Восстановление метаболизма: Как улучшить обмен веществ в организме — что делать, чтобы наладить метаболизм, продукты нормализующие пищеварение

20.03.1971 alexxlab 0 Comment

Содержание

≡ Восстановление обмена веществ и нормализация веса в г. Днепр

Для чего нужен метаболизм? Он позволяет нашему телу расти, размножатся, заживлять повреждения и реагировать на окружающую среду. Но более распространённое выражение метаболизма — называют процесс переработки употребляемой человеком пищи. Этот процесс делится на анаболизм и катаболизм.

Анаболизм — процесс биосинтеза в результате которого, из простых веществ (молекул) образуются более сложные вещества (например, мышечные волокна). Очень энергетически затратный процесс.

Катаболизм — это процесс, наоборот, когда происходит распад сложных веществ на простые элементы, а также выделяется необходимая энергия.

Анаболизм и Катаболизм не могут существовать друг без друга. Если мы тратим такое же количество энергии, что получаем из пищи, у нас не появится проблем ни с весом, ни с общим здоровьем. Причем нарушение этого баланса в какую-то из сторон одинаково вредно. Когда количество съеденных калорий больше, чем количество затраченных, мы постепенно оплываем жирком в неположенных местах. Когда же калорий слишком мало, начинает разрушаться организм, пытаясь найти энергию для своей жизнедеятельности. И хорошо если он берёт энергию из жировых отложений. Хуже будет тогда, когда начинает разрушаться мышечная ткань. Чтобы вы знали. Небольшая часть полученной и нерастраченной энергии складывается в виде углевода гликогена – источника энергии для активной работы мышц. Он запасается в самих мышцах и печени. Остальное накапливается в жировых клетках. Причём для их образования и жизни требуется гораздо меньше энергии, чем для постройки мышц или костей. Даже если вы двигаетесь очень много, нужно, так или иначе, следить за потребляемыми калориями, чтобы их не оказалось больше положенного.

Как метаболизм связан с массой тела? Можно сказать, что вес тела — это катаболизм минус анаболизм. Другими словами, разница между количеством поступившей в организм энергии и использованной им.

Несложный пример: съедаете бутерброд (колбаса с хлебом, самый простой) и ложитесь на диван. Из хлеба и колбасы организм получил жиры, белки, углеводы и 140 ккал. При этом лежащее тело потратит полученные калории только на расщепление съеденной пищи и немного на поддержание функций дыхания и кровообращения – около 50 ккал в час. Остальные 90 ккал превратятся в 10 г жира и отложатся в жировое депо. Если же любитель бутербродов выйдет на спокойную прогулку, полученные калории организм потратит примерно за час.

Нормализация веса в клинике Health Partner

«Хороший» и «плохой» метаболизм? Исследования показали, что замедленный метаболизм наблюдается при ряде заболеваний, например, гипотиреозе — недостатке гормона щитовидной железы. Тогда как у большинства людей с лишним весом наблюдается энергетический дисбаланс. То есть энергии в организм поступает гораздо больше, чем её нужно на самом деле. И именно она складируется про запас Поэтому и стоит задуматься о восстановление обмена веществ и нормализации веса.

Статьи расхода калорий

Чтобы расход и получение калорий держать под контролем, стоит помнить основные направления дополнительных энергозатрат.

Чем выше масса тела, тем больше калорий ему требуется. Но, как мы знаем, жировой ткани надо совсем мало энергии для жизни, а вот мышечная потребляет достаточно. Поэтому 100-килограммовый культурист потратит как минимум в два раза больше калорий на ту же работу, что и его 100 — килограммовый ровесник с неразвитыми мышцами и высоким процентом жира.

Чем старше становится человек, тем выше у него разница между поступлением энергии и её тратами за счёт гормонального дисбаланса и резкого снижения физической активности.
В метаболизме мужского организма активно участвует гормон тестостерон. Это настоящий естественный анаболик, заставляющий организм тратить энергию и ресурсы на выращивание дополнительных мышц. Именно поэтому мышечная масса у мужчин обычно гораздо выше, чем у женщин. А поскольку на поддержание жизнедеятельности мышц требуется гораздо больше энергии, чем для сохранения жира, то мужчина и женщина одного роста и веса тратят неодинаковое количество калорий на одни и те же действия. Проще говоря: мужчины больше тратят энергии, им требуется больше еды, а при желании они гораздо быстрее худеют.

Простая формула расчёта калорий Для мужчины: (9,99 умножить на вес в кг) + (6,25 умножить на рост в см) — (4.92 умножить на возраст в годах) + 5 = ;
Для женщины: (9,99 умножить на вес в кг) + (6,25 умножить на рост в см) — (4,92 умножить на возраст в годах) — 161 = .
Чтобы было понятно, как считать, возьмём женщину 30 лет весом 70 кг и ростом 160 сантиметров: (9,99×70) + (6,25×160)— (4,92×30) – 161 = (699,3 + 1000 – 196,8— 161) = 1390,7 ккал— это то количество калорий, меньше которого давать организму нельзя, иначе метаболизм начнёт замедляться в целях сохранить энергию, так как для него наступают голодные дни, а значит, пора делать запасы.

Восстановление обмена веществ в частной клинике

Как влияют физические нагрузки и спорт на нормализацию метаболизм и восстановление обмена веществ? Нередко те, кому нужна нормализация веса, идут в тренажерный зал, начинают активно заниматься спортом, чтобы увеличить энергозатраты и таким путём избавиться от лишних килограммов. Чтобы вес и объёмы успешно покидали ваше тело, важно владеть информацией, как различные виды физической нагрузки воздействуют на организм. Клиника в г. Днепр знает как помочь Вам для нормализация веса и восстановления обмена веществ.

Физические нагрузки состоят из двух основных видов: аэробные и анаэробные. К первым относят бег, интенсивную ходьбу, различные виды танцев, аэробику, велосипед, ко вторым относят тренировки с различными отягощениями. С их помощью тратится много калорий, так как обычно они проводятся интенсивно, расход энергии происходит, даже когда вы уже не тренируетесь, во сне, в том числе. Однако чтобы такие чудеса происходили, нужно иметь мышцы, привычные к нагрузкам, чтобы в течение определённого времени проводить подобную тренировку. Занимаясь, например, бегом, хороших результатов вряд ли можно добиться, если мышечный корсет развит слабо. Чтобы исправить ситуацию и развить мышечный корсет, стоит сначала заняться анаэробными, силовыми упражнениями, а уже потом подключить аэробные. У кого же мышечный корсет уже достаточно развит, чтобы создать красивую фигуру и укрепить здоровье, хорошо подойдёт сочетание силовых и аэробных нагрузок. Они обе приводят к расходу калорий, вот только происходит это разными способами.

Немного о питании и диетах Для того чтобы ускорить свой метаболизм необходимо изменить подход к своему питанию. А это значит, что необходимо убрать определённые продукты из своего рациона, которые просто делают «помойку» из вашего организма и начать есть больше. Не нужно искать какую-то особую, строгую и убийственную диету. Достаточно начать питаться дробно (небольшими порциями) и часто (5-6 приёмов пищи в день). Не забываем при этом подсчитывать калории. Ни в коем случае нельзя допускать голода для организма.

Важно! Для восстановление обмена веществ, ограничьте сладкие и жирные продукты, полуфабрикаты в первую очередь. Более подробно о том, отчего следует по возможности избавиться в своём рационе, вы можете прочитать в нашей статье или.

Несколько советов по ускорению метаболизма.

Чистая вода. Пейте больше простой и чистой воды. Благодаря этому вы сможете контролировать свой аппетит и включать накопленные жировые отложения в обменные процессы.

Стабильный сон. Очень важно для отличного обмена веществ спать 7-8 часов в сутки. Желательно, чтобы сон был в период с 22:00-23:00 до 05:00-06:00. Самое оптимальное время, для выработки, например, мелатонина (гормон жизни и долголетия).
Стрессы. Постарайтесь максимально избавиться от стрессов. Стресс, влияет на наш организм не очень положительно изменяя наш гормональный фон. При сильном стрессе вырабатывается кортизол, который разрушающие действует на вашу мышечную ткань.
Контрастный душ — очень хороший помощник в ускорении вашего метаболизма.
Спорт. Займитесь своим телом. Измените свой образ жизни. Просто начните заниматься ходьбой, бегом, делать базовые упражнения (отжимания, приседания, подтягивания) обязательно начните делать растяжку или займитесь йогой. Если вас это все бесит, начните хотя бы ежедневно танцевать.

Ешьте фрукты богатые витамином С и овощи богатые клетчаткой. Все фрукты и цитрусовые, содержащие в больших количествах витамин С, в частности, это касается ананасов, кислых ягод, киви, зелёных яблок, способствуют улучшению пищеварительного процесса, помогают сжигать жиры и ускорять метаболизм. А богатые клетчаткой овощи будут помогать лучше работать кишечнику и желудку. Быстро наполняя желудок, они на продолжительное время дают ощущение сытости.
И наконец для ленивых , Health partner предлагает программы : Health, Детокс, Антистресс, Релакс, которые не только нормализуют метаболизм , но и помогают адекватно привести в порядок физическое и психическое здоровье.

Правда и заблуждения о метаболизме — Wonderzine

Иногда ускоренный метаболизм появляется при нарушениях гормонального статуса и может привести к проблемам формирования костей и мышц у детей и подростков, ослаблению иммунитета, приостановке роста, нарушениям менструального цикла, тахикардии и анемии. Некоторые болезни, например ихтиоз, также сопровождаются ускоренным обменом веществ: о связанных с этим сложностях рассказывала наша героиня. В свою очередь, слишком медленный обмен приводит к чрезмерному накоплению жировых отложений и возникновению ожирения, что может повышать риск сердечных заболеваний, повышенного артериального давления и сахарного диабета.

Обмен веществ замедляется и с возрастом: по словам Леонида Остапенко, в среднем на 5 % за каждые десять лет, прожитые после 30–40 (впрочем, это очень приблизительные, усреднённые оценки). Основные причины — изменения гормонального статуса, а также пониженная подвижность и уменьшение массы мышц. Такая стрессовая ситуация, как беременность и роды, тоже может привести к изменениям в базальном обмене. Ранние сроки беременности медики называют анаболическим состоянием: материнский организм откладывает запасы питательных веществ для дальнейших потребностей — как своих, так и плода. А на поздних сроках включается катаболическое состояние: чтобы плод нормально развивался, повышается уровень глюкозы и жирных кислот в крови.

После родов некоторые не могут сбросить несколько килограммов так же легко, как раньше, а другие, наоборот, становятся худыми. В идеале у совершенно здорового человека, живущего в благоприятной среде, после беременности организм должен вернуться к прежнему равновесию. В реальности так происходит не всегда — эндокринная система часто испытывает стресс, подобный удару молотка по часам: вроде все шестерёнки на месте, но часы спешат или отстают. Гормональные сдвиги после родов могут проявляться в виде тиреоидита (воспаления щитовидки), синдрома доминирования эстрогенов, когда их слишком много в организме, или синдрома адреналиновой усталости, при котором надпочечники вырабатывают слишком много адреналина и мало кортизола. Всё это отражается и на настроении, и на склонности легко поправляться или сбрасывать вес. К сожалению, с точностью предсказать, как изменится гормональный баланс и обмен веществ после родов, невозможно.

