Препарат улучшающий метаболизм и энергообеспечение тканей: Препарат, улучшающий метаболизм и энергообеспечение тканей

Адипогенез (суммированный на рисунке 1) — это строго регулируемый процесс клеточной дифференцировки, посредством которого преадипоциты превращаются в зрелые адипоциты. Это важно для обновления AT и модуляции жировых отложений. Адипогенез включает две фазы: (1) присоединение плюрипотентных стволовых клеток к унипотентным преадипоцитам и (2) дифференцировка преадипоцитов в зрелые адипоциты (Рисунок 1). В первой фазе задействованы костные морфогенетические белки (BMP) и пути TAK1, тогда как во второй фазе терминальной дифференцировки действуют другие факторы транскрипции, такие как PPAR γ , CCATT-энхансер-связывающие белки (C / EBP) и SREBP1. [47].После гормональной стимуляции происходит увеличение внутриклеточного цАМФ, что приводит к транскрипции C / EBPB и C / EBPD в преадипоцитах, которые перемещаются в ядро ​​и усиливают экспрессию C / EBPa и PPAR γ [48]. PPAR γ гетеродимеризуется с рецептором ретиноида X- α (RXR α ) и связывается с ДНК, способствуя транскрипции адипоцит-специфичных генов, лептина, адипонектина, связывающего жирные кислоты белка-4 (FABP4) и перилипина. [49]. Кроме того, C / EBPa также усиливает транскрипцию лептина и FABP4, а также других генов, таких как GLUT4 и стеароил-CoA десатураза-1 (SCD1) [50].Во время дифференцировки SREBP1 активируется и перемещается в ядро, где он связывается с элементами ответа на стерол (SRE) и индуцирует экспрессию липогенных ферментов, таких как ACC, синтаза жирных кислот (FAS), LPL и SCD1 [47, 51].

3. Ожирение и дислипидемия: два заболевания, идущих вместе

Ожирение и дислипидемия — две основные особенности рассеянного склероза. Дислипидемия относится к ряду нарушений липидного профиля, возникающих в результате количественных (более высокие или низкие уровни липидов и / или липопротеинов) или качественных изменений (структурные изменения липопротеинов) [52], и является основным основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [53].Ожирение — это многофакторное заболевание, характеризующееся локальным и системным хроническим воспалительным состоянием слабой степени, вызывающим метаболические нарушения и дисфункцию адипоцитов [54], что в конечном итоге приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям. Это состояние также было причастно к развитию сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением [55], и рост распространенности рассеянного склероза, по-видимому, тесно связан с эпидемией ожирения [56]. Кроме того, ожирение, по-видимому, также связано с растущей распространенностью дислипидемии, поскольку несколько исследований показали положительную корреляцию между индексом массы тела (ИМТ) и дислипидемией [57, 58].Более того, когда ожирение сопровождается дисфункцией АТ, эктопическим накоплением жира, особенно в печени, и воспалением, это способствует развитию дислипидемии [59].

4. Лекарственные средства, применяемые при дислипидемии

4.1. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима A (HMG-CoA) редуктазы, также известные как статины, действуют, конкурентно ингибируя превращение HMG-CoA в мевалон. кислота. Статины увеличивают экспрессию рецепторов ЛПНП в печени, увеличивая катаболизм ЛПНП и снижая общий холестерин, вызывая снижение ЛПНП и ТГ на 21–55% и 6–30%, соответственно, и повышение на 2–10% ЛПВП. .У пациентов, получавших статины, частота впервые возникшего диабета может быть увеличена, хотя это, по-видимому, зависит от дозы и реже применяется при приеме правастатина и, возможно, питавастатина [53].

4.1.1. Влияние на метаболические функции адипоцитов

AT действует как буфер плазматического холестерина, а статины играют важную роль в снижении базального высвобождения холестерина [60] и содержания [61] в адипоцитах. Фактически, статины способны восстанавливать базальное высвобождение холестерина из адипоцитов, но не после стимуляции апоА1 (индуцируя высвобождение холестерина и секрецию апоЕ адипоцитами) [60].В зрелых адипоцитах питавастатин усиливает экспрессию HSL, усиливая липолиз и уменьшая накопление липидов, предотвращая гипертрофию адипоцитов и увеличивая количество маленьких адипоцитов [62]. Интенсивное лечение аторвастатином также приводит к регрессу эпикардиального объема AT [63]. Статины, по-видимому, увеличивают экспрессию мРНК LPL в преадипоцитах [64, 65], а также активность LPL в преадипоцитах 3T3-L1 [64] и адипоцитах [65]. Участвуют различные факторы транскрипции, такие как SREBP и PPAR γ [64], и эти эффекты способствуют снижению уровней TG и VLDL [64, 65].Напротив, было показано, что на модели стромальных клеток костного мозга статин может снижать экспрессию мРНК LPL [66].

4.1.2. Влияние на воспаление

Многие исследования предполагают противовоспалительную роль статинов при АТ. В ответ на стрессовый и воспалительный раздражитель увеличивается экспрессия провоспалительных адипокинов и цитокинов, таких как лептин [67–71], резистин [67, 72, 73], IL-6 [67, 74–78], PAI. -1 [79–81], MCP-1 [77, 78, 80, 82, 83], висфатин [71] и TNF α [67, 68, 71, 77, 82, 83].Статины могут снижать экспрессию этих цитокинов и адипокинов [62, 67–77, 79–82], одновременно усиливая противовоспалительную экспрессию и секрецию адипокинов адипоцитами [62, 67, 68, 73, 76, 80]. Например, повышая экспрессию PPAR γ в адипоцитах, статины снижают экспрессию IL6 и концентрацию в плазме [74]. Было показано, что статины снижают провоспалительные цитокины, такие как уровни высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) в плазме [68]. Они подавляют экспрессию лептина из-за изменений процессинга РНК, которые снижают количество гетерогенной ядерной РНК [69], а также действуют, уменьшая IL-6 [70].Статины также могут способствовать подавлению стресса ER [82], снижая уровень холестерина. Более того, комбинация статинов и фибратов [67] или комбинация эзетимиба и симвастатина вызывает еще больший эффект в снижении провоспалительных адипокинов и повышении уровня адипонектина [71]. Статины ингибируют путь PI3K за счет подавления пренилирования белка, активации PKA и, следовательно, подавления экспрессии лептина в клетках 3T3-L1. Пониженная экспрессия мРНК C / EBPa, по-видимому, частично участвует в этом последнем эффекте, подчеркивая важность лептина в дифференцировке адипоцитов [69].Статины снижают экспрессию резистина в человеческих моноцитах / макрофагах in vitro и в адипоцитах 3T3-L1 [73, 82]; однако эти результаты не были подтверждены в исследованиях in vivo после 6 месяцев лечения аторвастатином [82].

Статины, по-видимому, ингибируют активность промотора PAI-1 посредством митоген-активируемой протеинкиназы киназы 1 (MEKK1) и, в меньшей степени, NF κ B. Поскольку изопреноиды, такие как геранилгеранилпирофосфат и фарнезилпирофосфат, способны Чтобы обратить действие розувастатина на экспрессию PAI-1, одним из механизмов может быть геранилирование и / или фарнезилирование белка [69].

