 , 1066–1071 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
67.
Feng, D. et al. Повышенная экспрессия субъединицы p67 (phox) НАД (Ф) оксидазы в мозговом веществе почек способствует избыточному окислительному стрессу и гипертонии, чувствительной к соли. Cell Metab. 15 , 201–208 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
68.
Taylor, N. E., Glocka, P., Liang, M. и Cowley, A. W. Jr. НАДФН-оксидаза в мозговом веществе почек вызывает окислительный стресс и способствует развитию солеочувствительной гипертензии у крыс Dahl S. Гипертония 47 , 692–698 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
69.
Сен-Пьер, Дж., Бэкингем, Дж. А., Робак, С. Дж. И Бранд, М. Д. Топология производства супероксида из различных участков митохондриальной цепи переноса электронов. J. Biol. Chem. 277 , 44784–44790 (2002).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
70.
Тахара, Э. Б., Наварете, Ф. Д., Ковальтовски, А. Дж. Тканевые, субстратные и сайт-специфические характеристики генерации митохондриальных активных форм кислорода. Free Radic. Биол. Med. 46 , 1283–1297 (2009).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
71.
Дикалов С. И., Унгвари З. Роль митохондриального оксидативного стресса при гипертонии. Am. J. Physiol.Heart Circ. Physiol. 305 , h2417 – h2427 (2013 г.).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
72.
Лян М. Гипертония как митохондриальное и метаболическое заболевание. Kidney Int. 80 , 15–16 (2011).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
73.
Чжан, А., Цзя, З., Ван, Н., Тидвелл, Т. Дж. И Янг, Т. Относительный вклад митохондрий и НАДФН-оксидазы в гипертензию на основе соли ацетата дезоксикортикостерона у мышей. Kidney Int. 80 , 51–60 (2011).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
74.
Дикалова А.Е. и др. Терапевтическое воздействие митохондриального супероксида при гипертонии. Circulation Res. 107 , 106–116 (2010).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
75.
Graham, D. et al. Антиоксидант MitoQ10, нацеленный на митохондрии, улучшает функцию эндотелия и снижает гипертрофию сердца. Гипертония 54 , 322–328 (2009).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
76.
Zou, L. et al.Нокаут митохондриального потенциал-зависимого анионного канала типа 3 увеличивает уровни активных форм кислорода (АФК) и изменяет почечный транспорт натрия. J. Biol. Chem. 293 , 1666–1675 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
77.
De Miguel, C. et al. Разъединение белка 2 увеличивает кровяное давление у мышей с нокаутом DJ -1. J. Am. Сердце доц. 8 , e011856 (2019).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
78.
Tian, Z. et al. Новая роль метаболизма фумарата в гипертонии, чувствительной к соли даля. Гипертония 54 , 255–260 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
79.
Hou, E. et al. Малат и аспартат повышают уровень L-аргинина и оксида азота и снижают артериальную гипертензию. Cell Rep. 19 , 1631–1639 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
80.
Usa, K. et al. Повышение уровня фумаразы снижает артериальную гипертензию и может быть результатом несинонимичной вариации последовательности или увеличения экспрессии в зависимости от линии крысы. Physiol. Геномика 49 , 496–504 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
81.
Тейлор, Н. Э. и Коули, А. В. Младший. Влияние мозгового вещества почек H ₂ O ₂ на индуцированную солью гипертензию и повреждение почек. Am. J. Physiol. Нормативно-правовая база, Интегр. Комп. Physiol. 289 , R1573 – R1579 (2005).
CAS Статья Google ученый
82.
Zheng, X. et al. Недостаток фумаразы способствует развитию гипертонии из-за дисбаланса окислительно-восстановительного метаболизма у чувствительных к соли Даля крыс. Гипертензии. Res. 42 , 1672–1682 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
83.
You, Y.H., Quach, T., Saito, R., Pham, J. & Sharma, K. Метаболомика показывает ключевую роль фумарата в опосредовании эффектов НАДФН-оксидазы 4 при диабетической болезни почек. J. Am. Soc. Нефрология: JASN 27 , 466–481 (2016).
CAS Статья Google ученый
84.
Лян М. и Нокс Ф. Г. Производство и функциональная роль оксида азота в проксимальных канальцах. Am. J. Physiol. Нормативно-правовая база, Интегр. Комп. Physiol. 278 , R1117 – R1124 (2000).
CAS Статья Google ученый
85.
Гарвин, Дж. Л., Эррера, М. и Ортис, П. А. Регулирование почечного транспорта NaCl с помощью оксида азота, эндотелина и АТФ: клинические последствия. Annu Rev. Physiol. 73 , 359–376 (2011).
CAS PubMed Статья Google ученый
86.
Miyata, N., Zou, A. P., Mattson, D. L. & Cowley, A. W. Внутриплощадочная инфузия L-аргинина в мозговое вещество почек предотвращает гипертензию у чувствительных к соли крыс Даля. Am. J. Physiol. 275 , R1667 – R1673 (1998).
CAS PubMed Google ученый
87.
Чен П. Я. и Сандерс П.W. L-аргинин устраняет чувствительную к соли гипертензию у крыс Dahl / Rapp. J. Clin. Инвестировать. 88 , 1559–1567 (1991).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
88.
Xue, H. et al. Сверхэкспрессия фумаразы устраняет гипертензию, связанную с гаплонедостаточностью эндотелиальной NO-синтазы у крыс, чувствительных к соли Даля. Гипертония 74 , 313–322 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
89.
He, W. et al. Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты в качестве лигандов для рецепторов, связанных с G-белками-сиротами. Природа 429 , 188–193 (2004).
ADS CAS PubMed Статья Google ученый
90.
Варгас, С. Л., Тома, И., Канг, Дж. Дж., Меер, Э. Дж. И Пети-Петерди, Дж. Активация сукцинатного рецептора GPR91 в клетках макулы densa вызывает высвобождение ренина. J. Am. Soc. Нефрол. 20 , 1002–1011 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
91.
Toma, I. et al. Рецептор сукцината GPR91 обеспечивает прямую связь между высоким уровнем глюкозы и высвобождением ренина в почках мышей и кроликов. J. Clin. Инвестировать. 118 , 2526–2534 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
92.
Садагопан, Н.и другие. Циркулирующий сукцинат повышен в моделях гипертонии и нарушения обмена веществ на грызунах. Am. J. Hypertens. 20 , 1209–1215 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
93.
Wang, L. et al. Анализ метаболитов в плазме выявляет различные метаболические особенности между чувствительными к соли крысами Даля и крысами SS.13 (BN). Biochem. Биофиз. Res. Commun. 450 , 863–869 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
94.
Лян М. Эпигенетические механизмы и гипертония. Гипертония 72 , 1244–1254 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
95.
Liu, P. et al. Роль de novo (де) метилирования ДНК в почках при солевом индуцировании. Гипертония 72 , 1160–1171 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
96.
Wang, Y., Liu, X., Zhang, C. & Wang, Z. Диета с высоким содержанием соли вызывает метаболические изменения во многих биологических процессах у чувствительных к соли крыс Dahl. J. Nutr. Biochem. 56 , 133–141 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
97.
Matsui, R. et al. Дефицит глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы снижает ответ сосудов на ангиотензин II. Тираж 112 , 257–263 (2005).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
98.
Baillet, A. et al. Сочетание 6-фосфоглюконатдегидрогеназы с NADPH-оксидазой в нейтрофилах: регуляция активности Nox2 за счет доступности NADPH. FASEB J. 25 , 2333–2343 (2011).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
99.
Spencer, N.Y. et al. Контроль производства супероксида в ядре печени глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой и НАДФН-оксидазой-4. J. Biol. Chem. 286 , 8977–8987 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
100.
Ву, Л.И Юурлинк, Б. Х. Дж. Повышенный метилглиоксаль и окислительный стресс в гладкомышечных клетках сосудов крыс с гипертензией. Гипертония 39 , 809–814 (2002).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
101.
Wang, X., Desai, K., Clausen, J. T. & Wu, L. Повышенное содержание метилглиоксаля и конечных продуктов гликирования в почках крыс со спонтанной гипертензией. Kidney Int. 66 , 2315–2321 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
102.
Chen, X. et al. Карбонильный стресс вызывает гипертонию и повреждение сердечно-почечных сосудов у чувствительных к соли крыс Даля. Hypertension Res. 36 , 361–367 (2013).
CAS Статья Google ученый
103.
Модан, М.и другие. Гиперинсулинемия. Связь между гипертонией, ожирением и непереносимостью глюкозы. J. Clin. Инвестировать. 75 , 809–817 (1985).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
104.
ДеФронзо, Р. А., Кук, К. Р., Андрес, Р., Фалуна, Г. Р. и Дэвис, П. Дж. Влияние инсулина на почечную обработку натрия, калия, кальция и фосфата у человека. J. Clin. Расследование. 55 , 845–855 (1975).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
105.
Kotchen, T. A., Zhang, H. Y., Covelli, M. & Blehschmidt, N. Инсулинорезистентность и кровяное давление у крыс Dahl и крыс с гипертензией с одной почкой и одной клипсой. Am. J. Physiol. 261 , E692 – E697 (1991).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
106.