Обменные процессы в организме – Медицинский центр Биомед

Наша жизнь несправедлива. Один человек поправляется из-за кусочка шоколадки, а другой не прибавит и грамма после обильного ужина. Люди, у которых низкий уровень метаболизма, в рекордно короткие сроки набирают вес и с трудом его сбрасывают. А быстрый обмен веществ позволяет оставаться в форме несмотря ни на что. К тому же у мужчин уровень метаболизма в среднем выше, чем у женщин. Скорость метаболизма зависит от гормонов, в первую очередь тех, которые вырабатывает щитовидная железа.

Болезни обмена веществ и нарушенного питания – бич нашего времени. Весьма ориентировочная статистика свидетельствует, что подавляющее число из известных к настоящему времени хронических заболеваний человека относится в значительной мере к наследственно и экологически обусловленным патологическим процессам. Острые же болезни возникают, как правило, в результате явного неблагополучия в окружающей среде и как следствие факторов, сформированных профессиональной, бытовой и иной деятельностью самого человека. Но во всех случаях острых или хронических заболеваний нарушения обмена веществ в организме либо являются ведущими механизмами патологии, либо развиваются вторично и утяжеляют течение основного процесса. Именно поэтому внимание специалистов сосредоточено на проблемах профилактики, ранней диагностики и своевременного лечения обменных нарушений и заболеваний нарушенного питания.

Для диагностики различных большое значение придается определению гормонов (щитовидной железы, половых гормонов, надпочечников, гипофиза и др.) содержанию в крови продуктов обмена белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ и др. Широко используются при обследовании пациентов функциональная ультразвуковая диагностика.

Существует три степени эффективности обмена веществ: ускоренный, нормальный и экономный метаболизм. Людям с ускоренным метаболизмом остаются стройными вне зависимости от количества поглощаемой пищи. Жиры в организме “гиперметаболиков” намного быстрее сжигаются, чем накапливаются. Второй тип метаболизма проявляется как поддержание стройной фигуры при условии полного отсутствия признаков переедания. Третий тип, к сожалению, наиболее распространен и характеризуется быстрым набором веса

Несколько способов, с помощью которых возможно успешно активизировать родной метаболизм:

Обильный завтрак – залог успеха!
Проснувшись, не забудьте разбудить биохимические процессы внутри своего организма. Обильно позавтракав, мы ускоряем присущий нам тип метаболизма на 10-15%.
Чаще кушаем и никого не слушаем…
Необходимо разделить привычное 2-3-х разовое питание на 4-6 приемов пищи в день. Меньшие порции намного эффективнее усваиваются организмом. На переработку питательных веществ, поступивших в организм после каждого завтрака, ланча, обеда, полдника и ужина, ваш организм потратит по 10% от дневной дозы сжигаемых калорий.
Повышаем физическую активность.
Регулярно выполняя упражнения с отягощениями, можно не только ускорить обмен веществ в организме, но и нарастить мышечную массу. Благодаря физической активности, запасы жиров в организме начинают таять. Этот процесс продолжается еще в течение 1-2 часов после прекращения тренировки.
Обрастаем мышцами!
Если фитнес стал значительной частью вашей жизни, то вы, скорее всего, подтянуты и крепки. Мышечные клетки, которых у вас наверняка в избытке, расходуют намного больше энергии, чем жировые. Так что даже в спокойном состоянии мышцы помогут поддерживать ускоренный обмен веществ.
Вода – основа метаболизма.
Вода, как считают ученые, является базой обменных процессов в организме. Чем больше мы выпиваем воды, тем большее количество времени уделяет наша печень сжиганию жиров! Дефицит жидкости в организме тормозит процессы метаболизма.
Баня, сауна, парная…
Пар и высокие температуры нагревают тело, открывая при этом поры в коже. Кислород активнее поступает во все органы, благодаря чему усиливается и клеточная активность. Посещая баню, сауну либо парную, хотя бы один раз в месяц, мы значительно ускорим обмен веществ.
Массаж – помощник наш.
Любой массаж может значительно ускорить обменные процессы. С его помощью можно восстановить утраченный тонус мышц, обновить кожу, усилить ток крови и лимфы, вывести из организма шлаки и лишнюю жидкость.
“Закаляйся, если хочешь быть здоров…”
Как альтернатива высоким температурам, воздействию которых мы подвергаемся в бане и сауне, отличным катализатором обменных процессов является и моржевание. Чтобы согреться, организму необходимо много энергии. Соответственно ее расход существенно увеличивается. К сожалению, не каждый готов к подобному подвигу, а поэтому данный метод мало востребован среди людей, не обладающих определенным складом характера.
Умная диета позволит сделать “это”.
Ускоренному обмену веществ способствует грамотная и продуманная диета. Дневной рацион не должен быть лишен каких-либо важных компонентов. Если мы ограничим себя в необходимом количестве калорий, то потеряем часть мышечной массы. Основой здорового питания должны стать фрукты (особенно цитрусовые) и овощи, продукты из цельных зерен, а также неистощимый источник белка – постное мясо.
Сон.
Благодаря крепкому и продолжительному сну, в нашем организме ускоряются обменные процессы, обновляются клетки головного мозга, расходуется некоторая часть калорий, что ведет к снижению веса.
Солнце, воздух и вода – наши лучшие друзья.
С помощью солнечных лучей, в организме происходит синтез витамина D, повышается активность внутренних процессов, ускоряется обмен веществ. Свежий воздух является “виновником” обменных процессов, наряду с более интенсивным расходованием калорий. Водные процедуры хороши во всех отношениях и включают в себя элементы физических упражнений и массажа. Одним словом – пляж и есть то место, где гармонично объединяются эти 3 компонента.
Боремся со стрессом.
Контрастный душ не только усилит обмен веществ, но и справится с отрицательной энергией, скопившейся в нашем организме. Продолжительная горячая ванна с использованием эфирных масел, успокоит разум, улучшит кровообращение, активизирует метаболизм.
Еще одним неплохим средством для ускорения обменных процессов является качественный и интенсивный секс. Именно благодаря ему кровь в сосудах обогащается кислородом, улучшая при этом питание тканей на клеточном уровне.

Ко всему вышесказанному можно добавить следующее. Неплохо способствуют ускорению обменных процессов в организме специи; морские водоросли, как источник йода; яблочный уксус; овощи, содержащие фолиевую кислоту; кофе и зеленый чай. Не забывая о каждом из этих элементов, мы поможем собственному организму, а он, в свою очередь, подарит нам красоту и долгие годы здоровой жизни.

Возрастные особенности метаболизма

Обозначением «метаболизм» можно охарактеризовать явление обмена веществ между человеком и окружающей средой, что есть естественный процесс и фундамент жизнедеятельности любого живого организма. Он отвечает за клеточный рост, их размножение, позволяет сохранять организмам свою структуру.

У метаболизма существует две стадии: катаболизм и анаболизм, работа которых согласовывается между собой в определённой последовательности. Катаболизм— простыми словами «энергетический обмен», либо распад сложных веществ на простые, а так же их окисление, из-за чего происходит выброс энергии. Так же его называют диссимиляцией.

Анаболизм— направлен на образование высокомолекулярных соединений, параллельно носит наименование «ассимиляция» или «пластический обмен».

Готовые органические вещества поступают в организм с пищей, но для их задействования требуется предварительное расщепление на элементарные частицы по причине необходимости использования организмом конкретно своих белков, жиров и углеводов. Таким образом, существование и необходимая перестройка организма без метаболизма становятся невозможными.

В периоде развития малыша наибольшие изменения связаны с анаболизмом, нежели с катаболизмом. Именно анаболизм заключает в себе следующие синтезные функции:

1) Синтез роста — рост организма за счёт деления клеток и разрастания белковой массы, распределяющейся по всем органам;

2) Синтез функциональный и защитный — образование белков для других систем, связанных с ферментацией и гормональной средой;

3) Регенеративный синтез — связан с процессами восстановления повреждённых тканей вследствие травм любого рода или неправильного питания;

4) Синтез самообновления — срабатывает в связи с диссимиляцией, в ходе которой может происходить разрушение компонентов внутренней среды.

Ослабевание фаз метаболизма происходит на протяжении всего индивидуального развития. Выделяется наиболее ускоренным темпом развития внутриутробный период. В дальнейшем особенно важно для растущего организма получение незаменимых аминокислот, отсутствие которых может привести к задержке роста и развития. Нехватка заменимых аминокислот не столь критична, так как их преобразование возможно из незаменимых. Оба вида содержатся в полноценных белках.

В организме каждого человека генами заложена программа роста, после которой наступает постепенное увядание и старение, из-за чего замедляется и метаболизм. Заметить это уже можно после 30 лет, но сильнее всего данный процесс виден после 40. С возрастом обмен веществ замедлят скорость реакций во всех группах веществ — жиры, белки, углеводы. Более того, в тканях и клетках изменяется соотношение полезных веществ — минералов, витаминов, воды.

Знать, как улучшить обмен веществ в организме, никогда не поздно — будь вам 20 или 50. Но не менее важно уметь распознать, когда это необходимо. Организм, как правило, сам подсказывает с помощью следующих симптомов:

расстройства пищеварения;
нестабильный вес;
ломкость волос и ногтей;
боли в мышцах без физических нагрузок;
высыпания на коже;
отеки;
участившиеся поводы для обращения к стоматологу.

Нарушения метаболизма и энергии в раннем возрасте можно смело отнести к учащённым случаям. Возникая у детей, они в большей степени закладывают основу состояния здоровья и качества всей последующей его жизни. Именно поэтому важно не откладывать поход к врачу, если у подрастающего организма замечены те или иные нарушения, свидетельствующие о плохом метаболизме. В период же естественного угасания гормональной функции в женском организме иногда первыми проявлениями и будут нарушения в метаболизме.Своевременная диагностика этого состония и коррекция изменений приводит к замедлению процессов старения, активации метаболизма и продлевает молодость

Лечение заболеваний ЖКТ и нарушений обмена веществ

Нарушение метаболизма – следствие многих причин.

Прогулки по живописным местам крымского побережья и морской чистый воздух эффективно дополняют комплексное лечение желудочно-кишечного тракта в санатории Сакрополь в Крыму.

Для пациентов работает коллектив опытных высококвалифицированных докторов, которые создали на базе современного медицинского оборудования все необходимые условия для отдыха и выздоровления. Вода минеральных источников и озерные сакские грязи прославлены своей чудодейственной силой из глубины веков. Аппликации озерной грязи широко применялись при болезнях кишечника, желудка, пищевода.

Грязелечение ЖКТ в Крыму – традиции и новаторство

Известные столетиями способы применения целебной грязи продолжают давать высокие положительные результаты. Наряду с этим, наши специалисты усовершенствовали методы грязелечения, адаптировали их к современной энтерологии и медицинскому оборудованию. Для каждого пациента врач разрабатывает индивидуальную программу проведения курса терапии.

Лечение ЖКТ сакскими грязями – важный оздоровительный фактор!

Анализ многолетнего опыта применения грязевых аппликаций позволяет констатировать рост положительной динамики в лечении желудочно-кишечных заболеваний. В комплексы процедур входит также прием минеральной воды, кислородных коктейлей, солевых ванн, физиотерапия, ЛФК, диета, массаж.

В санатории желудочно-кишечного профиля Сакрополь сегодня успешно используется новая методика одноразовых аппликаций. Наши схемы проведения грязевых процедур – уникальны в своем роде и назначаются отдельно для каждого пациента.