В исследованиях на животных статины способны уменьшать воспаление у перикаротидных AT мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD-) [77], и у WAT свиней с гиперхолестеринемией [84]. Этот эффект достигается за счет подавления 5-липоксигеназы, уменьшения макрофагальной инфильтрации [77] и подавления провоспалительных адипокинов / цитокинов [77]. У свиней с гиперхолестеринемией статины также предотвращают гипертрофию адипоцитов WAT и уменьшают инфильтрацию Т-лимфоцитов [84]. Статины могут частично сдерживать воспаление AT у мышей с ожирением [78] за счет подавления экспрессии мРНК MCP1 и IL6 [78], а также за счет ингибирования TLR4-индуцированной экспрессии интерферона- γ в макрофагах [78].

Статины играют разные роли в регуляции iNOS в зависимости от типа клеток. В преадипоцитах 3T3-L1 эти препараты ингибируют продукцию NO в ответ на воспалительные стимулы за счет снижения экспрессии мРНК iNOS, опосредованной ингибированием пути NF κ B [75]. Напротив, в зрелых адипоцитах 3T3-L1 статины усиливают экспрессию iNOS и уровни NO [85]. Этот эффект зависит от типа статина [85], и активация NF κ B, по-видимому, является основным механизмом, который способствует усилению регуляции гена iNOS и, в конечном итоге, продукции NO [85].Более того, активация NF κ B также достигается за счет уменьшения метаболитов синтеза холестерина, таких как изопреноид и малые G-белки [85].

4.1.3. Влияние на атерогенез

Атерогенез — это дегенеративный процесс, при котором стенки артерий заполняются избыточными и модифицированными липидами из кровообращения [86]. Попадание в организм макрофагов ЛПНП и модифицированных или окисленных ЛПНП (oxLDL) вызывает накопление сложных эфиров холестерина и образование «пенистых клеток», что ведет к атерогенезу.Более того, гладкомышечные клетки сосудов мигрируют из среды в интиму и пролиферируют, вызывая атеросклеротические бляшки [87]. В процессе атерогенеза фагоцитоз макрофагов oxLDL опосредуется SRB1 [86]. Адипоциты также могут поглощать oxLDL, механизм положительно коррелирует с экспрессией PPAR , γ и SRB1 и отрицательно с уровнями LDL [88, 89]. Статины способны индуцировать экспрессию PPAR , γ и SRB1 в адипоцитах [88, 90], предполагая как косвенные, так и прямые эффекты, соответственно, через снижение холестерина и стимуляцию SRB1 [90].Более того, поскольку статины снижают накопление липидов в адипоцитах [62], происходит растормаживание экспрессии PPAR γ как таковой, потенциально увеличивая поглощение oxLDL адипоцитами [90].

Уменьшая экспрессию провоспалительных адипокинов и увеличивая противовоспалительные, статины играют фундаментальную роль в связанных с воспалением процессах, таких как атеросклероз [68, 73].

4.1.4. Влияние на чувствительность к инсулину

В последнее время появляется все больше данных о связи между инсулинорезистентностью, СД2 de novo и лечением статинами.Кавеолы ​​представляют собой микродомены плазматической мембраны, состоящие из холестерина, сфинголипидов и различных белков оболочки, называемых кавеолинами, которые считаются якорными точками для молекул (в данном контексте рецептора инсулина и GLUT4), облегчая их взаимодействие, чтобы активировать передачу сигналов и транспорт клеток [91– 93].

Кавеолины модулируются кавеолами, и cavin2 указывается как холестерин-зависимый белок, необходимый для определения кавеолярной структуры [89]. Посредством истощения холестерина статины вызывают коллапс кавеол в адипоцитах, вызывая протеасомную деградацию кавина-2 и перераспределение кавина-1 в цитозоль [89].Принимая во внимание важность кавеол в передаче сигналов инсулина [91, 92], инсулинорезистентность может быть, по крайней мере частично, результатом дисфункции кавеол. Более того, нарушение формирования кавеол статинами, по-видимому, снижает секрецию HMW-адипонектина адипоцитами [61], механизм, который снижает чувствительность к инсулину.

Липофильные статины также могут вызывать структурные изменения GLUT [94] и нарушать экспрессию белка GLUT4 [95], ингибируя транслокацию GLUT4 и, следовательно, снижая инсулино-стимулированное поглощение глюкозы в адипоцитах 3T3-L1 [96].Хотя аторвастатин является липофильным, он может улучшить чувствительность к инсулину у мышей с ожирением [97] за счет увеличения экспрессии мРНК и белка гена slc2a4 (который кодирует GLUT4) и снижения экспрессии мРНК и белка IL6 в подкожном AT (SCAT). [97]. Те же авторы предполагают участие в этих эффектах пути IKK / NF κ B [97]. С другой стороны, гидрофильные статины обычно улучшают чувствительность к инсулину даже у мышей с избыточной массой тела, вызванной HFD, без изменений массы тела, массы AT и размера адипоцитов [98, 99].Эти статины также увеличивают экспрессию PPAR , γ и GLUT4 и снижают экспрессию лептина в AT [98, 99]. Гидрофильные статины увеличивают базальный и инсулино-стимулированный захват глюкозы при АТ [83, 100], тем самым улучшая гипергликемию.

4.1.5. Влияние на адипогенез

Статины ингибируют дифференцировку преадипоцитов за счет подавления PPAR , γ, 2 и 422aP. Вместо этого они вызывают активацию RunX2 / Cfbal, способствуя дифференцировке остеобластов [101]. Было показано, что статины стимулируют дифференцировку, пролиферацию, созревание и синтез остеобластов в новой кости [66, 101, 102].Статины также ингибируют адипогенез за счет снижения экспрессии мРНК LPL [66]. В модели клеток 3T3-F442A статины заметно ингибируют дифференцировку адипоцитов по сравнению с клетками 3T3-L1 [103].

Исключением является питавастатин, не влияющий на дифференцировку / созревание преадипоцитов in vitro [62]. С другой стороны, мевастатин подавляет дифференцировку орбитальных преадипоцитов за счет блокирования экспрессии PPAR γ [104]. На ранней фазе адипогенеза статины, по-видимому, вызывают клеточные фенотипические изменения, ведущие к округлению и отслоению клеток 3T3-L1 [105], что отсутствует эффект в поздней фазе адипогенеза [105].Статины подавляют экспрессию критических генов дифференцировки адипоцитов, включая C / EBPa, PPAR , γ , SREBP1 и маркеры созревания, такие как лептин, FABP4 и адипонектин [103]. Возможными механизмами этого эффекта являются ингибирование синтеза изопреноидов и путей PI3K и Ras-Raf1-MAPK [105]. Совсем недавно было также высказано предположение, что статины, уменьшая производные мевалоната нестероловые изопреноиды (промежуточные метаболиты биосинтеза холестерина, критически важные для дифференцировки адипоцитов [106]), могут вызывать компенсаторную активацию HMG-CoA редуктазы [103].С другой стороны, исследований in vivo и показали, что статины стимулируют дифференцировку адипоцитов [107, 108], противоречивые результаты подчеркивают сложные механизмы, лежащие в основе дифференцировки AT.