Sechi, L.A. et al. Метаболизм глюкозы, связывание инсулиновых рецепторов и уровни мРНК в тканях крыс с гипертонической болезнью Даля. Am. J. Hypertens. 10 , 1223–1230 (1997).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
107.
Ogihara, T. et al. Диета с высоким содержанием соли усиливает передачу сигналов инсулина и вызывает резистентность к инсулину у чувствительных к соли крыс Даля. Гипертония 40 , 83–89 (2002).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
108.
Kitada, K. et al. Высокое потребление соли изменяет приоритет осмолита и энергетического метаболизма для сохранения жидкости в организме. J. Clin. Расследование. 127 , 1944–1959 (2017).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
109.
Lin, W. et al. Диета с высоким содержанием соли влияет на метаболизм аминокислот в плазме и мышцах крыс Даля, чувствительных к соли. Аминокислоты 50 , 1407–1414 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
110.
Wang, H. et al. Установление стратегии циркадного метаболического фенотипа у крыс со спонтанной гипертензией: исследование динамической метаболомики. J. Transl. Med. 18 , 38 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
111.
Crabos, M. et al. Снижение базальной NO-опосредованной дилатации и снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы в коронарных сосудах крыс со спонтанной гипертензией. J. Mol. Клетка. Кардиол. 29 , 55–65 (1997).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
112.
Чоу, Т. К., Йен, М. Х., Ли, К. Й. и Дин, Ю. А. Изменения экспрессии синтазы оксида азота с возрастом и гипертонией у крыс. Гипертония 31 , 643–648 (1998).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
113.
Rajapakse, N. W. et al. Доказательства того, что почечный транспорт аргинина нарушен у крыс со спонтанной гипертензией. Am. J. Physiol. Рен. Physiol. 302 , F1554 – F1562 (2012).
CAS Статья Google ученый
114.
Racasan, S. et al. Перинатальный L-аргинин и антиоксидантные добавки снижают кровяное давление у взрослых крыс со спонтанной гипертензией. Гипертония 44 , 83–88 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
115.
Matsuoka, H. et al. Хроническое введение L-аргинина снижает гипертрофию сердца у крыс со спонтанной гипертензией. Гипертония 27 , 14–18 (1996).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
116.
Икеда, Ю., Сайто, К., Ким, Дж. И. и Йокояма, М. Активность изоформ синтазы оксида азота в почках чувствительных к соли крыс Даля. Гипертония 26 , 1030–1034 (1995).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
117.
Чен, П.Y. & Sanders, P. W. Роль синтеза оксида азота в соле-чувствительной гипертензии у крыс Dahl / Rapp. Гипертония 22 , 812–818 (1993).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
118.
Szentiványi, M. et al. Дефицит оксида азота в мозговом веществе почек у крыс Dahl S усиливает гипертензивное действие ангиотензина II. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 283 , R266 – R272 (2002).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
119.
Zhou, M. S. et al. L-аргинин улучшает функцию эндотелия почечной артерии крыс Dahl с гипертонической болезнью. J. Hypertens. 19 , 421–429 (2001).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
120.
Fujii, S., Zhang, L., Igarashi, J. & Kosaka, H.L-аргинин обращает вспять экспрессию p47phox и gp91phox, индуцированную высоким содержанием соли у крыс Dahl. Гипертония 42 , 1014–1020 (2003).
CAS PubMed Статья Google ученый
121.
Ву, Г. и Моррис, С. М. Метаболизм аргинина: оксид азота и другие. Biochem. J. 336 , 1–17 (1998).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
122.
De Bandt, J. P. et al. Метаболизм орнитина, альфа-кетоглутарата и аргинина в изолированной перфузированной печени крысы. руб. J. Nutr. 73 , 227–239 (1995).
PubMed Статья Google ученый
123.
Кинобер, Л., Ле Буше, Дж. И Вассон, М. Аргининовый метеболизм у млекопитающих. J. Nutritional Biochem. 6 , 402–413 (1995).
CAS Статья Google ученый
124.
Раджапакс, Н. В. и Маттсон, Д. Л. Роль механизмов захвата L-аргинина в ответах почечного кровотока на ангиотензин II у крыс. Acta Physiol. 203 , 391–400 (2011).
CAS Статья Google ученый
125.
ван де Полл, М. К., Сотерс, П. Б., Дойц, Н. Е., Фирон, К. С. и Деджонг, К. Х. Почечный метаболизм аминокислот: его роль в межорганном обмене аминокислот. Am. J. Clin.Nutr. 79 , 185–197 (2004).
PubMed Статья Google ученый
126.
Windmueller, H. G. & Spaeth, A. E. Источник и судьба циркулирующего цитруллина. Am. J. Physiol. 241 , E473 – E480 (1981).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
127.
Cynober, L. Может ли аргинин и орнитин поддерживать функции кишечника? Кишечник 35 , S42 – S45 (1994).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
128.
Haines, R.J., Pendleton, L.C. & Eichler, D.C. Аргининосукцинатсинтаза: в центре метаболизма аргинина. Внутр. J. Biochem. Мол. Биол. 2 , 8–23 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
129.
Chien, S.-J. и другие.Два разных подхода к восстановлению оксида азота в почках и профилактике гипертонии у молодых крыс со спонтанной гипертензией: l-цитруллин и нитрат. Пер. Res .: J. Lab. Clin. Med. 163 , 43–52 (2014).
CAS Статья Google ученый
130.
Koeners, M. P. et al. Добавка цитруллина матери увеличивает содержание оксида азота в почках у молодых крыс со спонтанной гипертензией и оказывает долгосрочное антигипертензивное действие. Гипертония 50 , 1077–1084 (2007).
CAS PubMed Статья Google ученый
131.
Wu, G., Fang, Y. Z., Yang, S., Lupton, J. R. & Turner, N. D. Метаболизм глутатиона и его значение для здоровья. J. Nutr. 134 , 489–492 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
132.
Васдев С., Сингал П. и Гилл В. Антигипертензивный эффект цистеина. Внутр. J. Angiol. 18 , 7–21 (2009).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
133.
Чесни Р. В., Хан Х. и Паттерс А. Б. Таурин и почечная система. J. Biomed. Sci. 17 , S4 (2010). Дополнение 1.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
134.
Sun, Q. et al. Добавки таурина понижают артериальное давление и улучшают функцию сосудов при предгипертонии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Гипертония 67 , 541–549 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
135.
Ideishi, M. et al. Таурин усиливает почечный калликреин и предотвращает гипертензию, индуцированную солью, у крыс Dahl. J. Гипертония 12 , 653–661 (1994).
CAS Статья Google ученый
136.
Трахтман, Х., Дель Пиццо, Р., Рао, П., Руджикарн, Н. и Стурман, Дж. А. Таурин снижает кровяное давление у крыс со спонтанной гипертензией с помощью катехоламин-независимого механизма. Am. J. Гипертония 2 , 909–912 (1989).
CAS Статья Google ученый
137.
Mozaffari, M.С., Патель, К., Абдельсайед, Р. и Шаффер, С. В. Ускоренная гипертензия, вызванная NaCl, у крыс с дефицитом таурина: роль почечной функции. Kidney Int. 70 , 329–337 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
138.
Армандо, И., Виллар, В. А. и Хосе, П. А. Допамин и функция почек и регулирование артериального давления. Компр. Physiol. 1 , 1075–1117 (2011).
PubMed PubMed Central Google ученый
139.
Caplin, B. et al. Аланин-глиоксилатаминотрансфераза-2 метаболизирует эндогенные метиларгинины, регулирует NO и регулирует кровяное давление. Артериосклероз, тромбоз, Vasc. Биол. 32 , 2892–2900 (2012).
CAS Статья Google ученый
140.
Де Мигель, К., Лунд, Х.& Mattson, D. L. Высокое содержание белка в рационе усугубляет гипертонию и повреждение почек у крыс Dahl SS за счет увеличения инфильтрации иммунных клеток в почках. Гипертония 57 , 269–274 (2011).
PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый
141.
Mattson, D. L., Meister, C. J. и Marcelle, M. L. Источник пищевого белка определяет степень гипертонии и почечной недостаточности у чувствительных к соли крыс Даля. Гипертония 45 , 736–741 (2005).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
142.
Холл, Дж. Э., ду Карму, Дж. М., да Силва, А. А., Ван, З. и Холл, М. Е. Гипертензия, вызванная ожирением: взаимодействие нейрогуморальных и почечных механизмов. Circulation Res. 116 , 991–1006 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
143.
Ishizaka, N. et al. Влияние блокатора рецепторов AT (1) лозартана и блокатора кальциевых каналов бенидипина на накопление липидов в почках крысиной модели метаболического синдрома. Гипертензии. Res. 33 , 263–268 (2010).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
144.
Ding, W. et al. Дефицит остеопонтина улучшает патологию Альпорта, предотвращая тубулярный метаболический дефицит. JCI Insight 3 , https://doi.org/10.1172/jci.insight.94818 (2018).
145.
Chakraborty, S. et al. Солевой метаболит, бета-гидроксибутират, снижает артериальную гипертензию. Cell Rep. 25 , 677–689.e674 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
146.
Mudaliar, S., Alloju, S. & Henry, R. R. Может ли изменение в топливной энергетике объяснить положительные кардиоренальные исходы в исследовании EMPA-REG OUTCOME? Объединяющая гипотеза. Уход за диабетом 39 , 1115–1122 (2016).
CAS Статья Google ученый
147.
Роман, Р. Дж. И Фан, Ф. 20-HETE: гипертония и не только. Гипертония 72 , 12–18 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