Показания к лечению ЖКТ в нашем санатории г. Саки:

Хронический гастрит
Колит, энтероколит
Холецистит
Нарушения функций печени
Панкреатит
Дискинезия желчного пузыря и выводящих путей
Язва желудка и 12-перстной кишки
Период реабилитации после операции на желудке
Сахарный диабет 2 степени

Результаты лечения ЖКТ сакскими грязями в санатории «Сакрополь»:

ускорение микроциркуляции клеточного обмена
насыщение тканей кислородом, снабжение питательными веществами
выведение шлаков
нормализация липидного обмена (снижение риска инсульта, инфаркта)
уменьшение уровня сахара в крови
улучшение работы сердечно-сосудистой системы
устранение болевого синдрома
восстановление обменных процессов, снижение веса
повышение качества здоровья и жизни

Нарушение метаболизма – проблема века

Проблема нарушений обмена веществ на сегодняшний день становится все более острой для большинства современных людей. Повышенному риску подвергаются в основном жители мегаполисов с легкодоступным фаст-фудом и ведущие напряженный график работы. Процессы метаболизма выполняют незаменимые функции для работы всего организма.

Основные причины нарушения обмена веществ в организме:

Неправильное питание (голодание, переедание, перенасыщение углеводной пищей)
Злоупотребление курением, алкоголем
Стрессы, длительные депрессии
Гиподинамия или чрезмерные физические нагрузки

Противопоказания:

Хронические заболевания органов пищеварения в стадии обострения.
Тяжелые формы хронического эзофагита, рефлюкс-эзофагит с выраженными кардиальными проявлениями, рефлекторной стенокардией, сочетание рефлюкс-эзофагита с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, подлежащей хирургическому лечению.
Рубцовые сужения пищевода, привратника, двенадцатиперстной кишки с нарушением их проходимости.
Стриктуры желчных путей.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная стенозом привратника, повторными кровотечения, пенетрацией язвы в течение последних 8-10 месяцев, подозрение на малигнизацию язвы.
Болезнь Золлингера-Эллисона.
Осложнения после операции на желудке (незаживающий послеоперационный рубец, свищи, синдром приводящей петли, послеоперационный панкреатит, демпинг-синдром тяжелой степени, атония культи желудка, обострение послеоперационного гастрита, холецистита, гепатита, тяжелая форма постваготомической диареи.
Гиперпластические изменения слизистой оболочки желудка ( при невозможности исключить злокачественные перерождения).
Полипоз желудка (2 полипа и более), одиночные кровоточащие полипы желудка, аденоматозные полипы на широком основании с размерами 1 см и более с тенденцией к росту в течение последнего года.
Желчнокаменная болезнь при наличии частых и длительных тяжелых приступов, протекающих с нарушением оттока желчи или признаками активной инфекции (повышение температуры тела и др.), эмпиема желчного пузыря.
Гепатит А.
Хронический активный гепатит.
Все формы желтухи.
Цирроз печени.
Остаточные явления после перенесенного вирусного гепатита с признаками активности процесса, патологическими отклонениями функциональных проб печени, в том числе уровня АСТ и АЛТ, постгепатитной гипербилируинемии (выше 21 ммоль/л), выраженной гепатомегалией (нижний край печени выступает на 3 см и более из-под реберной дуги по правой срединно-ключичной линии, воспалением желчного пузыря и желчных путей.
Энтероколит с выраженным нарушением всасывания (истощение).
Хроническая дизентерия.
Неспецифический язвенный колит.
Хронический язвенный колит с обширным язвенным или эрозивным процессами в прямой и сигмовидной кишке.
Кровоточащий геморрой.
Полипоз кишечника ( 2 полипа и более), одиночные кровоточащие или аденоматозные полипы на широком основании размером 1 см и более с тенденцией к росту.
Тяжелые формы хронических панкреатитов в течение 2 месяцев после обострения, а также осложненного воспалительными кистами или свищами, значительном снижении
внешнесекреторной функции железы с выраженным нарушением пищеварения и общего состояния.

Происхождение нарушений метаболизма не ограничивается этими причинами. Ученые продолжают изучать этимологию обменных процессов и внедряют новые способы борьбы с опасными заболеваниями: сахарный диабет, ожирение, анорексия, подагра и т.п.

У нас вы получите квалифицированную помощь эндокринологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов на высоком профессиональном уровне. Пациентам назначают сеансы грязелечения по специально составленной программе с учетом особенностей заболевания. В комплексе процедур для эффективного выздоровления рекомендован массаж, лечебная гимнастика, диетическое питание, правильный режим.

Модель пациента

Возрастная категория: взрослые
Класс болезней XI: болезни органов пищеварения
Группа заболеваний: болезни пищевода, желудка и 12п кишки, неинфекционный колит, другие болезни кишечника, брюшины, печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы, другие болезни органов пищеварения.
Код по МКБ-10: К 20, К21.0, К 21.9, К22.1, К25, К26, К28, К29.3, К29.4, К29.5, К29.8, К29.9, К58.9, К66.0, К73.0, К7.1, К73.8, К81.1, К83.0, К86.1, К91.1, К91.5
Фаза: хроническая
Стадия: ремиссии
Осложнение: без осложнений
Условия оказания: санаторно-курортные и амбулаторно-курортные

Лечение из расчета 21 день

ПОДРОБНЕЕ

Противопоказания к грязелечению ЖКТ и болезней метаболизма:

рубцовые сужения стенок пищевода
цирроз печени
полипоз желудка
осложнения язвы желудка
тяжелые формы панкреатита
желчекаменная болезнь в стадии острого приступа
сахарный диабет (тяжелая форма)
ожирение 3-4 степени

Где полечить заболевания ЖКТ в Крыму?

В течение многих поколений миллионы людей живут, употребляя различную пищу – вареную, сырую, комбинируя её в различных пропорциях. Если мы едим нечто такое, что не годится для нас, несовместимо с потребностями и балансом нашего организма, мы страдаем. Боли, спазмы – это ни что иное, как предупреждение об опасном недуге. Однако благодаря поразительной терпимости нашего организма, наказание может наступить не сразу. Но через много дней, месяцев или даже лет все равно наступит. Это возмездие природы за нарушение её законов. Появляются заболевания желудочно-кишечного тракта – гастрит, язвенная болезнь, колит, ожирение, подагра, холецистит и другие.

Лечение этих болезней начинаются от советов друзей, назначений врачами амбулаторного или стационарного лечения и вершиной оздоровления является санаторно-курортное лечение.

Одним из санаториев Крыма по лечению желудочно-кишечных заболеваний является Санаторий Сакрополь в городе Саки. В комплексе лечения используется минеральная вода скважины № 4323 (3-7м) в г. Саки под названием «Крымская хрустальная» — гидрокарбонатнохлоридная натриевая. В санатории лечебная база европейского уровня, квалифицированный персонал.

С целью увеличения продолжительности ремиссии больных рекомендуется направлять на санаторно-курортное лечение в самое опасное для рецидива болезни время – весной и осенью. Здесь же в санатории можно провести курсовое лечение ожирения, подагры, снизиться вес без ущерба деятельности желудочно-кишечного тракта.
Лечебный климат, забота врачей и уникальные процедуры позволят восстановить утраченное здоровье и качество жизни.

Стимуляция метаболизма с помощью питьевой воды

Питьевая вода высшей категории Айленд O₂ обладает уникальным природным составом и гармонично влияет на состояние организма, улучшая общее самочувствие человека. Она не только удовлетворяет потребности в жизненно важных минералах, но и насыщает ткани кислородом, активизирует обменные процессы и вымывает токсины. Такая вода улучшает метаболизм и идеально подходит для людей, ведущих активный образ жизни, живущих в условиях недостатка свежего воздуха, а также проходящих процесс восстановления после тяжелых травм или операций.

Вода для улучшения метаболизма от компании «Айленд»

Благодаря оптимальному составу бутилированная вода Айленд O₂ отлично утоляет жажду и благоприятно влияет на организм человека. Это достигается за счет того, что она:

ускоряет восстановление клеток и регенерацию тканей;
активизирует обмен веществ;
улучшает усвоение и сжигание питательных веществ — белков, жиров и углеводов;
повышает активность иммунной, дыхательной, кровеносной, пищеварительной и выделительной систем.

При процессе производства вода Айленд O2 естественным образом насыщается кислородом, он не нагнетается под высоким давлением перед запечатыванием тары, как при производстве кондиционированной кислородсодержащей воды. В момент открытия бутылки с водой кислород не улетучивается, а остается в воде, сохраняя свои целебные свойства.

В условиях кислородного голодания, особенного свойственного для городских жителей, вода Айленд O₂ — один из немногих источников чистого, хорошо усвояемого кислорода, который вместе с водой сразу попадает в клетки и нормализует общий обмен веществ.

Кондиционированная кислородом вода: вред или польза?

Роль воды в метаболизме человека огромна. Без ее участия невозможен нормальный обмен веществ в организме. Вода создает нужную жидкую среду в каждой клетке, обеспечивает транспортировку веществ, подавляет аппетит и вовлекает отложенные жировые запасы в обменные процессы.

Искусственно кондиционированная свободным кислородом вода не влияет на метаболизм клеток, поскольку кислород и введенные в ее состав минеральные вещества практически не усваиваются организмом. Кроме того, спустя несколько часов после вскрытия бутылки весь кислород улетучивается, вода становится обыкновенной прозрачной жидкостью. Безусловно, большого вреда такая вода не наносит, но и существенной пользы человеческому организму не приносит.

Чтобы купить чистую и полезную для здоровья питьевую воду, подходящую для постоянного употребления детьми и взрослыми, обратитесь в компанию «Айленд». Наши специалисты проконсультируют вас по всем возникшим вопросам и помогут оформить заказ.

Восстановление обмена веществ, нормализации обмена веществ, снижение и

Обмен веществ или метаболизм представляет собой ряд сложных химических превращений, связанных с превращением питательных веществ в энергию.

Как только мы, к примеру, начинаем завтракать, или же обедать, в нашем организме начинают происходить два процесса: анаболический обмен (поступающая пища перерабатывается в питательные вещества и усваивается организмом) и катаболический обмен (поступающие питательные вещества превращаются в энергию и отходы).

Почему происходит отложение лишнего жира в организме.

Благодаря этим двум процессам наш организм получает все необходимое (питательные вещества и энергию) для успешной жизнедеятельности. Однако следует помнить, что метаболизм- это очень хрупкий процесс, поэтому, когда Вы употребляете больше пищи, чем нужно, или же изнуряете себя диетами, то в четкой и гармоничной работе организма начинаются сбои.

Если в организм поступает больше пищи, чем нужно, то лишняя энергия сохраняется в виде жировых отложений. А в случае, когда организм мучают диетами или голоданием, то он, испугавшись такого стресса, делает «запасы на черный день» в виде тех же жировых отложений.

Если вы хотите нормализовать свой вес, то вам необходимо не изнурять себя диетами и тяжелыми физическими нагрузками, а, обратиться в медицинский центр «НоуХауМед» и получить рекомендации диетолога, как восстановить свой обмен веществ. При этом следует понимать, что восстанавливая веществ, Вы не ускоряете или замедляете обменные процессы, а нормализуете их работу.

Диагностика обменных процессов.

Для того чтобы заняться процессом восстановления обмена веществ, сначала необходимо провести ряд диагностических мероприятий, и выяснить какой у вас вид обмена веществ на данный момент.

Различают три основных вида обмена веществ:

Нормальный . У людей с нормальным обменом веществ, как правило, нормальная скорость обменных процессов, что позволяет организму получать столько энергии, сколько необходимо организму для нормальной работы.

Ускоренный . Люди с ускоренным обменом веществ зачастую вызывают зависть окружающих, ведь они могут употреблять пищу в любых количествах, не набирая при этом ни единого килограмма. Все это происходит потому, что процесс обмена веществ происходит настолько стремительно, что образовавшаяся энергия не успевает откладываться в жир.