4.2. Производные фибриновой кислоты (фибраты)

Фибраты снижают содержание липопротеинов, богатых ТГ, в плазме [109]. Эти препараты способны увеличивать липолиз липопротеинов, но они также увеличивают поглощение FA печенью и снижают продукцию TG печенью [110], достигая снижения TG от 35 до 50%.Фибраты повышают уровень холестерина ЛПВП на 5–20% из-за увеличения продукции апоА1 и апоА2 в печени, что может способствовать более эффективному обратному транспорту холестерина [110], а также к активации PPAR α [111]. Холестерин ЛПНП обычно снижается у лиц с повышенными исходными концентрациями в плазме [109] со снижением на 20-25% [53]. Фибраты превращают мелкие частицы ЛПНП с обедненным холестерином в частицы ЛПНП с высоким содержанием холестерина, которые более эффективно удаляются из кровотока [110], таким образом улучшая атерогенный профиль [53].Фибраты являются синтетическими лигандами для PPAR α [112], которые, стимулируя элемент ответа пролифератора пероксисом (PPRE), увеличивают B-окисление FA в печени, снижают секрецию TG печенью и увеличивают активность LPL и, следовательно, клиренс VLDL [111]. Однако гемфиброзил, агонист PPAR α , может повышать уровни ЛПНП на 10–15% [53].

4.2.1. Влияние на метаболические функции адипоцитов

Безафибрат, неселективный агонист PPAR (A, D / B и G), регулирует энергетический гомеостаз за счет активации PPAR α и UCP-1, 2 и 3 [113, 114].Он стимулирует окисление ЖК в митохондриях и пероксисомах жировой ткани за счет увеличения экспрессии мРНК ацил-КоА оксидазы (АСО) [113–115]. Скорость окисления в преадипоцитах выше, чем в зрелых адипоцитах [113]. Более того, снижение уровня ЖК приводит к подавлению липогенеза [113]. Напротив, гемфиброзил вызывает быстрое увеличение синтеза ТГ как в преадипоцитах, так и в адипоцитах [116]. Действительно, гемфиброзил улучшает способность клеток поглощать субстрат (глюкозу и олеат) и усиливает активность ферментов, необходимых для этого синтеза [116].Увеличивая захват ЖК и синтез ТГ в периферических тканях, гемфиброзил снижает уровни ЖК в плазме, что, в свою очередь, усиливает внеклеточный гидролиз ЛПЛ, присутствующим на эндотелиальных клетках [116].

Фенофибрат, другой агонист PPAR α , способен уменьшать массу тела, независимо от приема пищи [117], и уменьшать массу висцеральной AT (VAT) [103] за счет стимуляции PPAR α и повышения активности ферментов окисления FA. в AT, такие как CPT1 [118, 119] и ACO [119]. Этот препарат также увеличивает количество маленьких адипоцитов в ущерб большим у мышей с ожирением и инсулинорезистентности, вызванных диетой [103].Фенофибрат может увеличивать расход энергии у мышей с ожирением, вызванным диетой [117], благодаря своей способности активировать через PPAR α гены, связанные с термогенезом, такие как UCP1, PRDM16, PGC1 α , ядерный респираторный фактор 1 и фактор транскрипции митохондрий. А [117, 120]. Более того, увеличивая экспрессию PGC1 α , фенофибрат увеличивает уровни иризина и, следовательно, экспрессию UCP1 [120]. Интересно, что посредством того же механизма фенофибрат вызывает потемнение адипоцитов WAT в SCAT [120].Фенофибрат снижает захват ЖК в AT из-за снижения активности LPL [121] и увеличения активности HSL [122], соответственно, уменьшая липогенез и увеличивая липолиз [121].

С другой стороны, было обнаружено, что фенофибрат увеличивает ожирение в придатках яичка, печени и почек на модели инсулинорезистентных и гипертриглицеридемических крыс [123]. Было показано, что у людей лечение фенофибратом увеличивает синтез ТГ в печени, что приводит к стеатозу печени [112].

Большинство данных свидетельствует о том, что фибраты, уменьшая массу тела [114, 117–120, 124, 125], снижают концентрацию лептина в плазме и увеличивают потребление калорий [114].

4.2.2. Влияние на воспаление

Фенофибрат усиливает адипонектин [67, 126] (форма HMW у пациентов с гипертриглицеридемией [126]), экспрессию и секрецию васпина [124], а в высоких концентрациях снижает секрецию MCP1 [127] и TNF α [67, 125] , 127, 128]. В совместной культуре адипоцитов 3T3-L1 и макрофагов RAW264 эффект снижения TNF α , индуцированный фенофибратом, был связан с ингибированием пути NF κ B [127] без изменений в инфильтрации макрофагов и липолизе [127].

В условиях ожирения наблюдается снижение экспрессии белков VAT AdipoR1 и 2 [129], что свидетельствует о том, что VAT более склонен к воспалительным процессам. Фенофибрат усиливает экспрессию AdipoR2 в адипоцитах 3T3-L1 [129] и в сочетании со статинами снижает другие провоспалительные адипокины [67]. Кроме того, безафибрат также подавляет экспрессию PPARD и TNF α , одновременно повышая экспрессию FABP4 [113] и адипонектина (частично через PPAR α , усиливая сайт PPRE, расположенный в промоторе адипонектина) в адипоцитах [130, 131].В отличие от других видов, в адипоцитах человека фенофибрат, по-видимому, не регулирует висфатин [126].

В адипоцитах, стимулированных TNF α , фенофибрат усиливает экспрессию SIRT1 посредством активации пути AMPK [132], тем самым вызывая деацетилирование NFkBp65 и экспрессию кластера дифференцировки адипоцитов 40 (CD40) (костимулирующий белок, присутствующий в антигенпрезентирующие клетки, необходимые для их активации в воспалительных путях), ослабляя низкосортное хроническое воспаление, связанное с ожирением [132].

Безафибрат снижает экспрессию мРНК 11B-HSD1 в АТ и печени, а также его активность в адипоцитах [130].

Альдегидоксидаза 1 (АОХ1) — это фермент, ответственный за катаболизм и активацию [133] лекарств, продуцирующих АФК. Фенофибрат, частично за счет стимуляции PPAR α , снижает экспрессию белка AOX1 [133], что приводит к как антиоксидантным, так и противовоспалительным эффектам [133].

4.2.3. Влияние на атерогенез

Фенофибрат увеличивает поглощение и деградацию oxLDL адипоцитами [134], а подавление PPAR γ и повышение экспрессии SRB1 в AT являются механизмами, которые, как известно, участвуют в этих эффектах [134].Таким образом, в глобальном масштабе фибраты, по-видимому, уменьшают ожирение и атерогенез, несмотря на лежащие в основе молекулярные механизмы, которые еще предстоит выяснить [119, 128, 134].

4.2.4. Влияние на чувствительность к инсулину

Фенофибрат может улучшить чувствительность к инсулину даже у инсулинорезистентных моделей. Этот препарат увеличивает базальное и стимулированное инсулином поглощение глюкозы адипоцитами [119] и снижает концентрации FFA, TG, инсулина и глюкозы в плазме [120, 125]. Помимо снижения экспрессии TNF α , фенофибрат также снижает экспрессию лептина [120, 125], улучшая секрецию инсулина в постпрандиальном периоде [120].Фибраты повышают экспрессию фосфоенолпируваткарбоксикиназы в адипоцитах [135], сохраняя выход ЖК из АТ в кровоток [123, 135].