148.
Хао, К. М. и Брейер, М. Д. Физиологическая и патофизиологическая роль липидных медиаторов в почках. Kidney Int. 71 , 1105–1115 (2007).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
149.
Имиг, Дж. Д. и Хан, М. А. Цитохром P450 и метаболиты липоксигеназы на функцию почек. Компр. Physiol. 6 , 423–441 (2015).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
150.
Лян, М. Базы знаний интегративных путей как инструмент системной молекулярной медицины. Physiol. Геномика 30 , 209–212 (2007).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
151.
Williams, A. M. et al. Искусственный интеллект, физиологическая геномика и точная медицина. Physiol. Геномика 50 , 237–243 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
152.
Ферраннини, Э. Котранспортеры натрия и глюкозы и их ингибирование: клиническая физиология. Cell Metab. 26 , 27–38 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
153.
Хосе, П. А. и Радж, Д. Микробиота кишечника при гипертонии. Curr. Opin. Нефрол. Гипертензии. 24 , 403–409 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Нацеленность на метаболизм иммунных клеток при заболеваниях почек
1.
GBD Сотрудничество по хронической болезни почек. Глобальное, региональное и национальное бремя хронической болезни почек, 1990–2017 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2017 г. Lancet 395 , 709–733 (2020).
Google ученый
2.
Даффилд, Дж. С. Клеточные и молекулярные механизмы фиброза почек. J. Clin. Инвестировать. 124 , 2299–2306 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
3.
Мур, П. К., Хсу, Р. К. и Лю, К. Д. Ведение острого повреждения почек: основной учебный план 2018. Am. J. Kidney Dis. 72 , 136–148 (2018).
PubMed Google ученый
4.
Чен, Т. К., Книсели, Д. Х. и Грэмс, М. Е. Диагностика и лечение хронической болезни почек: обзор. JAMA 322 , 1294–1304 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
5.
Perkovic, V. et al. Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N. Engl. J. Med. 380 , 2295–2306 (2019).
CAS PubMed Google ученый
6.
Гупта Н. и Уиш Дж. Б. Ингибиторы пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора: новое потенциальное лечение анемии у пациентов с ХБП. Am. J. Kidney Dis. 69 , 815–826 (2017).
CAS PubMed Google ученый
7.
Marton, A. et al. Защита органов ингибиторами SGLT2: роль метаболической энергии и сохранения воды. Nat. Преподобный Нефрол. 17 , 65–77 (2021).
CAS PubMed Google ученый
8.
Сато Ю. и Янагита М. Иммунология стареющих почек. Nat. Преподобный Нефрол. 15 , 625–640 (2019).
PubMed Google ученый
9.
Стюарт, Б. Дж. И др. Пространственно-временное иммунное зонирование почки человека. Наука 365 , 1461–1466 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
10.
Куртс, К., Панцер, У., Андерс, Х. Дж. И Рис, А. Дж. Иммунная система и заболевание почек: основные концепции и клинические последствия. Nat. Rev. Immunol. 13 , 738–753 (2013).
CAS PubMed Google ученый
11.
Куртс, К., Джинхо, Ф. и Панцер, У. Дендритные клетки почек: фундаментальная биология и функциональная роль в здоровье и болезнях. Nat. Преподобный Нефрол. 16 , 391–407 (2020).
PubMed Google ученый
12.
Тан, П. М., Николич-Патерсон, Д. Дж. И Лан, Х. Ю. Макрофаги: универсальные участники при воспалении и фиброзе почек. Nat. Преподобный Нефрол. 15 , 144–158 (2019).
PubMed Google ученый
13.
Тернер, Дж. Э., Рикассел, К., Хили, Х. и Кассианос, А. Дж. Естественные клетки-киллеры в здоровье и болезнях почек. Фронт. Иммунол. 10 , 587 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
14.
Тернер, Дж. Э., Беккер, М., Миттрукер, Х. У. и Панцер, У. Тканеворезидентные лимфоциты в почках. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 389–399 (2018).
CAS PubMed Google ученый
15.
Олейника К., Маури С. и Салама А. Д. Эффекторные и регуляторные В-клетки при иммуноопосредованном заболевании почек. Nat. Преподобный Нефрол. 15 , 11–26 (2019).
CAS PubMed Google ученый
16.
Brahler, S. et al. Противоположные роли подмножеств дендритных клеток в экспериментальных ГН. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 138–154 (2018).
CAS PubMed Google ученый
17.
Дурай В. и Мерфи К. М. Функции дендритных клеток мышей. Иммунитет 45 , 719–736 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
18.
Kohli, K., Janssen, A. & Forster, R. Плазмацитоидные дендритные клетки вызывают толерантность, главным образом, перенося антиген в лимфатические узлы. евро. J. Immunol. 46 , 2659–2668 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
19.
Галисия, Г. и Гоммерман, Дж. Л. Плазмацитоидные дендритные клетки и аутоиммунное воспаление. Biol. Chem. 395 , 335–346 (2014).
CAS PubMed Google ученый
20.
Larson, S.R. et al. Эффероцитоз моноцитов Ly6C ⁺ и перекрестная презентация ассоциированных с клетками антигенов. Cell Death Differ. 23 , 997–1003 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
21.
Wang, J. & Kubes, P. Резервуар зрелых полых макрофагов, которые могут быстро проникать во внутренние органы и влиять на восстановление тканей. Ячейка 165 , 668–678 (2016).
CAS PubMed Google ученый
22.
Бреда, С. Н., Даванцо, Г. Г., Бассо, П. Дж., Сараива Камара, Н. О. и Мораес-Виейра, П. М. М. Митохондрии как центральный узел иммунной системы. Редокс Биол. 26 , 101255 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
23.
Немет Т., Сперандио М. и Моксаи А. Нейтрофилы как новые терапевтические мишени. Nat. Rev. Drug Discov. 19 , 253–275 (2020).
CAS PubMed Google ученый
24.
Богословский, А., Бутчер, Э. С. и Кубес, П. Нейтрофилы рекрутируются через высокие эндотелиальные венулы лимфатических узлов через PNAd-перехват, распространяющий золотистый стафилококк. Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , 2449–2454 (2018).
CAS PubMed Google ученый
25.
Кумар, Б. В., Коннорс, Т. Дж. И Фарбер, Д. Л. Развитие, локализация и функция Т-клеток человека на протяжении всей жизни. Иммунитет 48 , 202–213 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
26.
Ren, W. et al. Переносчики аминокислот в активации и дифференцировке Т-клеток. Cell Death Dis. 8 , e2655 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
27.
Сент-Пол, М. и Охаши, П. С. Роль субпопуляций CD8 (+) Т-клеток в противоопухолевом иммунитете. Trends Cell Biol. 30 , 695–704 (2020).
Google ученый
28.
Deseke, M. & Prinz, I. Распознавание лиганда с помощью gammadelta TCR и различение между гомеостазом и стрессовыми условиями. Cell Mol. Иммунол. 17 , 914–924 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
29.
Деллепиан, С., Левенталь, Дж. С. и Краведи, П. Т-клетки и острое повреждение почек: двусторонняя связь. Фронт. Иммунол. 11 , 1546 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
30.
Винтерберг П. Д. и Форд М. Л. Влияние хронической болезни почек на аллоиммунитет Т-клеток. Curr. Opin. Орган. Транспл. 22 , 22–28 (2017).
CAS Google ученый
31.
Reilly, E.C. et al. Интегрины TRM CD103 и CD49a по-разному поддерживают приверженность и подвижность после излечения инфекции вируса гриппа. Proc. Natl Acad. Sci. США 117 , 12306–12314 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
32.
Krebs, C.F. et al. Индуцированные патогенами резидентные в тканях клетки памяти Th27 (TRM17) усиливают аутоиммунное заболевание почек. Sci. Иммунол. 5 , eaba4163 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
33.
Бьоркстром, Н. К., Юнггрен, Х. Г. и Михаэльссон, Дж. Новые сведения о естественных клетках-киллерах в периферических тканях человека. Nat. Rev. Immunol. 16 , 310–320 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
34.
Carrega, P. et al. CD56 ^яркий перфорин ^низкий нецитотоксические человеческие NK-клетки в большом количестве присутствуют как в здоровых, так и в неопластических твердых тканях и рециркулируют во вторичные лимфоидные органы через афферентную лимфу. J. Immunol. 192 , 3805–3815 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
35.
Кросби, К. М. и Кроненберг, М. Тканеспецифичные функции инвариантных естественных Т-клеток-киллеров. Nat. Rev. Immunol. 18 , 559–574 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
36.
Сингх А.К., Трипати П. и Карделл С. Л. NKT-клетки типа II: неуловимая популяция с иммунорегуляторными свойствами. Фронт. Иммунол. 9 , 1969 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
37.
Ascon, D. B. et al. Нормальные почки мыши содержат активированные CD3 ⁺ CD4 ^— CD8 ^— дважды отрицательные Т-лимфоциты с отличным репертуаром TCR. J. Leukoc. Биол. 84 , 1400–1409 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
38.
Мерфи, М. П. и О’Нил, Л. А. Дж. Как мы должны говорить о метаболизме? Nat. Иммунол. 21 , 713–715 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
39.
Рассел Д. Г., Хуанг Л. и Вандервен Б.C. Иммунометаболизм на границе между макрофагами и патогенами. Nat. Rev. Immunol. 19 , 291–304 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
40.
Торенс Б. и Мюклер М. Транспортеры глюкозы в 21 веке. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 298 , E141 – E145 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
41.
Macintyre, A. N. et al. Переносчик глюкозы Glut1 избирательно необходим для активации Т-лимфоцитов CD4 и эффекторной функции. Cell Metab. 20 , 61–72 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