Экономный (замедленный) . Чаще всего в наше время встречаются люди с замедленным обменом веществ. Люди, обладающие этим видом обмена веществ, как правило, имеют избыточный вес, потому как процессы метаболизма проходят очень медленно и организм успевает отложить большое количество энергии в жировую ткань.

Специалисты (в частности врач-эндокринолог) медицинского центра «НоуХауМед» помогут вам выяснить тип вашего обмена веществ при помощи современных диагностических средств:

После этих процедур, Вы будете знать о своем обмене веществ абсолютно все. Если же в работе вашего организма будут обнаружены какие-либо отклонения, то наши специалисты помогут вам нормализовать обмен веществ раз и навсегда.

Методика восстановления обмена веществ

Одним из наиболее эффективных помощников в этом вопросе является инновационная немецкая программа «Формед». Эта программа уникальна благодаря своему стабильному результату: нормализации обмена веществ, снижение избыточной массы тела и нормализация уровня сахара в крови.

В центре «НоуХауМед» Вам помогут справиться не только с проблемами обмена веществ, но и многими другими. Для того чтобы Вы смогли, не посещая центра узнать всю интересующую вас информацию, в «НоуХауМед» был создан консультационный центр, где вы в телефонном режиме можете получить бесплатную консультацию. Так же вы можете получить высококвалифицированную помощь наших специалистов, посетив медицинский центр.

Восстановление метаболического здоровья за счет снижения потребления аминокислот с разветвленной цепью

Ключевые моменты: Недавно мы обнаружили, что кормление здоровых мышей диетой с пониженным уровнем аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), которые связаны с инсулинорезистентностью как у людей, так и у грызунов, незначительно улучшает толерантность к глюкозе и замедляет набор жировой массы. В настоящем исследовании мы показываем, что диета с пониженным содержанием BCAA способствует быстрой потере жировой массы без ограничения калорий у мышей с ожирением.Избирательное сокращение пищевых BCAA также восстанавливает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину у тучных мышей, даже если они продолжают придерживаться диеты с высоким содержанием жиров и сахара. Диета с низким содержанием BCAA временно индуцирует FGF21 (фактор роста фибробластов 21) и увеличивает расход энергии. Мы предполагаем, что качество пищевого белка (то есть точный состав макроэлементов пищевого белка) может влиять на эффективность диет для похудания.

Абстрактный: Ожирение и диабет становятся все более серьезными проблемами во всем мире, и хотя даже умеренная потеря веса может улучшить метаболическое здоровье, низкокалорийные диеты, как известно, трудно выдерживать.Аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA; лейцин, изолейцин и валин) повышены в крови тучных, инсулинорезистентных людей и грызунов. Недавно мы продемонстрировали, что именно снижение уровней BCAA в рационе оказывает благотворное влияние на метаболическое здоровье молодых растущих мышей, улучшая толерантность к глюкозе и несколько замедляя набор жировой массы. В настоящем исследовании мы проверяем гипотезу о том, что сокращение потребления BCAA будет способствовать снижению веса, уменьшению ожирения и улучшению контроля уровня глюкозы в крови у мышей с ожирением, вызванным диетой, с уже существующим метаболическим синдромом.Мы обнаружили, что целенаправленное уменьшение количества BCAA в рационе быстро устраняет вызванное диетой ожирение и улучшает глюкорегуляторный контроль у мышей с ожирением, вызванным диетой. Наиболее драматично то, что мыши, соблюдающие нездоровую высококалорийную западную диету с высоким содержанием сахара и пониженным уровнем BCAA, быстро теряли вес и жировую массу, пока не вернулись к нормальному весу. Важно отметить, что эта нормализация веса была опосредована не ограничением калорийности или повышенной активности, а увеличением расхода энергии и сопровождалась временной индукцией регулирующего энергетический баланс гормона FGF21 (фактор роста фибробластов 21).Употребление западной диеты с пониженным содержанием BCAA также сопровождалось резким улучшением толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Наши результаты связывают диетические BCAA с регуляцией метаболического здоровья и энергетического баланса у тучных животных и предполагают, что конкретное сокращение диетических BCAA может представлять собой весьма приемлемый вариант для лечения ожирения и инсулинорезистентности.

Ключевые слова: аминокислоты с разветвленной цепью; сахарный диабет; ожирение; ограничение белка.

Восстановление метаболизма миелоидных клеток обращает вспять снижение когнитивных функций при старении

Franceschi, C. et al. Воспаление и противовоспалительное действие: системный взгляд на старение и долголетие появился в исследованиях на людях. мех. Старые разработки . 128 , 92–105 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Николич-ugich, J. Закат иммунитета: новые концепции в старении иммунной системы. Nat. Иммунол . 19 , 10–19 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ферруччи, Л. и Фаббри, Е. Воспаление: хроническое воспаление при старении, сердечно-сосудистых заболеваниях и слабости. Nat. Ред. Cardiol . 15 , 505–522 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lindenberger, U.Когнитивное старение человека: верный путь? Наука 346 , 572–578 (2014).

ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Брейн, К. Слон в комнате — здоровый мозг в зрелом возрасте, эпидемиология и общественное здравоохранение. Nat. Ред. Neurosci . 8 , 233–239 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cunningham, C. & Hennessy, E. Сопутствующие заболевания и системное воспаление как факторы снижения когнитивных функций: новые экспериментальные модели, принимающие более широкую парадигму в исследованиях деменции. Alzheimers Res. Ther . 7 , 33 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Villeda, S.A. et al. Системная среда старения негативно регулирует нейрогенез и когнитивные функции. Природа 477 , 90–94 (2011).

ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Villeda, S.A. et al. Молодая кровь устраняет возрастные нарушения когнитивной функции и синаптической пластичности у мышей. Nat. Мед . 20 , 659–663 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Сарлус, Х. и Хенека, М. Т. Микроглия при болезни Альцгеймера. J. Clin. Инвестируйте . 127 , 3240–3249 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

10.

Мхатре, С. Д., Цай, К. А., Рубин, А. Дж., Джеймс, М. Л., Андреассон, К. I. Нарушение функции микроглии: третье звено в развитии болезни Альцгеймера. Trends Neurosci . 38 , 621–636 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

Риччиотти, Э. и Фитцджеральд, Г. А. Простагландины и воспаление. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 31 , 986–1000 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

12.

Пирс, Э. Л. и Пирс, Э. Дж. Метаболические пути активации и покоя иммунных клеток. Иммунитет 38 , 633–643 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

13.

Бисвас, С. К. и Мантовани, А. Управление метаболизма макрофагами. Ячейки Метабы . 15 , 432–437 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

14.

Ганешан К. и Чавла А. Метаболическая регуляция иммунных ответов. Annu. Ред. Immunol . 32 , 609–634 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

15.

Келли Б. и О’Нил Л. А. Перепрограммирование метаболизма в макрофагах и дендритных клетках при врожденном иммунитете. Ячейка Res . 25 , 771–784 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar

16.

Миллс, Э. Л., Келли, Б. и О’Нил, Л. А. Дж. Митохондрии — это электростанции иммунитета. Nat. Иммунол . 18 , 488–498 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

17.

Minhas, P. S. et al. Синтез макрофагов de novo NAD ⁺ определяет иммунную функцию при старении и воспалении. Nat. Иммунол . 20 , 50–63 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

18.

Casolini, P., Catalani, A., Zuena, A. R. & Angelucci, L. Ингибирование COX-2 снижает возрастное увеличение маркеров воспаления в гиппокампе, секреции кортикостерона и поведенческих нарушений у крыс. J. Neurosci. Res . 68 , 337–343 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

19.

Montine, T. J. et al. Повышенный уровень простагландина E2 в спинномозговой жидкости у пациентов с вероятной БА. Неврология 53 , 1495–1498 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

20.

Ву Д. и Мейдани С.N. Механизм возрастной активации синтеза PGE2 макрофагами. Brain Behav. Иммунная . 18, , 487–494 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

21.

Брейер, Р. М., Багдассарян, К. К., Майерс, С. А., Брейер, М. Д. Простаноидные рецепторы: подтипы и передача сигналов. Annu. Rev. Pharmacol. Токсикол . 41 , 661–690 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

22.

Forselles, K. A. et al. Исследование in vitro и in vivo PF-04418948, нового мощного и селективного антагониста рецептора простагландина EP ₂. руб. J. Pharmacol . 164 , 1847–1856 (2011).

Google Scholar

23.

Fox, B.M. et al. Селективный антагонист рецептора простагландина E ₂ подтипа 2 (EP2) увеличивает опосредованный макрофагами клиренс бета-амилоидных бляшек. Дж.Med. Chem . 58 , 5256–5273 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

24.

Johansson, J. U. et al. Подавление воспаления с условной делецией рецептора EP2 простагландина E ₂ в макрофагах и микроглии головного мозга. Дж. Neurosci . 33 , 16016–16032 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

25.

Сидху В. К., Хуанг Б. Х., Десаи А., Кевала К. и Ким Х. Ю. Роль DHA в связанных со старением изменениях в протеоме синаптической плазматической мембраны мозга мыши. Neurobiol. Старение 41 , 73–85 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

26.

VanGuilder, H. D., Yan, H., Farley, J. A., Sonntag, W. E. и Freeman, W. M. Старение изменяет экспрессию белков, регулирующих нейротрансмиссию, в синаптопротеоме гиппокампа. Дж. Нейрохим . 113 , 1577–1588 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

27.

Линч М.А. Долгосрочная потенциация и память. Physiol. Ред. . 84 , 87–136 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

28.

Castellone, M. D., Teramoto, H., Williams, B.O., Druey, K.M. & Gutkind, J. S. Простагландин E ₂ способствует росту клеток рака толстой кишки посредством оси передачи сигналов G _s -аксин-β-катенин. Наука 310 , 1504–1510 (2005).

ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

29.

Цзян, Дж. И Дингледин, Р. Простагландиновый рецептор EP2 в перекрестии противовоспалительного, противоракового и нейрозащитного действия. Trends Pharmacol.Sci . 34, , 413–423 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

30.

Jha, A. K. et al. Сетевая интеграция параллельных метаболических и транскрипционных данных выявляет метаболические модули, которые регулируют поляризацию макрофагов. Иммунитет 42 , 419–430 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

31.

Lampropoulou, V. et al. Итаконат связывает ингибирование сукцинатдегидрогеназы с ремоделированием метаболизма макрофагов и регуляцией воспаления. Ячейки Метабы . 24, , 2016. С. 158–166.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

32.

Mills, E. L. et al. Сукцинатдегидрогеназа поддерживает метаболическое преобразование митохондрий для управления воспалительными макрофагами. Ячейка 167 , 457–470 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

33.

Tannahill, G.M. et al. Сукцинат представляет собой воспалительный сигнал, который индуцирует IL-1β через HIF-1α. Природа 496 , 238–242 (2013).

ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

34.

Санин Д. Э. и др. Потенциал митохондриальной мембраны регулирует экспрессию ядерных генов в макрофагах, подвергшихся воздействию простагландина E2. Иммунитет 49 , 1021–1033 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

35.

Thwe, P. M. et al. Внутренний метаболизм гликогена поддерживает раннее гликолитическое перепрограммирование, необходимое для иммунных ответов дендритных клеток. Ячейки Метабы . 26 , 558–567 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

36.

Ма, J. et al. Метаболизм гликогена регулирует опосредованные макрофагами острые воспалительные реакции. Nat. Commun . 11 , 1769 (2020).

ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

37.