4.2.5. Влияние на адипогенез

Посредством прямого связывания с PPAR α фибраты вызывают адипогенез [115], повышая активность ферментов, участвующих в синтезе ЖК, и приводя к накоплению липидов в маленьких и многочисленных каплях в адипоцитах [116, 122, 136]. В орбитальных фибробластах фибраты также активируют экспрессию мРНК и белка негистоновой хромосомной высокоподвижной группы AT-hook 2, лептина и функционального рецептора ТТГ, вызывая дифференцировку преадипоцитов [137].

Кроме того, фибраты снижают активность LPL, что предполагает, что они могут повышать концентрацию липопротеинов сыворотки, служащих субстратами для хранения TG в адипоцитах [122].

4.3. Ниацин (никотиновая кислота)

Ниацин — один из наиболее эффективных агентов, доступных в настоящее время для повышения уровня ЛПВП [138]. Он действует как ингибирующий рецептор голо-частиц ЛПВП-апоА-I гепатоцитов, ответственный за катаболизм ЛПВП. Более того, исследования показали, что ниацин увеличивает экспрессию PPAR через макрофаг ABCA1, что влияет на обратный транспорт холестерина [139].Ниацин также влияет на оставшийся липидный профиль, снижая уровни общего холестерина, ЛПНП, ТГ и липопротеинов (а) [138, 140]. Ниацин способен снижать синтез TG и его доступность для сборки VLDL, что приводит к усилению посттрансляционной внутрипеченочной деградации апо-B, тем самым уменьшая TG в плазме и секрецию печенью апо-B-содержащих липопротеинов, включая частицы VLDL и LDL [139]. Что касается вредных эффектов, то в высоких дозах ниацин увеличивает уровень мочевой кислоты и может ухудшить уровень глюкозы [53].Ниацин используется в высоких дозах при лечении рефрактерной дислипидемии, несмотря на его ограниченное применение из-за плохой переносимости [141, 142].

4.3.1. Влияние на метаболические функции адипоцитов

Ниацин через рецептор HM74a (связанный с белками Gi / o [143]) снижает базальное [140, 144, 145] и норадреналин- (NA-) высвобождение FFA в плазме [146] и ингибирует липолиз [144–146].

Было показано, что хроническое лечение ниацином снижает уровень FFA в плазме, несмотря на обратный эффект, который может возникнуть позже [147].Длительное лечение ниацином усиливает ответную реакцию B-AR за счет модификаций пострецепторной передачи сигналов [147, 148]. Более того, ниацин также снижает экспрессию генов, участвующих в синтезе TG и повторной этерификации FFA [147]. Кроме того, снижение экспрессии белков перилипина и жировой фосфолипазы А2 также может способствовать отскоку FFA [147].

Длительное лечение ниацином также увеличивает синтез n-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в АТ, но не в печени [149], что позволяет предположить, что основным источником n-3 ПНЖК является АТ посредством липолиза [149] .В связи с этим, ниацин приводит к усилению регуляции генов биосинтеза ненасыщенных ЖК (а именно, Elovl6, Elovl5 и Tecr) у гиперлипидемических мышей, тем самым увеличивая элонгацию, но не десатурацию ЖК [149]. Хотя длительное лечение ниацином повышает уровень n-3 ПНЖК в плазме, оно не оказывает значительного влияния на провоспалительные оксилипины, производные арахидоновой кислоты [149]. Этот эффект на n-3 PUFA также способствует защите от сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку эти жирные кислоты напрямую конкурируют с n-6 PUFA [149].

4.3.2. Влияние на воспаление

Ниацин снижает уровень MCP1, RANTES, гена фракталкина (участвующего в рекрутинге макрофагов и Т-лимфоцитов) и экспрессию белков, тем самым подавляя хемотаксис макрофагов [150]. Он также снижает индуцированную TNF α экспрессию гена iNOS, снижая синтез АФК [150]. Ниацин увеличивает экспрессию гена адипонектина в адипоцитах, не влияя на его секрецию [150]. Связывание ниацина с рецептором HM74a увеличивает секрецию адипонектина в адипоцитах пациентов с РС [145].У этих пациентов острое лечение ниацином снижает концентрацию NEFA в плазме (без влияния на концентрацию резистина и лептина) [145]. Однако другие описали, что хроническое лечение ниацином увеличивает уровень лептина даже без изменения других адипокинов [151].

4.3.3. Влияние на атерогенез

Ниацин увеличивает скорость оттока холестерина в адипоцитах за счет, по крайней мере частично, активации PPAR γ и, следовательно, LXR α (рецептор X печени α , важный транскрипционный фактор для метаболизма и транспорта холестерина в периферических органах). тканей) и экспрессии транспортера ABCA1 [140, 152].Благодаря этому механизму ниацин способен увеличивать индуцированный ЛВП отток холестерина из адипоцитов и уровни ЛПВП в плазме [140, 152]. Механизм, участвующий в сверхэкспрессии этих факторов, неясен, хотя было указано на роль HM74a в качестве исходного триггера [140].

Ниацин стимулирует экспрессию и активность PPAR γ , увеличивая противовоспалительный синтез и секрецию простагландинов макрофагами [153]. Тем не менее, длительное лечение ниацином, по-видимому, не влияет на функцию эндотелия и воспалительную активность у пациентов с РС [151].

4.3.4. Влияние на чувствительность к инсулину

Продолжительное лечение ниацином, по-видимому, вызывает инсулинорезистентность [148, 151]. Фактически, в моделях мышей с дислипидемией ниацин подавляет гены, участвующие в инсулиновых (таких как INSR и PDE3B) и B-адренергических (таких как B-1,2,3-AR) сигнальных путях [148], тогда как длительное лечение усиливает B- Чувствительность AR [147, 148]. Авторы предполагают, что продолжительность, необходимая для повышения уровня адипонектина, может быть уравновешена другими побочными эффектами, такими как отскок повышения уровня FFA в плазме [151].

4.3.5. Влияние на адипогенез

Ниацин стимулирует адипогенез (повышая экспрессию PPAR , , FABP4, адипонектина и лептина) в клетках 3T3-L1, подавляя при этом C / EBPB и, следовательно, экспрессию циклооксигеназы-2, отвечающую за снижение PGF2a (антиадипогенный фактор) в адипоцитах [154].

4.4. Эзетимиб

Эзетимиб действует, ингибируя всасывание холестерина в кишечнике (через транспортер Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)) и уменьшая его доставку в печень, что приводит к усилению регуляции печеночных рецепторов ЛПНП [53].Этот препарат может снизить уровень ЛПНП на 10–18% или 34–61%, соответственно, при использовании в качестве монотерапии или в комбинации со статинами [53]. Эзетимиб также способен снижать уровень Апо-В (на 11–16%) [53].

4.4.1. Влияние на метаболические функции адипоцитов

Эзетимиб снижает висцеральное накопление жира, не влияя на общую массу тела [155], и улучшает стеатоз печени [155].