42.
Caro-Maldonado, A. et al. Перепрограммирование метаболизма необходимо для выработки антител, которая подавляется в анергических, но преувеличена в B-клетках, хронически подвергающихся воздействию BAFF. Дж.Иммунол. 192 , 3626–3636 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
43.
Freemerman, A.J. et al. Миелоидная модель на мышах с дефицитом Slc2a1 показала, что активация макрофагов и метаболический фенотип подпитываются GLUT1. J. Immunol. 202 , 1265–1286 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
44.
Секи, С. М. и Готье, А. Изучение неметаболических функций гликолитических ферментов в иммунитете. Фронт. Иммунол. 8 , 1549 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
45.
Алвес, Р. В., Доретто-Силва, Л., да Силва, Э. М., Фюрстенау, К. Р. и Андраде-Оливейра, В. Неканоническая роль метаболических ферментов в иммунных клетках и ее влияние на заболевания. Curr. Tissue Microenviron.Реп. 1 , 221–237 (2020).
Google ученый
46.
Wolf, A. J. et al. Гексокиназа — это рецептор врожденного иммунитета для обнаружения бактериального пептидогликана. Ячейка 166 , 624–636 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
47.
Damasceno, L.E.A. et al. PKM2 способствует дифференцировке клеток Th27 и аутоиммунному воспалению за счет точной настройки активации STAT3. J. Exp. Med. 217 , e201
(2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
48.
Angiari, S. et al. Фармакологическая активация пируваткиназы M2 подавляет патогенность Т-лимфоцитов CD4 ⁺ и подавляет аутоиммунитет. Cell Metab. 31 , 391–405.e8 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
49.
Chang, C.H. et al. Посттранскрипционный контроль эффекторной функции Т-клеток с помощью аэробного гликолиза. Ячейка 153 , 1239–1251 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
50.
Субраманиан, А. и Миллер, Д. М. Структурный анализ альфа-енолазы. Картирование функциональных доменов, участвующих в подавлении протоонкогена c-myc. J. Biol. Chem. 275 , 5958–5965 (2000).
CAS Google ученый
51.
Wang, R. et al. Фактор транскрипции Myc контролирует метаболическое перепрограммирование при активации Т-лимфоцитов. Иммунитет 35 , 871–882 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
52.
De Rosa, V. et al. Гликолиз контролирует индукцию регуляторных Т-клеток человека путем модуляции экспрессии вариантов сплайсинга экзона 2 FOXP3. Nat. Иммунол. 16 , 1174–1184 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
53.
Патра К. и Хей Н. Путь пентозофосфата и рак. Trends Biochem. Sci. 39 , 347–354 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
54.
Haschemi, A. et al. Седогептулоза киназа CARKL направляет поляризацию макрофагов посредством контроля метаболизма глюкозы. Cell Metab. 15 , 813–826 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
55.
Кларк, А. Дж., Риффельмахер, Т., Браас, Д., Корнолл, Р. Дж. И Саймон, А. К. В-клеткам B1a требуется аутофагия для метаболического гомеостаза и самообновления. J. Exp. Med. 215 , 399–413 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
56.
Martinez-Reyes, I. & Chandel, N. S. Метаболиты митохондриального цикла TCA контролируют физиологию и болезнь. Nat. Commun. 11 , 102 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
57.
Howie, D. et al. Foxp3 управляет окислительным фосфорилированием и защищает от липотоксичности. JCI Insight 2 , e89160 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
58.
Намгаладзе, Д. и Брюн, Б. Окисление жирных кислот макрофагов и его роль в поляризации макрофагов и воспалении, вызванном жирными кислотами. Biochim. Биофиз. Acta 1861 , 1796–1807 (2016).
CAS Google ученый
59.
Qian, X., Yang, Z., Mao, E. & Chen, E. Регулирование синтеза жирных кислот в иммунных клетках. Сканд. J. Immunol. 88 , e12713 (2018).
Google ученый
60.
Кемп Р. и Фоу Л. Г. Аллостерические регуляторные свойства мышечной фосфофруктокиназы. Мол. Cell Biochem. 57 , 147–154 (1983).
CAS Google ученый
61.
Якобацци В. и Инфантино В. Цитрат — новые функции старого метаболита. Biol. Chem. 395 , 387–399 (2014).
CAS Google ученый
62.
Альтман, Б. Дж., Стайн, З. Э. и Данг, К. В. От Кребса до клиники: метаболизм глутамина к терапии рака. Nat. Преподобный Рак 16 , 619–634 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
63.
Klysz, D. et al. Глутамин-зависимая продукция альфа-кетоглутарата регулирует баланс между Т-хелпером 1 и генерацией регуляторных Т-клеток. Sci. Сигнал. 8 , ra97 (2015).
Google ученый
64.
Liu, P. S. et al. α-кетоглутарат управляет активацией макрофагов посредством метаболического и эпигенетического репрограммирования. Nat. Иммунол. 18 , 985–994 (2017).
CAS Google ученый
65.
Basit, F., Mathan, T., Sancho, D. & de Vries, I. J. M. Подмножества дендритных клеток человека претерпевают различное метаболическое перепрограммирование для иммунного ответа. Фронт. Иммунол. 9 , 2489 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
66.
Lam, W. Y. et al. Импорт митохондриального пирувата способствует долгосрочному выживанию плазматических клеток, секретирующих антитела. Иммунитет 45 , 60–73 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
67.
Михалек Р.D. et al. Передний край: отдельные программы гликолитического и окислительного метаболизма липидов необходимы для эффекторных и регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов CD4 ⁺. J. Immunol. 186 , 3299–3303 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
68.
van der Windt, G.J. et al. Т-клетки памяти CD8 обладают биоэнергетическим преимуществом, которое лежит в основе их способности к быстрому воспроизведению. Proc. Natl Acad.Sci. США 110 , 14336–14341 (2013).
Google ученый
69.
van der Windt, G.J. et al. Дыхательная способность митохондрий является критическим регулятором развития памяти Т-лимфоцитов CD8 ⁺. Иммунитет 36 , 68–78 (2012).
Google ученый
70.
Ван, Ю. П. и Лей, К. Ю. Зондирование метаболитов и передача сигналов в метаболизме клеток. Сигнал. Transduct. Цель. Ther. 3 , 30 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
71.
Лю, Г. Ю. и Сабатини, Д. М. mTOR на стыке питания, роста, старения и болезней. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21 , 183–203 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
72.
Tang, Y. et al. Жировая ткань mTORC2 регулирует липогенез de novo, управляемый ChREBP, и метаболизм глюкозы в печени. Nat. Commun. 7 , 11365 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
73.
Moloughney, J. G. et al. mTORC2 реагирует на уровни катаболита глутамина, модулируя фермент биосинтеза гексозамина GFAT1. Мол. Ячейка 63 , 811–826 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
74.
Ли, Дж. У., Ко, Дж., Джу, К. и Эльцшиг, Х. К. Передача сигналов гипоксии при заболеваниях человека и терапевтических целях. Exp. Мол. Med. 51 , 1–13 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
75.
Вайкман, А. Т. и Пауэлл, Дж. Д. mTOR, метаболизм и регуляция дифференцировки и функции Т-клеток. Immunol. Ред. 249 , 43–58 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
76.
Пауэлл, Дж. Д., Поллицци, К. Н., Хейкамп, Э. Б. и Хортон, М. Р. Регулирование иммунных ответов с помощью mTOR. Annu. Rev. Immunol. 30 , 39–68 (2012).
CAS Google ученый
77.
Jeon, S. M. Регуляция и функция AMPK в физиологии и болезнях. Exp. Мол. Med. 48 , e245 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
78.
Galic, S. et al. Гематопоэтический AMPK beta1 снижает воспаление макрофагов жировой ткани мышей и резистентность к инсулину при ожирении. J. Clin. Инвестировать. 121 , 4903–4915 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
79.
Саг, Д., Карлинг, Д., Стаут, Р. Д. и Саттлс, Дж. Аденозин-5’-монофосфат-активируемая протеинкиназа способствует поляризации макрофагов до противовоспалительного функционального фенотипа. J. Immunol. 181 , 8633–8641 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
80.
Blagih, J. et al. Сенсор энергии AMPK регулирует метаболическую адаптацию и эффекторные реакции Т-клеток in vivo. Иммунитет 42 , 41–54 (2015).
CAS PubMed Google ученый
81.
Rao, E. et al. Дефицит AMPK в Т-клетках CD8 ⁺ подавляет их противоопухолевую функцию, вызывая опосредованную протеинфосфатазой гибель клеток. Oncotarget 6 , 7944–7958 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
82.
Foretz, M., Guigas, B. & Viollet, B. Понимание глюкорегуляторных механизмов метформина при сахарном диабете 2 типа. Nat. Rev. Endocrinol. 15 , 569–589 (2019).
CAS PubMed Google ученый
83.
млн лет назад, Q.и другие. Передача сигналов PlGF и реполяризация макрофагов способствуют противоопухолевому эффекту метформина. евро. J. Pharmacol. 863 , 172696 (2019).
CAS PubMed Google ученый
84.
Cavaglieri, R.C., Day, R.T., Feliers, D. & Abboud, H.E. Метформин предотвращает почечный интерстициальный фиброз у мышей с односторонней обструкцией мочеточника. Мол. Клеточный эндокринол. 412 , 116–122 (2015).
CAS PubMed Google ученый
85.
Zhang, D. et al. Метаболическая регуляция экспрессии генов путем лактилирования гистонов. Природа 574 , 575–580 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