Gauba, E., Chen, H., Guo, L. & Du, H. Дефицит циклофилина D ослабляет митохондриальную дисфункцию АТФ-синтазы F1Fo через OSCP при болезни Альцгеймера. Neurobiol. Dis . 121 , 138–147 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

38.

Johansson, J. U. et al. Передача сигналов простагландина подавляет полезную функцию микроглии в моделях болезни Альцгеймера. J. Clin. Инвестируйте . 125 , 350–364 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar

39.

Aoki, T. et al. Простагландин E2 – EP ₂ –NF-κB передача сигналов в макрофагах как потенциальная терапевтическая мишень для внутричерепных аневризм. Sci. Сигнал . 10 , eaah6037 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

40.

Вудлинг, Н. С. и Андреассон, К. И. Распутывая паутину: токсические и защитные эффекты нейровоспаления и передачи сигналов PGE2 при болезни Альцгеймера. ACS Chem. Neurosci . 7 , 454–463 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

41.

Monvoisin, A. et al. VE-cadherin-CreER ^T2 трансгенная мышь: модель индуцибельной рекомбинации в эндотелии. Dev. Dyn . 235 , 3413–3422 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

42.

Виммер, М. Э., Эрнандес, П. Дж., Блэквелл, Дж. И Абель, Т. Старение ухудшает зависимую от гиппокампа долговременную память на местоположение объекта у мышей. Neurobiol. Старение 33 , 2220–2224 (2012).

PubMed PubMed Central Google Scholar

43.

Attar, A. et al. Укороченный протокол лабиринта Барнса выявляет дефицит памяти в возрасте 4 месяцев на модели болезни Альцгеймера на трех трансгенных мышах. PLoS ONE 8 , e80355 (2013).

ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

44.

Латиф-Эрнандес, А., Фалдини, Э., Ahmed, T. & Balschun, D. Отдельные функции ионотропного и метаботропного рецептора глутамата в депотенциации по сравнению с LTP: особая роль подтипов mGluR группы 1 и NMDAR. Фронт. Клетка. Neurosci . 10 , 252 (2016).

PubMed PubMed Central Google Scholar

45.

Су, X., Лу, В. и Рабиновиц, Дж. Д. Спектральная точность метаболита на орбитальных ловушках. Анал. Chem . 89 , 5940–5948 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

46.

Yamashita, A. et al. Повышенный уровень метаболитов гликолиза и пентозофосфатного пути в атеросклеротических артериях кролика и гипоксических макрофагах. PLoS ONE 9 , e86426 (2014).

ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

47.

Yamada, M. et al.Комплексный метод количественной оценки эйкозаноидов и родственных соединений с использованием жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии с высокоскоростным непрерывным переключением полярности ионизации. J. Chromatogr. В 995-996 , 74–84 (2015).

CAS Google Scholar

48.

Кита, Ю., Такахаши, Т., Уодзуми, Н. и Симидзу, Т. Метод мультиплексного количественного определения эйкозаноидов и фактора активации тромбоцитов с использованием обращенно-фазовой жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии с переключением колонок. Анал. Биохим . 342 , 134–143 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

49.

Чжоу, Л. и Ли, К. Выделение регионально-специфической микроглии из одного полушария мозга взрослой мыши для глубокого секвенирования одноклеточной РНК. J. Vis. Опыт . 154 , e60347 (2019).

Google Scholar

Нутригеномика, метаболическая коррекция и болезни: восстановление метаболизма как перспектива регенеративной медицины

Аннотация

Нутригеномика — это исследование влияния пищи и ее компонентов на экспрессию генов.Изучение нутригеномики может иметь большое влияние на разработку продуктов питания, пищевых добавок и напитков на заказ в ближайшем будущем. Концепция «генетического питания» обобщает информацию о том, как диета, пищевые добавки, образ жизни и факторы окружающей среды влияют на экспрессию генов. Чтобы преодолеть свою особую генетическую предрасположенность, которая может привести к серьезным заболеваниям, люди могут иметь возможность выбирать индивидуальные диеты, добавки и вносить изменения в образ жизни, которые оптимизируют их метаболический статус.Потребление питательных веществ для каждого человека варьируется в зависимости от его уникального генетического состава и индивидуального образа жизни. Следовательно, возможно «исправить» физиологические нарушения, применяя принципы «метаболической коррекции». Для полного достижения этих целей оптимального здоровья необходимо разработать и внедрить новые международные союзы и стратегии, а также провести более надежные, основанные на фактах исследования.

Эпигенетика относится к унаследованным изменениям ДНК, которые регулируют архитектуру хромосом и изменяют экспрессию генов без изменения базовой последовательности ДНК.¹ Нутригеномика — это исследование влияния пищи и ее компонентов на экспрессию генов. Это влечет за собой то, как ДНК транскрибируется в информационную РНК (мРНК), а затем транслируется в белки; обеспечение основы для понимания биологической активности компонентов пищи. ¹ Нутригеномика также определяется влиянием генетической изменчивости на питание путем исследования того, как экспрессия генов или однонуклеотидные полиморфизмы влияют на всасывание, метаболизм, выведение и / или биологические эффекты питательных веществ.Таким образом, нутригеномика может помочь разработать научный подход к оптимизации питания с учетом генотипа субъекта. Нутригеномика предоставляет нам инструментарий, позволяющий более точно понять, как работает питание. Нутригеномика также определяется как то, как пища и потребляемые питательные вещества могут влиять на геном, ², в то время как нутригенетика определяется как то, как генетический состав человека влияет на реакцию на диету. ³

Определяя механизм воздействия питательных веществ на генетическом уровне, нутригеномика может определять взаимосвязь между конкретными питательными веществами или диетами и их влиянием на здоровье человека.Нутригеномика также связана с идеей персонализированного питания на основе генотипов и относится к более широкой области персонализированной медицины. ⁴ Хотя есть надежда, что нутригеномика в конечном итоге позволит получить такие индивидуальные рекомендации по питанию, ее вклад в общественное здоровье может быть еще больше. Многие другие ранее описывали аналогичную концепцию, согласно которой диета может влиять на экспрессию генов. ⁵ ^— ¹²

Диета меняет выражение генетической информации

Было показано, что факторы питания имеют большое влияние на экспрессию генов (геномика и транскриптомика), синтез белка (протеомика) и метаболизм (метаболомика).Изменения профиля мРНК и экспрессии, а также соответствующих белков регулируют транспорт определенных питательных веществ и метаболитов. В результате новый подход к оказанию медицинской помощи, ориентированный на пациента, может быть сосредоточен на питании и других изменяемых факторах образа жизни для достижения оптимальной экспрессии генов и, следовательно, улучшения оптимального состояния здоровья (см. Рисунок 1).

Рис. 1: иллюстрирует концепцию нутригеномики как влияние баланса питательных веществ на экспрессию генов, ведущего организм к различным биохимическим путям и конечным точкам.Последовательное воздействие на эпигеном, транскриптом, протеом, метаболом может привести либо к здоровому физиологическому состоянию, либо к фундаментальному метаболическому нарушению (биохимическому дисбалансу), например чрезмерному воспалению, окислению, неврологическому стрессу и метаболическому стрессу. Химические изменения эпигенома в ДНК и гистоновых белках; эти изменения могут передаваться потомству организма. Транскриптом — это совокупность всех продуцируемых молекул РНК. Протеом — это полный набор белков, экспрессируемых в данный момент в определенных условиях.Метаболом относится к полному набору низкомолекулярных метаболитов (таких как промежуточные продукты метаболизма, гормоны и другие сигнальные молекулы, а также вторичные метаболиты).

Подгруппы внутри гетерогенной популяции могут действовать иначе, чем одно диетическое вмешательство, что поддерживает концепцию биохимической индивидуальности. ⁵ Примером этого является использование фолиевой кислоты в популяции, лишенной гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), этой популяции, чтобы получить пользу от этой добавки, потребуется активированная форма фолиевой кислоты.Еще одна важная концепция — это генетотрофическое заболевание ⁶, которое является результатом неоптимального потребления питательных веществ, необходимых для удовлетворения генетически определенных биохимических потребностей человека. Одна из основных функций микронутриентов (витаминов и минералов) — повышение эффективности ферментов. Витамины являются кофакторами ферментов, а ферменты — белками, и белки могут трансформироваться в результате генетических изменений, что влияет на их функцию. Для образования активного кофактора необходимы активные ферменты, кроме того, чтобы ферменты функционировали с максимальной отдачей; должно присутствовать достаточное количество активных кофакторов.⁷

Примером биохимической индивидуальности является генетический полиморфизм, связанный с метаболизмом фолиевой кислоты. Активация дигидрофолиевой кислоты до 5-метил-тетрагидрофолата (активная форма фолиевой кислоты) требует MTHFR. Если MTHFR является дефектным (мутированным), активация фолиевой кислоты снижается. Если образуется недостаточно активированного фолата, дальнейшие ферменты, нуждающиеся в этом кофакторе, будут иметь пониженную активность. Эта проблема наблюдается при гомоцистеинемии.

У разных людей разная скорость биохимических реакций, и это определяется их уникальной генетической структурой.Это центральная догма концепции биохимической индивидуальности и модели метаболической коррекции. Многие современные исследования питания проводятся таким образом, что, даже если они контролируются, они не могут различать подгруппы.

Было показано, что диетические компоненты изменяют экспрессию генов разными способами. Например: 1) Действуя как лиганды для рецепторов факторов транскрипции; 2) метаболизируется в первичных или вторичных метаболических путях, тем самым изменяя концентрации субстратов или промежуточных продуктов; 3) Изменяя пути передачи сигнала.¹³

Чтобы понять способность питания поддерживать здоровье и предотвращать заболевания, необходимо изучить эпигенетику, которая определяется как изучение наследственных изменений в экспрессии генов, которые не связаны с модификацией базовой последовательности ДНК. ¹⁴ Хотя эпигенетика не приводит к изменениям нуклеотидной последовательности, она включает молекулярную модификацию ДНК и гистонов (то есть белков, которые упаковывают ДНК в клетки человека), такие как метилирование ДНК и деацетилирование гистонов.Поскольку информация течет в обоих направлениях (то есть от ДНК к белкам и от белков к ДНК), экспрессия генов также может быть активирована или деактивирована сигналами из окружающей среды. Факторы питания, такие как ежедневное потребление фолиевой кислоты, можно рассматривать как стимул окружающей среды, способный повлиять на активацию генов, например, через изменение статуса метилирования ДНК. ¹⁵ Соответственно, сами по себе гены не определяют биологическую судьбу; именно реакция на стимулы окружающей среды фактически определяет экспрессию генов, которые определяют такие результаты.Большинство эпигенетических изменений происходят в определенные периоды жизни человека и, в отличие от мутаций зародышевой линии, потенциально обратимы. ¹⁴

С другой стороны, метилирование мРНК играет ключевую роль в энергетическом гомеостазе, процессе, посредством которого организм поддерживает сложное биохимическое динамическое равновесие, которое постулируется как новый путь в регуляторном процессе, который способствует ожирению и диабету 2 типа. . ¹⁶ Действительно, обратимая модификация N6-метиладенозина в мРНК распространена во всем царстве млекопитающих.Доказательства убедительно указывают на то, что эта обратимая посттранскрипционная модификация играет важную роль в метаболизме мРНК и может представлять другую область биологической регуляции в форме «эпигенетики РНК». ¹⁶

В то время как избыточное потребление калорий увеличивает биомаркеры старения и хронических заболеваний, ¹⁷ ограничение калорийности (CR) является одним из наиболее изученных способов продления жизни. ¹⁸ Одним из наиболее убедительных доказательств воздействия CR является 20-летнее исследование на макаках-резус, где умеренный CR привел к трехкратному снижению риска возрастных заболеваний.¹⁹ CR запускает изменения в экспрессии генов, которые улучшают биомаркеры молодости и здоровья, такие как скорость метаболизма, чувствительность к инсулину, здоровье сердца и когнитивные способности. ²⁰ CR значительно подавляет экспрессию ядерного фактора-каппа B (NF-kB). NF-kB — это регулятор гена, который контролирует уровень многих физиологических молекул, таких как провоспалительные цитокины, свободные радикалы и холестерин, которые связаны с возрастным ухудшением здоровья. ²¹ ^— ²⁵

Среди воспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, ингибируемых подавлением экспрессии генов, являются интерлейкины и фактор некроза опухоли (TNF) и циклооксигеназа-2 (COX-2).Эти медиаторы считаются фактором риска рака, атеросклероза и хронического воспаления. ²⁶ ^— ²⁹

Диетический режим для достижения положительных результатов CR может быть трудным для большинства людей, но ингибирование NF-kB и других цитокинов также может быть достигнуто с использованием некоторых питательных веществ, таких как ресвератрол, птеростильбен, кверцетин, экстракт виноградных косточек и витамин D ³⁰ ^— ³⁵ Было высказано предположение, что использование этих соединений может иметь важное значение для профилактики и лечения многих состояний, при которых воспалительные цитокины играют ключевую патофизиологическую роль.