4.4.2. Влияние на воспаление

Было показано, что эзетимиб снижает уровень висфатина при одновременном повышении уровня адипонектина в плазме [155, 156].Комбинация лечения эзетимибом и симвастатином в течение 30 дней была способна частично восстановить дисфункцию АТ и уменьшить системное воспаление, независимо от гиполипидемического эффекта [157]. Эта же комбинация, по-видимому, также снижает уровень лептина, висфатина и TNF α и повышает уровень адипонектина [157].

4.4.3. Влияние на чувствительность к инсулину

Эзетимиб способен улучшать инсулинорезистентность, особенно у пациентов с РС [155], и, по-видимому, более эффективен у инсулинорезистентных пациентов [156].

Влияние препаратов, используемых при дислипидемии, на функции АТ, суммировано в таблице 1 и на рисунках 1 и 2.

5. Препараты, применяемые при ожирении

5.1. Орлистат

Орлистат ингибирует липазы желудка и поджелудочной железы [158], ферменты, которые играют ключевую роль в переваривании пищевых жиров. Таким образом, орлистат, нарушая всасывание жиров в кишечнике, приводит к снижению массы тела (потеря веса на 3% (https://www.gene.com/download/pdf/xenical_prescribing.pdf, по состоянию на 15 февраля 2017 г.)), улучшает непереносимость глюкозы, и улучшает липидные параметры (общий холестерин и ЛПНП) [159, 160].Интересно, что орлистат может обратить вспять стеатоз печени, но не гипертрофию адипоцитов [159].

5.1.1. Влияние на метаболические функции адипоцитов

Орлистат частично ингибирует липолиз в адипоцитах, подавляя активацию AMPK и уменьшая соотношение AMP / ATP, вызванное форсколином, изопротеренолом и IBMX (агентами, способными повышать уровни цАМФ), без изменения активности PKA и уровней цАМФ [161 ]. С другой стороны, другие сообщили, что орлистат обладает липолитическим действием, вызывая деградацию ТГ в АТ и печени [160].

5.1.2. Влияние на воспаление

Орлистат в сочетании с гипокалорийной диетой был способен вызвать заметное снижение концентраций лептина, CRP, IL-6, TNF α и резистина в плазме при одновременном повышении уровня адипонектина [162, 163]. Во всем мире доступная литература указывает на роль орлистата в улучшении дисфункции АТ, связанной с ожирением [162, 163].

5.2. Анорексианты / стимуляторы центральной нервной системы

5.2.1. Сибутрамин

Сибутрамин является ингибитором обратного захвата нейронами NA и 5-гидрокситриптамина (5-HT), который больше не используется из-за пагубных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.Этот препарат вызывает потерю веса на 5%, уменьшает окружность талии, уровень ТГ и СРБ в сыворотке, одновременно повышая уровни ЛПВП и чувствительность к инсулину [164]. Во всем мире этот препарат обладает противовоспалительным действием, поскольку снижает уровни лептина и резистина и увеличивает адипонектин [164].

5.2.2. Диэтилпропион

Диэтилпропион, симпатомиметический амин, похожий на амфетамин, представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до 2-этиламино-1-фенилпропан-1-она и метаболитов N, N-диэтилнорефедрина [165], последние ответственны за его эффекты.Этот метаболит действует как субстрат для переносчика NA, ингибируя обратный захват NA, одновременно стимулируя его высвобождение [165]. Следовательно, более высокие концентрации NA в мозге могут оправдать анорексиантный эффект и побочные эффекты, характерные для употребления амфетамина [165]. Он также действует как ингибитор обратного захвата транспорта DA и 5-HT [165].

5.2.3. Фентермин и лорказерин

Фентермин — симпатомиметический амин, похожий на амфетамин, но с остаточным аддитивным потенциалом. Он также действует как агонист рецептора DA и как частичный агонист или антагонист рецептора NA [166], в то время как лорказерин [167, 168] является агонистом рецептора 5-HT 2c.Оба препарата уменьшают потребление пищи и повышают чувство насыщения и вызывают потерю веса [166–168], соответственно, на 5% (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/085128s065lbl.pdf, по состоянию на 15 февраля 2017) и 8% (https://www.belviq.com/-/media/Files/BelviqConsolidation/PDF/belviqxr_prescribing_information-pdf.pdf?la=en, по состоянию на 15 февраля 2017 г.).

5.3. Антидепрессанты

5.3.1. Налтрексон и бупропион

Налтрексон является антагонистом опиоидных рецепторов проопиомеланокортиновых нейронов и бупропиона, ингибитора обратного захвата NA и DA.Комбинированное лечение этими препаратами снижает потребление пищи, массу тела (потеря веса превышает 8% от исходного уровня (http://general.takedapharm.com/content/file.aspx?filetypecode=CONTRAVEPI&CountryCode=US&LanguageCode=EN&cacheRandomizer=bc8d4bba-8158-44f2 -92b3-1e1ba338af0a & cacheRandomizer = 5fa7daab-0bf1-44e1-8c26-f51e7f3a6c09, по состоянию на 15 февраля 2017 г.)) и жировой массе (без изменения мышечной массы) у крыс с ожирением, вызванным диетой [169, 170]. В одном из этих исследований также сообщалось о снижении массы НДС с помощью этой комбинации [170].Добавление амилина (пептид, высвобождаемый инсулином B-клетками поджелудочной железы) к этим препаратам, по-видимому, приводит к лучшим результатам [169] из-за модуляции пути меланокортина (MC) (увеличения экспрессии рецептора MC4 в нейронах гипоталамуса) [169] ].

5.4. Противоэпилептические

5.4.1. Топирамат

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, который действует как антагонист рецепторов AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты) и положительно модулирует рецепторы γ -аминомасляной кислоты (ГАМК).Топирамат значительно снижает вес и снижает гликемию, инсулинемию, инсулинорезистентность и уровень триглицеридов, а также увеличивает уровни адипонектина в плазме у крыс с ожирением, вызванным диетой [171]. Топирамат не влияет на артериальное давление или тревогу по не совсем понятным механизмам. Тем не менее, ингибирование приема пищи, подавление экспрессии лептина и повышение экспрессии UCP-2 и 3 в WAT и BAT, по-видимому, вовлечены [172].

5.5. Лираглутид

Лираглутид — это агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1RA), сначала одобренный как противодиабетическое средство, а в последнее время в более высоких дозах как лекарство от ожирения, обеспечивающее потерю веса на 9% (http: // www.novo-pi.com/saxenda.pdf, по состоянию на 15 февраля 2017 г.). GLP-1 — эндогенный инкретин, секретируемый L-клетками дистального отдела кишечника [173, 174]. Лираглутид, повышая уровень GLP-1, снижает прием пищи и аппетит [175–180] и изменяет пищевые предпочтения, а именно, улучшает питание е и снижает эмоциональное переедание, что увеличивает потерю веса [175, 177]. Лираглутид также может замедлять опорожнение желудка [178], механизм, который помогает уменьшить потребление пищи. Более того, этот препарат может иметь более широкое влияние на метаболизм, поскольку GLP-1 был описан как обладающий антиадипогенным, антилипогенным и пролиполитическим действием на зрелые адипоциты человека [181] и как активация GLP-1R в центральной нервной системе (ЦНС), приводящая к увеличение активности НДТ и затрат энергии [180].