86.
Certo, M., Tsai, C.H., Pucino, V., Ho, P.C. & Mauro, C.Лактатная модуляция иммунных ответов в воспалительном микроокружении по сравнению с опухолевым. Nat. Rev. Immunol. 21 , 151–161 (2021).
CAS PubMed Google ученый
87.
Кейн, Д. А. Окисление лактата в митохондриях: работа челнока лактат-малат-аспартат. Фронт. Neurosci. 8 , 366 (2014).
PubMed PubMed Central Google ученый
88.
Tavakoli, S. et al. Характеристика состояний поляризации макрофагов с использованием комбинированного измерения накопления 2-дезоксиглюкозы и глутамина: значение для визуализации атеросклероза. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 37 , 1840–1848 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
89.
Scialo, F., Fernandez-Ayala, D. J. & Sanz, A. Роль митохондриального обратного транспорта электронов в передаче сигналов ROS: потенциальная роль в здоровье и болезнях. Фронт. Physiol. 8 , 428 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
90.
Garaude, J. et al. Адаптация митохондриальной дыхательной цепи в макрофагах способствует антибактериальной защите хозяина. Nat. Иммунол. 17 , 1037–1045 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
91.
den Besten, G. et al. Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим обменом хозяина. J. Lipid Res. 54 , 2325–2340 (2013).
Google ученый
92.
Andrade-Oliveira, V. et al. Продукты кишечных бактерий предотвращают ОПП, вызванную ишемией-реперфузией. J. Am. Soc. Нефрол. 26 , 1877–1888 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
93.
Smith, P. M. et al. Микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты, регулируют гомеостаз клеток T _reg толстой кишки. Наука 341 , 569–573 (2013).
CAS PubMed Google ученый
94.
Park, J., Goergen, C.J., HogenEsch, H. & Kim, C.H. Хронически повышенные уровни короткоцепочечных жирных кислот вызывают Т-клеточный уретерит и гидронефроз. J. Immunol. 196 , 2388–2400 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
95.
Бадер, Дж. Э., Восс, К. и Ратмелл, Дж. С. Нацеливание на метаболизм для улучшения микросреды опухоли для иммунотерапии рака. Мол. Мобильный 78 , 1019–1033 (2020).
CAS PubMed Google ученый
96.
Беттанкур, И. А. и Пауэлл, Дж. Д. Нацеливание на метаболизм как новый терапевтический подход к аутоиммунным заболеваниям, воспалению и трансплантации. J. Immunol. 198 , 999–1005 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
97.
Ли, Дж. Б., Вэнс, В. К. и Кэхилл, Г. Ф. Мл. Метаболизм C14-меченных субстратов корой и мозговым веществом почек кролика. Am. J. Physiol. 203 , 27–36 (1962).
CAS PubMed Google ученый
98.
Chan, D. A. et al. Ориентация на GLUT1 и эффект Варбурга при почечно-клеточной карциноме путем химической синтетической летальности. Sci. Пер. Med. 3 , 94ra70 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
99.
Ди Дедда, К., Виньяли, Д., Пьемонти, Л. и Монти, П. Фармакологическое нацеливание GLUT1 для контроля аутореактивных Т-клеточных ответов. Внутр. J. Mol. Sci. 20 , 4962 (2019).
CAS PubMed Central Google ученый
100.
Ma, R. et al. Программа метаболизма гликогена, направленная на Pck1, регулирует формирование и поддержание памяти CD8 ⁺ Т-клеток. Nat. Cell Biol. 20 , 21–27 (2018).
CAS PubMed Google ученый
101.
Масопуст Д., Везис В., Марзо А. Л. и Лефрансуа Л. Предпочтительная локализация эффекторных клеток памяти в нелимфоидной ткани. Наука 291 , 2413–2417 (2001).
CAS PubMed Google ученый
102.
Aichler, M. & Walch, A. MALDI визуализирующая масс-спектрометрия: современные границы и перспективы в исследованиях и практике патологии. Lab. Инвестировать. 95 , 422–431 (2015).
CAS PubMed Google ученый
103.
Zhou, T. T. et al. Низкомолекулярный IVQ в качестве пролекарства ингибитора глюконеогенеза QVO эффективно улучшает гомеостаз глюкозы у мышей с диабетом 2 типа. Acta Pharmacol. Грех. 40 , 1193–1204 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
104.
Андраде-Оливейра, В., Форесто-Нето, О., Ватанабе, И. К. М., Зац, Р. и Камара, Н. О. Воспаление при почечных заболеваниях: новые и старые игроки. Фронт. Pharmacol. 10 , 1192 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
105.
Перико, Н., Каттанео, Д., Сайег, М. Х. и Ремуцци, Г. Задержка функции трансплантата при трансплантации почки. Ланцет 364 , 1814–1827 (2004).
PubMed Google ученый
106.
Како, К., Като, М., Мацуока, Т. и Мустафа, А. Снижение активности мембраносвязанной Na + -K + -АТФазы, вызванное свободными радикалами и ишемией почек. Am. J. Physiol. 254 , C330 – C337 (1988).
CAS PubMed Google ученый
107.
Inoki, K. et al. Активация mTORC1 в подоцитах является критическим шагом в развитии диабетической нефропатии у мышей. J. Clin. Инвестировать. 121 , 2181–2196 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
108.
Godel, M. et al. Роль mTOR в функции подоцитов и диабетической нефропатии у людей и мышей. J. Clin. Инвестировать. 121 , 2197–2209 (2011).
PubMed PubMed Central Google ученый
109.
Grahammer, F. et al. mTOR регулирует эндоцитоз и транспорт питательных веществ в клетках проксимальных канальцев. J. Am. Soc. Нефрол. 28 , 230–241 (2017).
CAS PubMed Google ученый
110.
Lee, H. et al. Опосредованная энергетическим стрессом активация AMPK подавляет ферроптоз. Nat. Cell Biol. 22 , 225–234 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
111.
Lieberthal, W., Tang, M., Lusco, M., Abate, M. & Levine, J. S. Предварительное кондиционирование мышей активаторами AMPK улучшает ишемическое острое повреждение почек in vivo. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 311 , F731 – F739 (2016).
CAS Google ученый
112.
Эфеян А. и др. Регулирование mTORC1 с помощью Rag GTPases необходимо для аутофагии и выживания новорожденных. Природа 493 , 679–683 (2013).
CAS Google ученый
113.
Джонс, Р. Г. и Пирс, Э. Дж. MenTORing иммунитет: передача сигналов mTOR в развитии и функционировании резидентных в ткани иммунных клеток. Иммунитет 46 , 730–742 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
114.
Chen, G. et al. Передача сигналов mTOR регулирует защитную активность перенесенных CD4 ⁺ Foxp3 ⁺ Т-клеток при восстановлении острого повреждения почек. J. Immunol. 197 , 3917–3926 (2016).
CAS Google ученый
115.
Zeng, H. et al. mTORC1 объединяет иммунные сигналы и метаболическое программирование для установления функции T _reg -клетки. Природа 499 , 485–490 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
116.
Meng, X. et al. Индуцируемый гипоксией фактор-1альфа является критическим фактором транскрипции для В-клеток, продуцирующих ИЛ-10, при аутоиммунном заболевании. Nat. Commun. 9 , 251 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
117.
Schreiber, K. H. et al. Новый аналог рапамицина обладает высокой селективностью в отношении mTORC1 in vivo. Nat. Commun. 10 , 3194 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
118.
Cameron, A. M. et al. Зависимость воспалительных макрофагов от спасения NAD ⁺ является следствием повреждения ДНК, опосредованного реактивными формами кислорода. Nat. Иммунол. 20 , 420–432 (2019).
CAS PubMed Google ученый
119.
Fortner, K. A. et al. Устранение митохондриального окислительного стресса с помощью MitoQ снижает образование NET и заболевание почек у склонных к волчанке мышей MRL-lpr. Lupus Sci. Med. 7 , e000387 (2020).
PubMed PubMed Central Google ученый
120.
Xiao, L. et al. Антиоксидант MitoQ, нацеленный на митохондрии, уменьшал повреждение канальцев, опосредованное митофагией, при диабетической болезни почек через Nrf2 / PINK1. Редокс Биол. 11 , 297–311 (2017).
CAS PubMed Google ученый
121.
Qiu, J. et al. Ацетат способствует эффекторной функции Т-клеток при ограничении глюкозы. Cell Rep. 27 , 2063–2074.e5 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
122.
Meyer, F. et al. Добавка пропионата способствует увеличению периферических регуляторных Т-клеток у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. J. Nephrol. 33 , 817–827 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
123.
Zheng, Z. et al. Повышенный гликолитический метаболизм способствует сердечной дисфункции при полимикробном сепсисе. J. Infect. Дис. 215 , 1396–1406 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
124.
McCall, C.E. et al. Стимуляция комплекса пируватдегидрогеназы способствует иммунометаболическому гомеостазу и выживаемости при сепсисе. JCI Insight 3 , e99292 (2018).
PubMed Central Google ученый
125.
Giustina, A. D. et al. Диметилфумарат модулирует окислительный стресс и воспаление в органах после сепсиса у крыс. Воспаление 41 , 315–327 (2018).
PubMed Google ученый
126.
Liao, S. T. et al. 4-Октилитаконат подавляет аэробный гликолиз, воздействуя на GAPDH и оказывая противовоспалительное действие. Nat. Commun. 10 , 5091 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
127.
Николич-Патерсон, Д. Дж., Ван, С. и Лан, Х. Ю. Макрофаги способствуют развитию почечного фиброза посредством прямых и косвенных механизмов. Kidney Int. Дополнение 4 , 34–38 (2014).
CAS Google ученый
128.
Ding, H. et al. Ингибирование аэробного гликолиза подавляет активацию интерстициальных фибробластов почек и почечный фиброз. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 313 , F561 – F575 (2017).