Одним из важных механизмов контроля продуцируемой глюкозы CR является активация генных регуляторов, называемых рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом, (PPAR), которые отвечают за метаболизм жиров и углеводов и поддерживают функцию митохондрий. ³⁶ PPAR представляют собой ядерные рецепторы, стимуляция которых связана с несколькими физиологическими путями, связанными с регуляцией воспаления кишечника. ³⁷ Ресвератрол ³⁸ и птеростильбен ³⁶ повышают выработку и активность PPAR, вызывая клеточные процессы, которые поддерживают улучшенный метаболический профиль.Экстракт виноградных косточек регулирует другую группу PPAR, которая контролирует накопление жира. Экстракт виноградных косточек стимулирует жировой обмен, подавляя развитие новых жировых клеток. ³⁹ ^, ⁴⁰

«Генетическое питание» можно кратко охарактеризовать как влияние питания на экспрессию генов и его последующее влияние на здоровье. ⁴¹ Генетическое питание синтезирует информацию о том, как диета, образ жизни и окружающая среда влияют на экспрессию генов.Генетическое наследование — это просто шаблон генетического выражения. Три важных фактора могут повлиять на экспрессию генов. Во-первых, какие гены включены; во-вторых, как транскрибируются сообщения в генах; и в-третьих, каковы посттрансляционные эффекты в клетках при экспрессии этого гена. Все эти влияния могут быть изменены питанием и образом жизни. Считается, что болезнь возникает, когда факторы питания и образа жизни изменяют экспрессию генов таким образом, чтобы создать фенотип заболевания.⁹

Область нутригеномики сосредоточена на необходимости в биомаркерах, которые фиксируют улучшение здоровья, а не его ухудшение. ⁴² Это интересная концепция, поскольку до сих пор в питании использовались классические биомаркеры из биомедицинских областей, такие как холестерин ЛПНП и маркеры воспаления для описания состояния здоровья. Однако эти маркеры не обязательно точно отражают состояние здоровья. Эти биомедицинские маркеры не так важны для улучшения здоровья, как считалось ранее.Это потому, что они в основном сосредоточены на том, ухудшается ли здоровье, а не улучшается. Другими словами, оценка функционального здоровья потенциально более важна, чем тесты на маркеры или для диагностики заболеваний. Функциональные оценки здоровья, такие как рациональное использование надежного тестирования питательных веществ в крови, медиаторов воспаления, метаболических посредников и многих других, будут становиться все более важными инструментами для улучшения оценки и терапевтического успеха. Следовательно, использование этой концепции может привести к лучшим результатам.

Нам необходимо понять роль питательных веществ в метаболизме, чтобы использовать эти знания для контроля заболеваний и улучшения самочувствия. Эти процессы позволяют организмам расти, воспроизводиться, поддерживать свои структуры и реагировать на окружающую среду. Метаболизм можно разделить на две категории: катаболизм, который разрушает молекулы, и анаболизм, который использует энергию для создания функциональных и структурных молекул. Биохимические реакции метаболизма структурированы по различным метаболическим путям, в которых одно вещество преобразуется последовательностью ферментов.Они имеют решающее значение для метаболизма, потому что позволяют клеткам проводить термодинамически (потребляющие энергию) неблагоприятные реакции, связывая их с благоприятными.

Метаболизм включает широкий спектр химических реакций; особое значение имеют те, которые участвуют в переносе функциональных групп. Когда, например, к определенной молекуле добавляется метильная группа, она может изменить свою активность. Метилирование ДНК представляет особый интерес, поскольку существует значительное количество доказательств, свидетельствующих о его важном терапевтическом применении при раке.⁴³ Эта простая химическая реакция позволяет клеткам использовать промежуточные продукты метаболизма для переноса химических групп между различными реакциями. Эти промежуточные продукты группового переноса называются кофакторами или коферментами. Каждой реакции переноса способствует определенный кофермент. Эти коферменты непрерывно производятся, потребляются, а затем перерабатываются. Эти коферменты и кофакторы нуждаются в витаминах и минералах как части их структуры для функционирования.

Каждый витамин обычно используется в нескольких реакциях и поэтому выполняет несколько функций.Большинство витаминов действуют как часть коферментов, которые помогают действовать как катализаторы и субстраты в метаболизме. Тем не менее, в физиологии человека витамины выполняют разнообразные биохимические роли, такие как гормоны (витамин D), антиоксиданты (витамин E), медиаторы клеточной передачи сигналов, регуляторы роста клеток и тканей, а также в качестве промоторов дифференцировки (витамин A). Водорастворимые витамины фосфорилируются или связываются с нуклеотидами при использовании в биохимических путях клетки. Другая функция коферментов — переносить химические группы между ферментами, например, фолиевая кислота переносит в клетку различные формы углеродных групп (метил, формил и метилен).

Пищевые минералы — это химические элементы, необходимые живым организмам, присутствующие в обычных органических молекулах, за исключением углерода, водорода, азота и кислорода. Есть семнадцать минералов, необходимых для поддержания структуры и функции клеток в биохимических процессах человека. Есть два вида минералов: макро-минералы и микроэлементы. Макроминеральная группа включает кальций, фосфор, магний, натрий, калий, хлорид и серу. Микроэлементы включают хлорид, йод, железо, медь, селен, цинк и другие.Большинство диетологов и диетологов считают, что потребности в минералах удовлетворяются просто с помощью обычного сбалансированного питания, однако при этом может игнорироваться биохимическая индивидуальность. Оптимальное потребление питательных микроэлементов для каждого человека будет зависеть от возраста, генетической конституции, заболеваний, а также воздействия стресса и токсинов. Неспособность применить концепцию биохимической индивидуальности может негативно повлиять на усилия человека по достижению метаболической оптимизации. И наоборот, было высказано предположение, что метаболическая настройка может привести к заметному улучшению здоровья у некоторых людей.⁴⁴

Принцип «метаболической коррекции» дает механистическое объяснение биоиспользования питательных веществ в профилактических и терапевтических целях против болезней. ¹² ^, ⁴⁵ Метаболическая коррекция — это функциональная концепция клеточной биохимии для достижения метаболической или физиологической оптимизации. Нарушенные или неполные клеточные биохимические реакции восстанавливаются с помощью принципа метаболической коррекции. ¹² ^, ⁴⁵

Примерно 50 различных генетических заболеваний человека вызываются сниженной аффинностью связывания (Km) полиморфного фермента с его коферментом.⁴⁶ В ряде случаев это можно улучшить путем введения высоких доз соответствующего кофермента, которым часто могут быть витамины группы B. ⁷ ^, ⁴⁵ ^, ⁴⁶ Многие полиморфизмы также приводят к снижению сродства фермента к коферменту. ⁴⁶ Эта концепция КМ объясняет, почему включение в распорядок дня нескольких витаминно-минеральных добавок может быть хорошей частью укрепления здоровья.

Каждый физиологический компонент должен быть рассмотрен, чтобы работать с максимальной эффективностью.Хотя это официально не признается в литературе, термин «метаболическая оптимизация» описывает систематический подход к тренировкам и питанию. Метаболические процессы можно рассматривать как звенья в цепи. Прочность всей цепи может быть снижена только из-за одного слабого звена.

Предполагается, что метаболическая оптимизация

приведет к более быстрому восстановлению, большей силе, большей выносливости, более высокой толерантности к лактату, увеличению V O ₂ Max, снижению травм и заболеваний, повышению производительности и увеличению энергии.⁴⁷ ^, ⁴⁸ Отсутствие в США пациентов с признанными заболеваниями дефицита, такими как пеллагра, рахит, цинга, острая куриная слепота или бери-бери, вероятно, привело к ложному чувству безопасности и убеждению, что почти каждый заболевает. достаточно витаминов из пищи. Однако значительная часть населения Америки даже не достигает рекомендованной суточной нормы (RDA) некоторых важных питательных веществ из своего рациона. ⁴⁹ Состояние субклинической недостаточности или диетической недостаточности кажется распространенным и может иметь серьезные последствия для здоровья.Добавки с определенными питательными веществами были оценены как рентабельные для профилактики заболеваний. ⁵⁰ Сама по себе пища не может обеспечить достаточное количество питательных микроэлементов для предотвращения дефицита или недостаточности. ⁵¹ Многие пожилые люди не потребляют достаточное количество многочисленных необходимых питательных веществ только из продуктов. Добавки компенсируют, но только примерно половина этого населения использует их ежедневно. ⁵⁰

Когда один из компонентов метаболической сети питательных микроэлементов неадекватен, возникают последствия в упорядоченном биохимическом пути, который может привести к болезненному состоянию.Например, многие заболевания могут возникнуть в результате повреждения митохондрий. К ним относятся рак, ускоренное старение и болезнь Альцгеймера. ⁵² ^— ⁵⁶ Многие из носителей выявленных генетических заболеваний человека, вызванных дефектными ферментами, могут быть улучшены или ослаблены путем введения высоких доз витаминного компонента B соответствующего необходимого кофермента. Повышение уровня кофермента может частично восстановить ферментативную активность до почти нормальной функции. ⁹ ^, ⁴⁴

Мы не можем изменить наши гены, но мы можем иметь некоторый контроль над их экспрессией.Мы можем изменить то, что они производят, и возможность включать и выключать их с помощью правильного питания, добавок и здорового образа жизни. В целом, диета, окружающая среда, образ жизни и воздействие токсичных веществ работают вместе, изменяя способ экспрессии отдельных генов. Конкретные условия, которым подвергаются гены, определяют нашу биологическую судьбу здоровья или болезни.

Статистический генетический риск заболевания или состояния не означает, что индивидуум выражает заболевание или состояние.В конечном итоге важно взаимодействие между генами и окружающей средой. Таким образом, людей следует поощрять к выбору диеты и добавок, соответствующих их конкретным генетическим предрасположенностям.

Научные составы, обладающие многофункциональным синергетическим эффектом и способные поддерживать здоровую геномику, протеомику и метаболомику, должны быть в центре внимания. Такой подход может привести к партнерству со специалистами в области здравоохранения, которое позволит людям оптимизировать свое здоровье независимо от их основной генетики.Нам необходимо понять механизмы, с помощью которых питательные вещества, содержащиеся в пище и добавках, могут влиять на здоровье. Основываясь на этих знаниях, производители пищевых продуктов могут разработать более качественные / полезные для здоровья решения о том, как готовить и что добавлять в свои продукты. Изучение нутригеномики может оказать серьезное влияние на разработку продуктов питания, пищевых добавок и напитков по индивидуальному заказу в будущем.