5.5.1. Влияние на метаболические функции адипоцитов

Лираглутид снижает общую жировую массу и толщину жира из различных депо [175, 182–188]. Примечательно, что лираглутид также способен изменять региональное распределение жировых отложений [175, 176, 178, 182–187], действуя в основном за счет снижения НДС [175–178, 182–187], что не подтверждается другим исследованием, описывающим предпочтительные влияние на SCAT [184].

Потеря веса, вызванная лираглутидом, по-видимому, увеличивает концентрацию НЧ [182], что вызывает окисление липидов [182, 188].Увеличение ANP и BNP выше у пациентов, теряющих более 5% веса, и значительно коррелирует с влиянием лираглутида на композицию тела [182]. Кроме того, уменьшение запасов липидов в WAT снижает липогенез [176]. Эти эффекты, по-видимому, вызваны подавлением путей Akt и PI3K и активацией генов AMPK и ACC [176]. Кроме того, было показано, что лираглутид увеличивает расход энергии, вызывая потемнение WAT и BAT и увеличивая термогенез [180, 182, 188]. Этот эффект потемнения также был вызван увеличением NP за счет стимуляции пути MAPK [182].Тем не менее, величина увеличения активности БАТ является умеренной и не оправдывает степень влияния лираглутида на потерю веса [180]. Было показано, что лираглутид посредством стимуляции GLP-1R в ЦНС на вентромедиальных ядрах гипоталамуса и модуляции пути AMPK снижает массу тела [188], независимо от путей 5-HT2CR и MC4R [179].

5.5.2. Влияние на воспаление

Было описано, что лираглутид регулирует секрецию адипокина в противоположных направлениях. У пациентов с СД2 этот препарат снижает общий уровень адипонектина при одновременном повышении уровня пентраксина 3, маркера воспалительных ССЗ, и уровней проинсулина [184].Этот последний эффект демонстрирует положительную роль в отношении В-клеток поджелудочной железы [184]. Напротив, у пациентов с ожирением лираглутид увеличивает экспрессию адипонектина и ингибирует захват глюкозы стволовыми клетками адипоцитов [189], а в адипоцитах человека снижает TNF α и экспрессию адипонектина [181].

5.5.3. Влияние на атерогенез

Лираглутид снижает уровни CRP и растворимого ICAM-1 [175], что, по-видимому, оказывает плейотропное и антиатеросклеротическое действие [175].

5.5.4. Влияние на сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, связанные с ожирением

GLP-1R больше экспрессируется в адипоцитах из VAT пациентов с СД2, страдающих ожирением, по сравнению с худыми пациентами [181]. Лираглутид может улучшить чувствительность к инсулину даже у инсулинорезистентных моделей. Оментин (адипокин, в основном продуцируемый VAT) посредством стимуляции сигнального пути Akt / PKb [190, 191] увеличивает транспорт глюкозы, индуцированный инсулином, следовательно, улучшая чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы [192]. Уровни оментина в плазме снижаются при СД2, а лираглутид может повышать его уровни [192].Лираглутид увеличивает ZAG (цинк α 2 гликопротеин), белок, участвующий во многих эффектах, таких как контроль массы тела и липолиз, а также уровни адипонектина в плазме. Кроме того, лираглутид улучшает секрецию инсулина [178, 182, 185, 192] и, следовательно, захват глюкозы периферическими тканями [179]. Этот препарат также увеличивает активность PPAR γ и, следовательно, выработку печенью фактора роста фибробластов-21 (FGF21), что приводит к увеличению уровней FGF21 в плазме [179]. У пациентов с ожирением и СД2 экспрессия мРНК FGF21 и уровни в плазме повышены, что является компенсаторным механизмом снижения инсулинорезистентности.Результирующее снижение рецептора FGF (FGFR) поддерживает устойчивость к FGF21 в этих условиях [185]. Кроме того, лираглутид также усиливает экспрессию FGFR3 и B-Klotho (необходимого для связывания FGF21 с его рецептором) в AT, тогда как в печени усиливает экспрессию FGFR1-3, B-klotho и фосфо-FGFR1 [185]. Поскольку FGF21 является важным регулятором эффектов инсулина на метаболизм глюкозы и липидов, лираглутид может способствовать улучшению действия инсулина [179, 185].

В отличие от других исследований, не показывающих влияния на параметры жировой ткани печени [183], было показано, что лираглутид снижает печеночный жир, в том числе у пациентов с ожирением и / или СД2 [184, 186, 193].Снижение внутрипеченочных липидов не коррелирует с изменениями веса, абдоминального жира, VAT, SCAT или уровней адипонектина, а скорее со снижением HbA1c [193]. Авторы ожидали, что этот эффект обусловлен повышением толерантности к глюкозе, что снижает гиперинсулинемию [193] с последующим снижением скорости липогенеза и увеличением окисления ЖК. Более того, лечение лираглутидом улучшает систолическое артериальное давление и липидный профиль, снижая общий холестерин и ТГ в плазме, одновременно повышая уровни ЛПВП [175, 178, 182, 185, 186].

5.5.5. Влияние на адипогенез

GLP-1 и GLP-1RA способны регулировать дифференцировку преадипоцитов, даже если они действуют по-разному в зависимости от происхождения адипоцитов или стадии дифференцировки.

Лираглутид стимулирует раннюю фазу адипогенеза в клетках 3T3-L1, индуцируя экспрессию PPAR γ , C / EBPB и d и GLP-1R, гена-мишени PPAR γ [194]. Он модулирует пути как выживания, так и пролиферации, в основном ERK1 / 2, PKCB и Akt [194].Напротив, лираглутид ингибирует как пролиферацию, так и дифференцировку ASC, полученных от пациентов с ожирением, путем прямого связывания с GLP-1R [189]. GLP-1RA снижает экспрессию генов, связанных с адипогенезом и липогенезом, одновременно увеличивая экспрессию липолитических [181]. В отличие от клеток 3T3-L1, в адипоцитах человека антиадипогенный эффект GLP-1 достигается за счет инактивации пути AC / cAMP [181]. Влияние препаратов, применяемых при ожирении, на АТ обобщено в таблице 2 и на рисунках 1 и 2.

6. Заключение

AT — сложный орган, оказывающий заметное влияние на физиологию всего тела. Нарушение регуляции АТ, а не количество жировой массы, по-видимому, является ключевым фактором в патофизиологии ожирения и связанных с ним заболеваний. Несмотря на увеличение количества лекарств, доступных для лечения этих состояний, распространенность дислипидемии и ожирения все еще продолжает расти. Нарушение регуляции АТ является основным признаком дислипидемии и ожирения. Были определены клинические исходы модуляции AT этими препаратами, а также различия между ними в модуляции путей, участвующих в метаболизме, воспалении, атерогенезе, чувствительности к инсулину и адипогенезе.Неизвестно, будут ли решения этих проблем найдены в дальнейших корректировках и комбинациях между уже используемыми лекарствами или обязательно в новых достижениях в фармакологии. Лучшее понимание влияния лекарств, используемых при дислипидемии и ожирении, на функцию AT не только является сложной задачей для врачей, но также может стать следующим шагом в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Конфликт интересов

Нет конфликта интересов, который мог бы быть воспринят как наносящий ущерб беспристрастности проведенного исследования.