CAS PubMed Google ученый
129.
Wei, Q. et al. Ингибиторы гликолиза подавляют почечный интерстициальный фиброз за счет дивергентного воздействия на фибробласты и клетки канальцев. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 316 , F1162 – F1172 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
130.
Oh, C.J. et al. Диметилфумарат ослабляет почечный фиброз посредством подавления передачи сигналов трансформирующего фактора роста-бета / Smad, опосредованного фактором 2, связанным с NF-E2. PLoS ONE 7 , e45870 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
131.
Смит, Дж. А., Сталлонс, Л. Дж. И Шнельманн, Р. Г. Активация гексокиназы коры головного мозга и пентозофосфатного пути через сигнальный путь EGFR / Akt при остром поражении почек, вызванном эндотоксинами. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 307 , F435 – F444 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
132.
Grayson, P.C. et al. Метаболические пути и иммунометаболизм при редких заболеваниях почек. Ann. Реум. Дис. 77 , 1226–1233 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
133.
Ghergurovich, J. M. et al. Низкомолекулярный ингибитор G6PD обнаруживает иммунную зависимость от пентозофосфатного пути. Nat. Chem. Биол. 16 , 731–739 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
134.
Allison, A.C. & Eugui, E.M. Разработка и разработка иммунодепрессанта, микофенолата мофетила. Springer Semin. Immunopathol. 14 , 353–380 (1993).
CAS Google ученый
135.
Allison, A.C. & Eugui, E.M. Пуриновый метаболизм и иммуносупрессивные эффекты микофенолятмофетила (MMF). Clin. Транспл. 10 , 77–84 (1996).
CAS Google ученый
136.
Feldkamp, T. et al. Доказательства участия протонофорного разобщения, вызванного неэстерифицированными жирными кислотами, во время митохондриальной дисфункции, вызванной гипоксией и реоксигенацией. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 24 , 43–51 (2009).
CAS Google ученый
137.
Bienholz, A. et al. Неблагоприятные эффекты альфа-кетоглутарата / малата на крысиной модели острого повреждения почек. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 303 , F56 – F63 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
138.
Hou, E. et al. Малат и аспартат повышают уровень L-аргинина и оксида азота и снижают артериальную гипертензию. Cell Rep. 19 , 1631–1639 (2017).
CAS Google ученый
139.
Le, A. et al. Глюкозно-независимый метаболизм глутамина через цикл TCA для пролиферации и выживания в B-клетках. Cell Metab. 15 , 110–121 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
140.
Xu, X. et al. Обзор разработки ингибиторов глутаминазы: достижения и направления на будущее. J. Med. Chem. 62 , 1096–1115 (2019).
CAS Google ученый
141.
Flowers, E. M. et al. Дефицит Lkb1 вызывает зависимость от глутамина при поликистозе почек. Nat. Commun. 9 , 814 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
142.
Nguyen, H. D. et al. Метаболическое перепрограммирование аллоантиген-активированных Т-клеток после трансплантации гемопоэтических клеток. J. Clin. Инвестировать. 126 , 1337–1352 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
143.
Gatza, E.и другие. Манипулирование биоэнергетикой аллореактивных Т-клеток вызывает их избирательный апоптоз и останавливает реакцию «трансплантат против хозяина». Sci. Пер. Med. 3 , 67ra68 (2011).
Google ученый
144.
Gerner, R. R. et al. Нацеленность на иммунометаболизм НАД ограничивает тяжелую реакцию «трансплантат против хозяина» и обладает мощной противолейкемической активностью. Лейкемия 34 , 1885–1897 (2020).
CAS Google ученый
145.
Ли, К. Ф. и др. Предотвращение отторжения аллотрансплантата за счет воздействия на иммунный метаболизм. Cell Rep. 13 , 760–770 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
146.
Markey, K. A. et al. Полученные из микробов короткоцепочечные жирные кислоты, бутират и пропионат, связаны с защитой от хронической РТПХ. Кровь 136 , 130–136 (2020).
Google ученый
147.
Wu, H. et al. Метаболиты кишечных микробов индуцируют донорскую толерантность аллотрансплантатов почек за счет индукции Т-регуляторных клеток короткоцепочечными жирными кислотами. J. Am. Soc. Нефрол. 31 , 1445–1461 (2020).
CAS Google ученый
148.
Mishra, M. K. et al. Лаквинимод снижает нейроаксональное повреждение за счет ингибирования активации микроглии. Ann. Clin. Пер. Neurol. 1 , 409–422 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
149.
Слэттери, К. и Гардинер, К. М. Метаболизм NK-клеток и TGFbeta — значение для иммунотерапии. Фронт. Иммунол. 10 , 2915 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
150.
Fernandez, H.R. et al. Митохондриальный переносчик цитрата, SLC25A1, обеспечивает стволовость и устойчивость к терапии при немелкоклеточном раке легкого. Cell Death Differ. 25 , 1239–1258 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
151.
Chang, C.H. et al. Метаболическая конкуренция в микросреде опухоли является движущей силой прогрессирования рака. Ячейка 162 , 1229–1241 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
152.
Gemta, L. F. et al. Нарушение гликолитической активности енолазы 1 ограничивает эффекторные функции инфильтрирующих опухоль Т-клеток CD8 ⁺. Sci. Иммунол. 4 , eaap9520 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
153.
Лабани-Мотлаг А., Ашья-Махдави М. и Лоског А. Микросреда опухоли: среда, препятствующая и препятствующая противоопухолевым иммунным ответам. Фронт.Иммунол. 11 , 940 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
154.
Sukumar, M. et al. Подавление гликолитического метаболизма усиливает память Т-лимфоцитов CD8 ⁺ и противоопухолевую функцию. J. Clin. Инвестировать. 123 , 4479–4488 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
155.
Leone, R.D. et al. Блокада глутамина вызывает различные метаболические программы для преодоления уклонения опухоли от иммунитета. Наука 366 , 1013–1021 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
156.
Schulte, M. L. et al. Фармакологическая блокада ASCT2-зависимого транспорта глутамина приводит к противоопухолевой эффективности на доклинических моделях. Nat. Med. 24 , 194–202 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
157.
Oh, M. H. et al. Нацеленность на метаболизм глутамина усиливает опухолевый иммунитет за счет модуляции подавляющих миелоидных клеток. J. Clin. Инвестировать. 130 , 3865–3884 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
158.
Рини, Б. И., Кэмпбелл, С. К. и Эскудье, Б.Почечно-клеточный рак. Ланцет 373 , 1119–1132 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
159.
Веттерстен, Х. И. Перепрограммирование метаболизма при раке почки. Семин. Нефрол. 40 , 2–13 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
160.
Simon, A. G. et al.Нацеленность на гликолиз с помощью 2-дезокси-D-глюкозы повышает чувствительность первичных культур клеток почечно-клеточного рака к ингибиторам тирозинкиназы. J. Cancer Res. Clin. Онкол. 146 , 2255–2265 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
161.
Kuang, H. et al. Терапевтический эффект дапаглифлозина, ингибитора ко-транспортера 2 натрия глюкозы, на почечно-клеточную карциному. Med. Sci. Монит. 23 , 3737–3745 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
162.
Zhang, Q. et al. Сверхэкспрессия G6PD представляет собой потенциальный прогностический фактор при светлоклеточном почечно-клеточном раке. J. Cancer 8 , 665–673 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
163.
Цзян П., Ду В. и Ву М. Регулирование пентозофосфатного пути при раке. Protein Cell 5 , 592–602 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
164.
Mele, L. et al. Новый ингибитор глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы блокирует пентозофосфатный путь и подавляет злокачественную пролиферацию и метастазирование in vivo. Cell Death Dis. 9 , 572 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
165.
Мацумото К., Фудзивара Ю., Нагаи Р., Йошида М. и Уэда С. Экспрессия двух изоферментов ацил-кофермента А: холестерина ацилтрансферазы-1 и -2 в почечно-клеточной карциноме светлоклеточного типа. Внутр. J. Urol. 15 , 166–170 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
166.
Yang, W. et al. Усиление противоопухолевого ответа Т-клеток CD8 ⁺ путем модуляции метаболизма холестерина. Природа 531 , 651–655 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
167.
Pearce, E. L. et al. Улучшение памяти Т-лимфоцитов CD8 путем регулирования метаболизма жирных кислот. Природа 460 , 103–107 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
168.
Bruce, J. Y. et al. Исследование фазы II нанокристаллической коллоидной дисперсии 2-метоксиэстрадиола отдельно и в комбинации с малатом сунитиниба у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, прогрессирующей на фоне приема малата сунитиниба. Инвест. Новые лекарства 30 , 794–802 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
169.
Ronnen, E. A. et al. Фаза II испытания 17- (Аллиламино) -17-деметоксигельданамицина у пациентов с папиллярной и светлоклеточной почечно-клеточной карциномой. Инвест. Новые лекарства 24 , 543–546 (2006).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