Развитие нутригеномики имеет ряд экономических последствий: 1) предотвращение болезней экономично, поскольку профилактика обходится дешевле, чем лечение; 2) Уменьшение затрат на здравоохранение является обязательным, поскольку затраты на здравоохранение или, что еще лучше, на лечение болезней слишком высоки и продолжают расти; 3) обучить население этой новой парадигме здоровья, чтобы они могли лучше заботиться о себе; 4) сделать науку доступной во всех отношениях, особенно с экономической точки зрения; так что затраты на лекарства, добавки и метаболическую коррекцию могут быть ниже.Такой подход имеет несколько важных последствий для общества и общественного здравоохранения. Требуется еще много испытаний, включая необходимость высококачественных испытаний на людях, в которых используется концепция биохимической индивидуальности. Тогда мы сможем повторить то, что мудрый отец медицины Гиппократ сказал тысячи лет назад: «Пусть лекарство будет вашей пищей, а пища — вашим лекарством».

Д-р Гонсалес и д-р Миранда-Массари имеют патент 14/096048 на рассмотрении. У авторов нет других интересов, о которых следует раскрывать.

Восстановление метаболического здоровья за счет снижения потребления аминокислот с разветвленной цепью

Ключевые моменты: Недавно мы обнаружили, что кормление здоровых мышей диетой с пониженным уровнем аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), которые связаны с инсулинорезистентностью как у людей, так и у грызунов, незначительно улучшает толерантность к глюкозе и замедляет набор жировой массы. В настоящем исследовании мы показываем, что диета с пониженным содержанием BCAA способствует быстрой потере жировой массы без ограничения калорий у мышей с ожирением. Избирательное сокращение пищевых BCAA также восстанавливает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину у тучных мышей, даже если они продолжают придерживаться диеты с высоким содержанием жиров и сахара.Диета с низким содержанием BCAA временно индуцирует FGF21 (фактор роста фибробластов 21) и увеличивает расход энергии. Мы предполагаем, что качество пищевого белка (то есть точный состав макроэлементов пищевого белка) может влиять на эффективность диет для похудания. Абстрактный: Ожирение и диабет становятся все более серьезными проблемами во всем мире, и хотя даже умеренная потеря веса может улучшить метаболическое здоровье, низкокалорийные диеты, как известно, трудно выдерживать. Аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA; лейцин, изолейцин и валин) повышены в крови тучных, инсулинорезистентных людей и грызунов.Недавно мы продемонстрировали, что именно снижение уровней BCAA в рационе оказывает благотворное влияние на метаболическое здоровье молодых растущих мышей, улучшая толерантность к глюкозе и несколько замедляя набор жировой массы. В настоящем исследовании мы проверяем гипотезу о том, что сокращение потребления BCAA будет способствовать снижению веса, уменьшению ожирения и улучшению контроля уровня глюкозы в крови у мышей с ожирением, вызванным диетой, с уже существующим метаболическим синдромом. Мы обнаружили, что целенаправленное уменьшение количества BCAA в рационе быстро устраняет вызванное диетой ожирение и улучшает глюкорегуляторный контроль у мышей с ожирением, вызванным диетой.Наиболее драматично то, что мыши, соблюдающие нездоровую высококалорийную западную диету с высоким содержанием сахара и пониженным уровнем BCAA, быстро теряли вес и жировую массу, пока не вернулись к нормальному весу. Важно отметить, что эта нормализация веса была опосредована не ограничением калорийности или повышенной активности, а увеличением расхода энергии и сопровождалась временной индукцией регулирующего энергетический баланс гормона FGF21 (фактор роста фибробластов 21). Употребление западной диеты с пониженным содержанием BCAA также сопровождалось резким улучшением толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности.Наши результаты связывают диетические BCAA с регуляцией метаболического здоровья и энергетического баланса у тучных животных и предполагают, что конкретное сокращение диетических BCAA может представлять собой весьма приемлемый вариант для лечения ожирения и инсулинорезистентности.

Границы | Метаболизм клеток и пути восстановления ДНК: значение для терапии рака

Введение

Восстановление ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза. В нормальных клеточных условиях белки репарации ДНК могут поддерживать стабильность генома после воздействия экзогенных и эндогенных генотоксических повреждений.При росте в нормальных физиологических условиях клетки преимущественно полагаются на цикл TCA для выработки АТФ и других важных предшественников клеточных процессов. Однако хорошо известно, что опухолевые клетки с большей вероятностью генерируют энергию посредством гликолиза и гиперактивируют свои пути реакции на повреждение ДНК, которые способствуют неконтролируемым путям пролиферации, выживания и клеточного роста (Warburg, 1925). Первоначально предполагалось, что эти два механизма работают независимо внутри клетки; однако недавние исследования предполагают связь между репарацией ДНК и гликолизом.Например, несколько независимых исследований предложили новую роль гликолитических белков в путях репарации ДНК, в основном на основании наблюдения, что несколько гликолитических белков, включая гексокиназу II, фумаразу и АТФ-цитратлиазу (ACLY), мигрируют в ядро после воздействия геномного воздействия. стресс (van Vugt, 2017; Ohba et al., 2020; Hitosugi et al., 2012; Yuan et al., 2010). Несколько исследований также предположили, что гликолиз может участвовать в поддержании стабильности генома, учитывая, что гликолитический путь обеспечивает метаболиты, которые играют важную роль в метаболизме ДНК.Например, пентозофосфатный путь (PPP) использует промежуточный продукт гликолиза, глюкозо-6-фосфат, чтобы в конечном итоге обеспечить биосинтез нуклеотидов посредством образования рибозо-5-фосфата. Несмотря на это, взаимодействие между путями репарации ДНК и гликолизом остается неясным. Продукты метаболизма гликолиза, такие как L- и D-лактат, также играют роль в репарации ДНК за счет уменьшения уплотнения хроматина и последующего увеличения транскрипции ключевых генов, участвующих в репарации DSB (двухцепочечного разрыва) ДНК (Wagner et al., 2015). Здесь мы рассмотрим проверенные экспертами доказательства связи метаболизма и восстановления ДНК и то, как эти процессы могут приводить к радио- и химиорезистентности опухолевых клеток.

Эффект Варбурга и метаболическое перепрограммирование опухоли

Высокое потребление глюкозы характерно для большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано в 1920 году Отто Варбургом (Warburg et al., 1927). Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как раковые клетки меняют свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования на анаэробный гликолиз, что приводит к образованию высоких уровней молочной кислоты посредством ферментации (Warburg et al., 1927; Варбург, 1956). Недавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызвать устойчивость к основным противораковым методам лечения, включая лучевую и химиотерапию, посредством множества механизмов. Кроме того, повышенная выработка молочной кислоты способствует развитию кислого микроокружения опухоли, что связано с повышенной метастатической способностью и скоростью роста в подмножестве агрессивных опухолей (Turkcan et al., 2019).

В ранних исследованиях эффекта Варбурга считалось, что раковые клетки испытывают митохондриальную дисфункцию из-за «необратимого нарушения дыхания», поскольку раковые клетки подавляют окислительное фосфорилирование во время цикла трикарбоновых кислот (TCA, также известного как цикл Кребса) (Варбург , 1956).Однако последующие исследования функциональности митохондрий в опухолевых клетках показали, что большинство опухолевых клеток обладают функциональными митохондриями и все еще могут подвергаться окислительному фосфорилированию (Zong et al., 2016). Это привело к предположениям о том, почему раковые клетки с функциональными митохондриями предпочтительно превращают избыток пирувата в лактат вместо использования окислительного фосфорилирования для более эффективного производства АТФ.

Поскольку измененные метаболические характеристики обычно наблюдаются у многих подтипов рака, перепрограммированный метаболизм считается одним из отличительных признаков рака по Павловой и Томпсон (Павлова и Томпсон, 2016).Например, повышенное поглощение глюкозы наблюдалось в различных опухолевых контекстах, и было показано, что оно отрицательно коррелирует с прогностическими маркерами опухоли и участвует в механизмах химио- и радиорезистентности. Это было клинически использовано с использованием визуализации на основе ¹⁸ F-дезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET), где меченный радиоактивным фтором аналог глюкозы он использовался для диагностики и определения стадии прогрессирования опухоли (Spermon et al., 2002).

Пути восстановления ДНК и их связь с терапией опухолей

В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное усиление активации путей ответа на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы (Tong et al., 2009). Пути реакции на повреждение ДНК очень активны в опухолевых клетках, что впоследствии способствует их быстрому росту и выживанию. Ответ на повреждение ДНК состоит из нескольких путей восстановления ДНК, и каждый путь представляет собой определенный механизм восстановления определенного типа повреждений ДНК. Инициирование и развитие путей репарации считается пространственно-временным регулируемым процессом, в котором белки перемещаются к участкам повреждения ДНК после ремоделирования хроматина (van Attikum and Gasser, 2009; Gospodinov and Herceg, 2013).Повреждение ДНК может быть вызвано несколькими эндогенными источниками, такими как двухцепочечные разрывы ДНК и окислительный стресс, вызванный реактивными формами кислорода в результате клеточного метаболизма. Повреждение ДНК также может быть результатом экзогенных источников, например, повреждения нуклеотидов УФ-светом или окислительного повреждения и разрывов цепей ДНК, вызванных ионизирующим излучением (Jackson and Bartek, 2009; Tubbs and Nussenzweig, 2017). Для поддержания целостности генома в человеческих клетках существует несколько типов процессов репарации ДНК, разделенных на пять основных путей, включая эксцизионную репарацию оснований (BER), эксцизионную репарацию нуклеотидов (NER), репарацию несовпадений (MMR), негомологичные концевое соединение (NHEJ) и гомологически-направленная репарация (HDR) (Kalluri, 2016; Roos et al., 2016; Чаттерджи и Уокер, 2017). Помимо критической роли в поддержании целостности генома, изменения в экспрессии и функции белков репарации ДНК являются основным медиатором ответов опухоли на химио- и лучевую терапию, которые обычно действуют, вызывая повреждение ДНК в опухолевых клетках. Здесь мы кратко обсудим значение каждого пути восстановления для чувствительности опухоли к химио- и радиотерапии, но более подробную информацию можно найти в следующем обзоре (Minchom et al., 2018).

С точки зрения химио- и лучевой терапии восстановление DSB с помощью NHEJ и HDR является важным фактором, поскольку многие методы лечения, включая лучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие как доксорубицин, и ингибиторы PARP индуцируют DSB ДНК. Следовательно, неправильное функционирование путей репарации DSB может значительно влиять на ответ опухоли на эти методы лечения. Например, мутации или снижение экспрессии белков, связанных с раком груди 1 и 2 (BRCA1 и BRCA2), могут привести к дефектам HDR ДНК DSB, сенсибилизации опухолевых клеток к ингибиторам PARP и лучевой терапии, которая вызывает поражения, требующие восстановления HDR (Rose et al. al., 2020). И наоборот, повышающая регуляция белков репарации ДНК DSB в пути NHEJ также может вызывать устойчивость к этим методам лечения, индуцирующим DSB, из-за способности опухолевых клеток быстро восстанавливать повреждения ДНК и, следовательно, избегать индукции гибели клеток (Jensen and Rothenberg, 2020). BER удаляет и восстанавливает поврежденные основания в ДНК. Способность клеток выполнять BER также имеет отношение к терапии опухолей, поскольку противоопухолевые агенты темозоломид, пеметрексед или флоксуридин вызывают повреждения ДНК N7mG, урацила или 5-FU, соответственно, все из которых могут распознаваться и восстанавливаться с помощью путь BER (Storr et al., 2011). Повышающая или понижающая регуляция пути BER может привести к резистентности или чувствительности, соответственно, к этим агентам. Несколько ингибиторов пути BER также находятся в стадии разработки (Grundy et al., 2020).