Новый подход к лечению ожирения — ScienceDaily

Рецептор, который помогает экономить энергию в условиях дефицита пищи, может стать ключом к более безопасному подходу к лечению ожирения, вызванного диетой, как показало исследование, проведенное Институтом медицинских исследований Гарвана.

В исследовании с использованием экспериментальных моделей и биопсий жировой ткани у людей с ожирением команда обнаружила, что блокирование определенного рецептора молекулы нейропептида Y (NPY), который помогает нашему организму регулировать выработку тепла, может увеличить метаболизм жира и предотвратить увеличение веса.

«Рецептор Y1 действует как« тормоз »для генерации тепла в организме. В нашем исследовании мы обнаружили, что блокирование этого рецептора в жировых тканях превращает« запасающий энергию »жир в« сжигающий энергию »жир, который включается производство тепла и снижение прибавки в весе », — говорит д-р Ян-Чуан Ши, руководитель группы нейроэндокринологии в Гарване и соавтор статьи, опубликованной в Nature Communications .

«Большинство современных лекарств, используемых для лечения ожирения, нацелены на мозг, чтобы подавить аппетит, и могут иметь серьезные побочные эффекты, ограничивающие их использование.Наше исследование показывает альтернативный подход, который напрямую воздействует на жировые ткани, что потенциально может быть более безопасным способом профилактики и лечения ожирения ».

Рецептор Y1 связан с ожирением

Ожирение и избыточный вес являются серьезными проблемами общественного здравоохранения, от которых в Австралии, по оценкам, страдают две трети всего взрослого населения. Это состояние может привести к серьезным медицинским осложнениям, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака, и, хотя изменение образа жизни имеет важное значение для похудания, лекарства являются важным вариантом дополнительного лечения для некоторых.

Авторы исследования исследовали рецепторы Y1, контролируемые молекулой NPY, которая высвобождается в организме в условиях голодания, чтобы помочь снизить расход энергии и увеличить запасы жира. К удивлению, команда обнаружила, что рецепторы Y1 вырабатываются на более высоких уровнях в жировой ткани людей с ожирением.

Затем команда заблокировала рецептор Y1 с помощью экспериментального лечения BIBO3304 на мышиной модели ожирения.

«В нашем исследовании мы обнаружили, что мыши, которым вводили BIBO3304 и кормились диетой с высоким содержанием жиров, набрали примерно на 40% меньше веса за семь недель, чем мыши, соблюдающие только диету с высоким содержанием жиров.Это значительное снижение прибавки в весе было вызвано увеличением тепловыделения тела и уменьшением жировой массы », — говорит д-р Ши.

«Кроме того, когда мы применили BIBO3304 к человеческим жировым клеткам, выделенным от людей с ожирением, мы обнаружили, что клетки начали переключаться на те же гены, которые участвуют в выработке тепла, что и у мышей, что предполагает, что нацеливание на путь рецептора Y1 может аналогичным образом увеличивать жир. метаболизм и снизить прибавку в весе у людей », — добавляет доктор Ши.

Борьба с ожирением у источника

«NPY — регулятор метаболизма, который играет важную роль в состояниях низкого энергоснабжения, где он помогает сохранять жир как механизм выживания.Однако сегодня эти полезные эффекты могут усугубить увеличение веса, вызванное диетой, что приведет к ожирению и нарушению обмена веществ », — говорит соавтор исследования профессор Герберт Херцог, руководитель лаборатории расстройств пищевого поведения в Гарване.

Исследователи говорят, что важнейшим компонентом исследования было продемонстрировать, что экспериментальное лечение BIBO3304 не проникало через гематоэнцефалический барьер и что эффекты блокирования путей рецептора Y1 против ожирения проявлялись не через мозг, а, в частности, только в периферических органах. ткани.

«Большинство назначаемых в настоящее время лекарств направлены на сокращение потребления пищи за счет воздействия на центральную нервную систему. Однако они могут иметь серьезные психиатрические или сердечно-сосудистые побочные эффекты, из-за которых более 80% этих лекарств были изъяты с рынка», — говорит д-р. Ши.

«Наше исследование является решающим доказательством того, что блокирование рецепторов Y1 в периферических тканях без воздействия на центральную нервную систему эффективно предотвращает ожирение за счет увеличения расхода энергии.Он раскрывает новый терапевтический подход, который потенциально более безопасен, чем существующие лекарства, снижающие аппетит », — говорит профессор Херцог.

«Наша команда и другие группы выявили дополнительные потенциальные преимущества в воздействии на рецепторную систему NPY-Y1, включая стимуляцию роста костных клеток, улучшение сердечно-сосудистой функции и резистентности к инсулину», — добавляет он. «Мы надеемся, что публикация наших результатов вызовет повышенный интерес к изучению BIBO3304 и связанных с ним агентов в качестве потенциальных средств лечения ожирения и других заболеваний.«

Это исследование было поддержано Австралийским национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям и грантом Австралийской программы исследований диабета.

Метаболическая миопатия | Johns Hopkins Medicine

Что такое метаболическая миопатия?

Метаболизм — это процесс, посредством которого наши клетки превращают источники топлива, например сахар, в полезную энергию.

Как и все клетки, правильное функционирование мышечных клеток зависит от метаболизма. Мышечные клетки превращают сахар и жир в аденозинтрифосфат, или АТФ, благодаря работе ферментов.АТФ позволяет мышцам сокращаться и нормально функционировать.

Метаболические миопатии возникают, когда генетические различия вызывают недостаточный уровень определенного фермента, который используется в этом процессе. Когда это происходит, пораженные мышцы не могут преобразовывать топливо в энергию и, следовательно, не могут функционировать.

Типы метаболической миопатии

Различные формы метаболических миопатий различаются по тому, какой фермент недостаточен или отсутствует.

Например, болезнь Макардла возникает из-за нехватки фермента, который способствует метаболизму углеводов.Другой вид метаболической миопатии, вызванной дефицитом кислой мальтазы, называется болезнью Помпе.

Митохондриальная метаболическая миопатия — это еще один тип, который возникает из-за нехватки определенного фермента, обычно присутствующего в митохондриях, частях клеток, производящих энергию.

Симптомы метаболической миопатии

Симптомы метаболической миопатии у разных людей различаются. Фактически, некоторые люди с этим заболеванием живут без симптомов, потому что их клетки нашли другой путь создания энергии для питания мышц.

В других случаях симптомы могут появиться в зависимости от того, какой фермент отсутствует. Симптомы метаболической миопатии включают:

• Усталость и непереносимость физических упражнений (возвращается энергия после отдыха)

• Мышечные судороги

• Проблемы с сердцем

• Затруднение дыхания, если заболевание поражает мышцы, участвующие в дыхании

• Рабдомиолиз , болезненное разрушение мышечной ткани, которое может вызвать повреждение почек, может возникнуть в результате чрезмерных физических нагрузок, болезни, стресса, холода или длительного отсутствия еды.

Диагностика метаболической миопатии

Метаболические миопатии могут иметь симптомы, схожие с симптомами многих других состояний. Биопсия мышцы может помочь определить причину мышечной слабости.