170.
Jeong, W. et al. Пилотное испытание EZN-2968, антисмыслового олигонуклеотидного ингибитора индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа (HIF-1α), у пациентов с рефрактерными солидными опухолями. Химиотерапия рака. Pharmacol. 73 , 343–348 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
171.
Felizardo, R.J. F. et al. Кишечный микробный метаболит бутират защищает от протеинурии почек за счет эпигенетических и GPR109a-опосредованных механизмов. FASEB J. 33 , 11894–11908 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
172.
Hoste, E. A. et al. Эпидемиология острого повреждения почек у пациентов в критическом состоянии: международное исследование AKI-EPI. Intensive Care Med. 41 , 1411–1423 (2015).
Google ученый
173.
Leemans, J. C., Kors, L., Андерс, Х. Дж. И Флоркин, С. Рецепторы распознавания образов и инфламмасома при заболевании почек. Nat. Преподобный Нефрол. 10 , 398–414 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
174.
Zindel, J. & Kubes, P. DAMPs, PAMPs и LAMPs при иммунитете и стерильном воспалении. Annu. Преподобный Патол. 15 , 493–518 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
175.
Чавла, Л. С. и Киммел, П. Л. Острое повреждение почек и хроническое заболевание почек: интегрированный клинический синдром. Kidney Int. 82 , 516–524 (2012).
PubMed Google ученый
176.
Wang, Z. et al. Удельная скорость метаболизма основных органов и тканей в зрелом возрасте: оценка механистической модели расхода энергии в состоянии покоя. Am. J. Clin. Nutr. 92 , 1369–1377 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
177.
О’Коннор, П. М. Доставка кислорода через почки: соответствие доставки метаболическим потребностям. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 33 , 961–967 (2006).
PubMed Google ученый
178.
Mather, A. & Pollock, C. Обработка глюкозы почками. Kidney Int. 79 (Доп.120), S1 – S6 (2011).
Google ученый
Общий обзор основных метаболических путей
Метаболизм — это набор химических реакций, которые происходят в клетке, которые позволяют ей продолжать жить, расти и делиться. Метаболические процессы обычно классифицируются как:
глюконеогенез — синтез глюкозы из более мелких перкурсоров, который будет использоваться мозгом.
Щелкните изображение, чтобы получить информацию о каждом пути
Метаболические пути взаимодействуют сложным образом, чтобы обеспечить адекватную регуляцию.Это взаимодействие включает ферментативный контроль каждого пути, метаболического профиля каждого органа и гормонального контроля.
Ферментативный контроль метаболических путей
Регулирование гликолиза
Метаболический поток при гликолизе можно регулировать по трем ключевым точкам:
гексокиназа: ингибируется глюкозой-6-P (ингибирование продукта)
фосфофруктокиназа : ингибируется АТФ и цитратом (что сигнализирует об изобилии промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты).Он также ингибируется H ⁺, что становится важным при анаэробиозе (молочная ферментация производит молочную кислоту, что приводит к снижению pH). Вероятно, этот механизм не позволяет клетке использовать весь свой запас АТФ в реакции фосфофрутокиназы, что предотвратит активацию глюкозы гексокиназой. Он стимулируется его субстратом (фруктозо-6-фосфат), АМФ и АДФ (которые сигнализируют об отсутствии доступной энергии) и т. Д.
пируваткиназа : ингибируется АТФ, аланином, свободными жирными кислотами и ацетил-КоА.Активируется фруктозо-1,6-бисфосфатом и AMP
Регуляция глюконеогенеза
Поток регулируется специфическими для глюконеогенеза реакциями. Пируваткарбоксилаза активируется ацетил-КоА, что сигнализирует об изобилии промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, , то есть , о снижении потребности в глюкозе.
Регулирование цикла лимонной кислоты
Цикл лимонной кислоты регулируется в основном доступностью субстрата, ингибированием продукта и некоторыми промежуточными продуктами цикла.
пируватдегидрогеназа: ингибируется ее продуктами, ацетил-КоА и НАДН
цитратсинтаза : ингибируется ее продуктом, цитратом. Он также ингибируется НАДН и сукцинил-КоА (которые сигнализируют об изобилии промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты).
изоцитратдегидрогеназа и α-кетоглутарат дегидрогеназа : как и цитрат-синтаза, они ингибируются НАДН и сукцинил-КоА.Изоцитратдегидрогеназа также ингибируется АТФ и стимулируется АДФ. Все вышеупомянутые дегидрогеназы стимулируются Ca ²⁺. Это имеет смысл в мышцах, поскольку высвобождение Ca ²⁺ из саркоплазматической сети вызывает сокращение мышц, что требует большого количества энергии. Таким образом, тот же «второй посланник» активирует энергозатратную задачу и — средства для производства этой энергии.
Регулирование цикла мочевины
Карбамоилфосфатсинтетаза стимулируется N-ацетилглутамином, который сигнализирует о наличии большого количества азота в организме.
Регуляция обмена гликогена
Печень содержит гексокиназу ( гексокиназа D или глюкокиназа ) с низким сродством к глюкозе, которая (в отличие от «обычной» гексокиназы) не подлежит ингибированию продуктом. Следовательно, глюкоза фосфрилируется в печени только тогда, когда она присутствует в очень высоких концентрациях (, т.е. после еды). Таким образом, печень не будет конкурировать с другими тканями за глюкозу, когда этого сахара недостаточно, а будет накапливать высокие уровни глюкозы для синтеза гликогена сразу после еды.
Регуляция обмена жирных кислот
Движение ацил-КоА в митохондрии является решающим фактором регуляции. Малонил-КоА (который присутствует в цитоплазме в больших количествах, когда метаболическое топливо в изобилии) ингибирует карнитин-ацилтрансферазу, тем самым предотвращая проникновение ацил-КоА в митохондрии. Кроме того, 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа ингибируется НАДН, а тиолаза ингибируется ацетил-КоА, так что жирные кислоты не будут окисляться, когда в клетке имеется много энергосберегающих субстратов.
Регуляция пентозофосфатного пути
Метаболический поток через пентозофосфатный путь контролируется активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, которая контролируется доступностью NADP ⁺.
Мозг
Обычно нейроны используют только глюкозу в качестве источника энергии. Поскольку мозг хранит лишь очень небольшое количество гликогена, ему необходимо постоянное поступление глюкозы. Во время длительного голодания он становится способен окислять кетоновые тела.
Печень
Поддержание достаточно постоянной концентрации глюкозы в крови — одна из основных функций печени. Это достигается за счет глюконеогенеза, синтеза и распада гликогена. Когда ацетил-КоА в избытке, он синтезирует кетоновые тела. Это также место синтеза мочевины.
Он синтезирует жирные кислоты и хранит их в виде триацилглицеринов. Глюкагон активирует гормоночувствительную липазу, которая гидролизует триацилглицерины с образованием глицерина и жирных кислот.Затем они попадают в кровоток в виде липопротеинов.
Мышцы используют глюкозу, жирные кислоты, кетоновые тела и аминокислоты в качестве источника энергии. Он также содержит запас креатинфосфата, соединения с высоким потенциалом переноса фосфата, которое способно фосфорилировать АДФ до АТФ, тем самым производя энергию без использования глюкозы. Количество креатина в мышцах достаточно, чтобы выдержать 3-4 с нагрузки. По истечении этого периода мышца использует гликолиз, сначала анаэробно (поскольку он намного быстрее, чем цикл лимонной кислоты), а позже (когда повышенная кислотность замедляет фосфофрутокиназу настолько, чтобы цикл лимонной кислоты стал неограничивающим) в аэробных условиях. .
Почки
Он может осуществлять глюконеогенез и выделять глюкозу в кровоток. Он также отвечает за выведение мочевины, электролитов и т. Д. Метаболический ацидоз может быть усилен действием цикла мочевины, поскольку синтез мочевины (который происходит в печени) использует HCO ₃ ^—, таким образом дальнейшее снижение pH крови. В этих условиях азот может быть устранен совместным действием почек и печени: избыток азота сначала включается в глутамин с помощью глутаминсинтетазы.Затем глутаминаза почек расщепляет глутамин с образованием глутамата NH ₃, который немедленно выводится почками. Этот процесс позволяет вывести азот, не влияя на уровень бикарбоната в крови.
Биохимия, Дональд Воет и Джудит Воет
Отличный текст. В нем представлена биохимия с частыми ссылками на органическую химию и биохимическую логику. Рекомендуется для студентов, изучающих биохимию, химию и фармацевтику.
Биохимия, Stryer
Широко используемый классический текст, часто обновляемый и переизданный.
Учебник биохимии с клиническими корреляциями, Томас Девлин
Настоятельно рекомендуется студентам сестринского дела, медицины, стоматологии и т. д. Множество примеров применения биохимических знаний в клинических случаях.
Принципы of Biochemistry, Lehninger
Широко используемый классический текст, часто обновляемый и переизданный.
.
No related posts.
← Фитнес центры владикавказ: Фитнес-клубы во Владикавказе — адреса, отзывы и цены
Протеиновый батончик без протеина: Протеиновые батончики: самодельные VS покупные →
Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *
Email *
Сайт