Анализ крови может выявить генетические различия, а также признаки разрушения мышечной ткани. Анализы крови могут проводиться в сочетании с интенсивными или умеренными упражнениями, чтобы найти доказательства в кровотоке, что произошло повреждение мышц.

Электромиография (ЭМГ) может использоваться для исключения мышечной дистрофии и других заболеваний.

Лечение метаболической миопатии

Люди с метаболическими миопатиями должны избегать острых мышечных разрывов, которые высвобождают мышечные белки в кровоток и вызывают серьезное повреждение почек.

Люди должны работать с врачами и другими членами группы по уходу, чтобы разработать план управления физической активностью. В некоторых случаях медицинские работники могут порекомендовать программу легких аэробных тренировок.

Кардиолог, знакомый с метаболическими миопатиями, может выявить любые повреждения сердечной мышцы

Диета может помочь избежать симптомов и осложнений.В зависимости от того, на какие ферменты влияет метаболическая миопатия, может быть полезна диета с высоким или низким содержанием жиров.

Для одного типа метаболической миопатии, называемого болезнью Помпе, новое лечение заменяет отсутствующий фермент кислой мальтазы синтетической версией.

Для любого человека, страдающего метаболической миопатией, важно полагаться на опыт своего врача и следовать рекомендованной диете и плану лечения.

Дополнительная информация о метаболической миопатии

Прочтите о других типах нервно-мышечных заболеваний в Библиотеке здоровья

Молекулярные основы ишемии и аритмогенеза сердца

жировая ткань | анатомия | Britannica

жировая ткань или жировая ткань , соединительная ткань, состоящая в основном из жировых клеток (жировых клеток или адипоцитов), специализирующаяся на синтезе и содержащих большие глобулы жира в структурной сети волокон.Он находится в основном под кожей, но также и в отложениях между мышцами, в кишечнике и в их мембранных складках, вокруг сердца и в других местах. Он также находится в костном мозге, где придает желтый цвет; желтый кабачок наиболее распространен у взрослых. Жир, хранящийся в жировой ткани, поступает из пищевых жиров или вырабатывается в организме.

У млекопитающих есть два разных типа жировой ткани: белая жировая ткань и коричневая жировая ткань. Белый жир, наиболее распространенный тип, обеспечивает изоляцию, служит хранилищем энергии во время голода или больших нагрузок и образует подушечки между органами.Когда мышцам и другим тканям нужна энергия, определенные гормоны связываются с жировыми клетками и запускают гидролиз триацилглицерина, что приводит к высвобождению богатых энергией жирных кислот и глицерина — процесс, известный как липолиз. Фермент, ответственный за гидролиз, — липаза, которая содержится в крови, некоторых желудочно-кишечных соках и жировой ткани. Липаза активируется гормонами адипинефрином, норэпинефрином, глюкагоном и адренокортикотропином, которые связываются с адипоцитами.

Британская викторина

Человеческое тело

Возможно, вы знаете, что человеческий мозг состоит из двух половин, но какая часть человеческого тела состоит из крови? Проверьте обе половины своего разума в этой викторине по анатомии человека.

Белая жировая ткань также является источником ряда различных гормонов, которые играют различные роли в метаболизме и эндокринной функции. Вырабатываемые жиром гормоны адипонектин, лептин и резистин участвуют, например, в энергетическом метаболизме, тогда как ингибитор-1 активатора плазминогена предотвращает растворение тромбов.

Коричневый жир, обнаруживаемый в основном у новорожденных животных, выделяет тепло и фактически потребляет энергию. У людей процент коричневого жира в организме уменьшается с возрастом.Однако у других животных, особенно тех, которые впадают в спячку (например, медведи гризли и черные медведи), он обнаруживается у взрослых и играет важную роль в выживании. Виды, впадающие в спячку, испытывают снижение температуры тела и замедление метаболизма во время зимнего покоя, что позволяет им сохранять энергию. Коричневый жир, потребляя энергию, выделяет тепло, которое жизненно важно для пробуждения и выхода из состояния покоя. Коричневая жировая ткань обычно имеет цвет от желто-коричневого до красного. Его цвет и тепловыделение обусловлены обилием органелл, известных как митохондрии, обнаруженных в коричневых жировых клетках.(Митохондрии являются компонентами клеток, производящими энергию.)

Послушайте, как изучение редких состояний, таких как липодистрофия, помогает понять геномные факторы, способствующие диабету и ожирению.

Узнайте об усилиях по изучению геномных факторов, способствующих диабету и ожирению.

Распределение жировой ткани в организме человека может варьироваться в зависимости от пола.Как правило, у мужчин жир накапливается вокруг талии, а у женщин, как правило, на бедрах больше, чем на талии. Генетики определили отдельные области в геноме человека, которые связаны с распределением жира, и, в частности, некоторые гены, по-видимому, имеют большее влияние на соотношение талии и бедер у женщин, чем у мужчин. Поскольку эти гены участвуют в регулировании деятельности жировых клеток, знание их точных функций может дать представление о биологических механизмах, лежащих в основе ожирения, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Энергетический метаболизм

Клетки должны выполнять балансирующее действие по поддержанию уровней энергии, биосинтезу нового материала и контролю активных форм кислорода, создаваемых генерацией энергии. Портфель анализов энергетического метаболизма Promega помогает исследователям понять этот балансирующий акт, выполняемый клетками, наряду с изменениями метаболических путей в результате терапевтического лечения.
Мониторинг метаболитов в среде для культивирования клеток может предоставить информацию о путях клеточного метаболизма.Потребление глюкозы и секреция лактата могут служить индикаторами гликолиза, в то время как потребление глутамина и секреция глутамата предоставляют информацию о глутаминолизе. Также можно оценить скорость поглощения глюкозы, связанную с диабетом, раком и активацией иммунных клеток.

Никотинамидадениндинуклеотиды — это многочисленные растворимые кофакторы, которые подвергаются обратимому окислению и восстановлению в основных метаболических путях. Они могут связывать метаболические пути с контролем транскрипции, эпигенетикой и передачей клеточных сигналов, когда клетки переключаются с нормального метаболизма на метаболизм раковых клеток (пролиферативный).Эти динуклеотиды работают парами, либо фосфорилированные НАДФ и НАДФН, либо нефосфорилированные НАД и НАДН. У каждой пары разные функции. Наборы для анализа можно использовать для измерения общих, окисленных и восстановленных версий нуклеотидов. АТФ, обильное количество нуклеотидов, используемых для внутриклеточной передачи энергии, можно измерить с помощью тестов CellTiter-Glo®.

Уровень окислительного стресса как клеточный ответ связан с клеточным метаболизмом. Клетки генерируют реактивные формы кислорода (АФК) в результате повышенного метаболизма или в результате стрессовой реакции.Глутатион (GSH), антиоксидант, используется для уменьшения повреждения ROS. Анализы окислительного стресса, которые измеряют уровни ROS или GSH (общего и пониженного), связаны с метаболическим состоянием клетки.

Биолюминесцентные анализы на основе планшет-ридеров для мониторинга этих процессов дают исследователям возможность измерять множество образцов с простыми требованиями к их обработке.