Рубрики
Витамины
Диеты
Программы
Силовые тренировки
Советы
Техники
Тренировки
Упражнения
Разное
© Copyright 2013 – 2019 Комитет по делам молодежи города Иванова

Особенности метаболизма почек.

Механизм образования мочи.

Особенности метаболизма в почках

Глава 31. Биохимия почек. Биологическая химия

Читайте также

Глава 12. Биохимия гормонов

Глава 14. Биохимия питания

Глава 22. Метаболизм холестерола. Биохимия атеросклероза

Биохимия атеросклероза

Глава 28. Биохимия печени

Глава 30. Биохимия крови

Глава 33. Биохимия мышечной ткани

Биохимия мышечного утомления

Глава 34. Биохимия соединительной ткани

Болезни почек и мочевыводящих путей Л. В. Панышева

Исследование почек и мочевыводящих путей

Болезни почек

Глава 2 Биохимия экономики

Статус, самооценка и биохимия

ЧАСТЬ ЧЕТВЕРТАЯ. БИОХИМИЯ ГОЛОДАНИЯ (Под редакцией Академика АМН СССР А. А. ПОКРОВСКОГО)

Глава 9. Мембраны и биохимия

Взаимосвязь фенотипа и метаболизма нейтрофилов крови у больных раком почки | Савченко

Хроническая болезнь почек: что надо знать

Рентгенография почек и мочевыводящих путей

Цены

Что покажет урография

Виды урографии

Показания

Противопоказания для рентгена почек

Подготовка

Как проходит урография

Рентгенография почек и мочевыводящих путей в Москве

Общий анализ мочи (с микроскопией осадка)

ВАЖНО!

ВАЖНО!

текущих методов лечения и будущих направлений

W. Kimryn Rathmell

Джеффри К.Ратмелл

W. Marston Linehan

Abstract

Предпосылки:

Методы:

Результаты:

Заключение:

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ПКР: ПЕРВЫЙ ШАГ В ПОНИМАНИИ МЕТАБОЛИЗМА ПКР

ОСЬ VHL / HIF И МЕТАБОЛИЗМ ccRCC

HIF, псевдогипоксия и гликолиз

Помимо гликолиза: HIF2 выступает как главный драйвер ccRCC

МАСТЕР-РЕГУЛЯТОР: ЦЕЛЬ ДЛЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЛУТАМИНОЛИЗ

Биология глутамина и стратегия вмешательства

ИЗМЕНЕНИЕ ЦИКЛА КРЕБА: ВЗГЛЯД НА ПАПИЛЛЯРНЫЙ ПКР

Биохимия нарушения цикла Кребса

Нацелены на метаболически перепрограммированные опухоли

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОГРАММЫ: IDO-1, ТРИПТОФАН И КИНУРИНИН

МИТОХОНДРИИ И ОСОБЫЙ СЛУЧАЙ ХРОМОФОБА RCC

ИЗОБРАЖЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК

МЕТАБОЛИЗМ, ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА И ОЖИРЕНИЕ / ВОСПАЛЕНИЕ

Ожирение, воспаление и ПКР

ВЫВОДЫ, ТЕРАПИЯ И ОСОБЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

ТАБЛИЦА 1.

Footnotes

ССЫЛКИ

текущих методов лечения и будущих направлений

W. Kimryn Rathmell

16 Vanderbilt-Ingram Cancer Center, 691 Preston Building, TN

Джеффри К. Ратмелл

W.Марстон Лайнехан

Abstract

Предпосылки:

Методы:

Результаты:

Заключение:

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ПКР: ПЕРВЫЙ ШАГ В ПОНИМАНИИ МЕТАБОЛИЗМА ПКР

ОСЬ VHL / HIF И МЕТАБОЛИЗМ ccRCC

HIF, псевдогипоксия и гликолиз

Помимо гликолиза: HIF2 выступает как главный драйвер ccRCC

МАСТЕР-РЕГУЛЯТОР: ЦЕЛЬ ДЛЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЛУТАМИНОЛИЗ

Биология глутамина и стратегия вмешательства