В процессе MMR белки распознают несовпадающие основания в ДНК, которые возникают в результате таких процессов, как репликация. Белки MMR идентифицируют, удаляют и заменяют эти несовпадающие основания правильным основанием для спаривания. Мутации в генах MMR Mlh2 и Msh3 связаны с синдромом предрасположенности к раку толстой кишки человека, синдромом Линча [также известным как наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC)], но гены MMR также часто мутируют при других формах рака.Опухоли с мутированными Mlh2 и Msh3 в опухолях толстой кишки исторически подвергались воздействию метотрексата, что приводит к накоплению окислительного повреждения. Однако из-за большого количества соматических мутаций, обнаруженных в опухолях с дефицитом MMR, которые могут способствовать стимуляции иммунной системы, иммунотерапия демонстрирует потенциал стать предпочтительной терапией опухолей с дефектами MMR (Le et al., 2015) .

Путь эксцизионной репарации нуклеотидов распознает поврежденные нуклеотиды, включая димеры пиримидина, внутрицепочечные поперечные связи и объемные аддукты.Алкилирующие агенты, такие как соединения платины, такие как цисплатин, обычно используются для лечения многих типов рака и индуцируют внутрицепочечные сшивки в ДНК, активируя путь NER. Экспрессия белков NER, включая ERCC1, коррелирует с чувствительностью к платиновым агентам при множественных типах опухолей из-за неспособности разрешить перекрестные связи ДНК (Arora et al., 2010).

Таким образом, хотя изменения в путях репарации ДНК способствуют развитию опухолей и могут привести к устойчивости к терапии опухолей, они также обладают огромным потенциалом в качестве мишеней следующего поколения для лечения многих типов рака.Из-за метаболического перепрограммирования в опухолевых клетках, вполне вероятно, что нацеливание на клеточный метаболизм также может быть полезным. Текущая литература, подтверждающая связь между метаболическим перепрограммированием и путями ответа на повреждение ДНК, будет дополнительно исследована ниже.

Необходимость пентозофосфатного пути (PPP) и белка G6PD в процессах предотвращения повреждений ДНК и восстановления ДНК

Пентозофосфатный путь является параллельным путем гликолиза и генерирует пентозы и НАДФН вместе с рибозо-5-фосфатом, предшественником синтеза нуклеотидов (Patra and Hay, 2014).PPP активируется в нескольких типах опухолей и регулирует различные функции, которые способствуют росту опухоли, включая метаболизм ДНК и пролиферацию клеток (Mori-Iwamoto et al., 2007; Chan et al., 2013; Catanzaro et al., 2015). В неканцерогенных клетках путь PPP отвечает за генерацию большей части нуклеотидов через пути спасения, которые рециркулируют существующие нуклеозиды и азотистые основания. Хотя часть синтеза нуклеотидов также происходит через пути синтеза de novo с образованием пуриновых и пиримидиновых колец для поддержания быстрого метаболизма ДНК (Mori-Iwamoto et al., 2007). Подтверждая это, высокопролиферативные клетки, такие как опухолевые клетки, с большей вероятностью будут использовать пути синтеза нуклеотидов de novo по сравнению с путями восстановления для поддержания повышенной продукции нуклеотидов и других макромолекул. Пути синтеза нуклеотидов de novo поддерживают синтез нуклеиновых кислот и белков, а также другие клеточные активности, чтобы удовлетворить высокие метаболические потребности раковых клеток (Kilstrup et al., 2005; Villa et al., 2019).

Путь PPP состоит из окислительной и неокислительной фаз: окислительная фаза генерирует НАДФН, который используется для восстановительных реакций биосинтеза, таких как синтез жирных кислот и предотвращение окислительного стресса путем детоксикации форм кислорода (АФК).Неокислительные ветви PPP продуцируют рибозо-5-фосфатазу, которая затем метаболизируется с образованием нуклеотидов (рис. 1). Путь PPP происходит параллельно гликолизу, в отличие от гликолиза на глюкозо-6-фосфате (G6P), который участвует в окислении глюкозы, обеспечивая строительные блоки для анаболических путей (D’Urso et al., 1983). С другой стороны, в условиях высокой восстановительной потребности раковые клетки обладают способностью отклонять глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (G6PD) в путь PPP для поддержания постоянной генерации NADPH и нуклеотидов (Bokun et al., 1987). Подавление продукции НАДФН делает опухолевые клетки более восприимчивыми к окислительному повреждению ДНК, поскольку НАДФН функционирует как главный кофактор глутатиона (GS) и редуктазы цитохрома p450, который необходим для поддержания клеточного окислительно-восстановительного баланса.

Рисунок 1. Взаимосвязь между пентозофосфатным путем и повреждением и репарацией ДНК. PPP состоит из двух фаз, известных как окислительная и неокислительная фазы. Окислительная фаза отвечает за преобразование глюкозо-6-фосфата в рибозо-5-фосфат, который высвобождает НАДФН для поддержания клеточного окислительно-восстановительного баланса, а также снижает окислительное повреждение.В неокислительной фазе активность ключевого фермента, G6PD, стимулируется АТМ, что способствует выработке НАДФН и синтезу нуклеотидов. Активация G6PD важна для поддержания восстановленной клеточной среды, а также для синтеза предшественников нуклеотидов для восстановления повреждений ДНК. Этот рисунок был создан с помощью BioRender.com.

Клетки, лишенные G6PD, более чувствительны к окислительному повреждению и, следовательно, имеют повышенную чувствительность к ионизирующему излучению (IR), которое, помимо индукции разрывов цепей ДНК, также вызывает окислительное повреждение (Tuttle et al., 2000). G6PD необходим для поддержания сбалансированного пула нуклеотидов в ответ на повреждение ДНК и способствует PPP-опосредованному синтезу нуклеотидов. Кроме того, исследование показало, что Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), ключевой белок повреждения ДНК, активирует путь PPP через G6PD, чтобы стимулировать механизмы антиоксидантной защиты и активность репарации ДНК через производство нуклеотидов в стрессовых условиях (Cosentino et al., 2011). Это предполагает, что активность G6PD, вероятно, также потребуется для восстановления повреждений ДНК и поддержания целостности ДНК (Zhang et al., 2016).

Белок-супрессор опухолей дикого типа, p53, также, как было показано, подавляет PPP посредством прямого снижения активности G6PD (Jiang et al., 2011). Однако известно, что ингибирование ATM подавляет экспрессию p53, впоследствии способствуя конститутивной активации PPP через активацию G6PD, следовательно, восстанавливая уровни dNTP в раковых клетках и способствуя клеточной пролиферации (Aird et al., 2015). G6PD — это ограничивающий скорость фермент, который регулирует окислительный PPP и, следовательно, контролирует поток продукции dNTP, необходимый для репликации ДНК и поддержания стабильности генома.Таким образом, G6PD также необходим для подавления мутагенеза, усиленного dNTP. В целом, измененный клеточный метаболический поток, индуцированный G6PD во время метаболического перепрограммирования, позволяет более быстро восстанавливать повреждения ДНК, способствуя устойчивости к традиционным методам лечения, таким как облучение, и преимуществам клеточного роста (Leick and Levis, 2017).

Было показано, что активирующие мутации FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) вызывают возникновение и прогрессирование острого миелоидного лейкоза (AML). Таким образом, ингибирование FLT3 было предложено как многообещающее лечение AML; однако нацеливание на FLT3 в качестве монотерапии не привело к долговременной ремиссии (Leick and Levis, 2017).Напротив, скрининг на основе полногеномной РНК-интерференции (RNAi) показал, что ингибирование пути ATM / G6PD в сочетании с ингибированием FLT3 было синтетически летальным (Gregory et al., 2016). Таким образом, одновременное нацеливание на АТМ-опосредованную регуляцию G6PD и ингибирование регулируемого синтеза нуклеотидов после стресса, вызванного химиотерапией, может предложить новый вариант лечения за счет снижения способности репарации ДНК. Вслед за этим нацеливание на ключевые ферменты, регулирующие PPP, также усиливало эффект традиционных методов лечения по избирательному подавлению роста раковых клеток.Например, было показано, что лечение ингибиторами гликолиза 2-дезокси-D-глюкозой (2DG) и 6-аминоникотинамидом (6AN) увеличивает радиочувствительность клеточных линий плоскоклеточной карциномы (Khaitan et al., 2006; Sharma et al. , 2012). Кроме того, это предполагает, что ингибирование PPP или G6PD в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, вызывающими повреждение ДНК, такими как 5-фторурацил (5-FU) и доксорубицин, может восстановить химиочувствительность раковых клеток.

Киназы ATM и DNA-PK играют ключевую роль в восприятии клеточной энергии

Ataxia telangiectasia мутированные и ДНК-зависимые киназы (DNA-PK) являются ключевыми белками, которые распознают повреждение ДНК и инициируют передачу сигналов восстановления повреждений ДНК (Mirzayans et al., 2006; Marechal and Zou, 2013). После активации повреждением ДНК эти киназы генерируют каскад событий фосфорилирования, которые регулируют рекрутирование и активность многих нижестоящих эффекторных белков для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК (DSB) (Cosentino et al., 2011; Aird et al., 2015). ). Обычно считается, что ATM образует гомодимер, тогда как активный комплекс ДНК-PK состоит из каталитической субъединицы ДНК-PK, связанной с гетеродимером Ku70 / 80. Несколько исследований показали, что и DNA-PK, и ATM также участвуют в перестройке клеточного метаболизма после повреждения ДНК для снабжения энергией путем активации переносчика глюкозы (GLUT4) мысли AKT, поддержания митохондриального гомеостаза и увеличения производства нуклеотидов для метаболизма ДНК (Рисунок 2). .Это особенно очевидно у людей с синдромом атаксии-телеангиэктазии (A-T), который возникает в результате мутаций в гене ATM. У этих людей наблюдаются изменения клеточного метаболизма, включая дисфункцию ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы и функции митохондрий (Sharma et al., 2014; Volkow et al., 2014).

Рисунок 2. Схематическое изображение мутантной атаксии-телеангиэктазии (ATM) и ДНК-зависимой киназы (ДНК-PK) опосредованной регуляции метаболических процессов после повреждения ДНК.ATM активирует несколько нижестоящих белков, регулирующих остановку клеточного цикла, репарацию ДНК и клеточный метаболизм. ATM активирует опухолевый супрессор p53, который снижает рекрутирование GLUT, гликолиз и продукцию dNTP. Неканоническая функция ATM важна для исправления дефектов митохондриального генома для поддержания митохондриального гомеостаза. Для поддержания производства энергии ATM активирует AKT, чтобы способствовать привлечению глюкозы в ядро через GLUT4-опосредованный транспорт. ATM также активирует G6PD через Hsp27 в качестве альтернативного механизма производства нуклеотидов для метаболизма ДНК.DNA-PK после истощения энергии или метаболической перестройки способствует гликолизу посредством передачи сигналов AMP. Этот рисунок был создан с помощью BioRender.com.

Помимо своей основной функции в распознавании повреждений ДНК, ATM действует как датчик метаболического стресса, выявляя снижение уровней энергии опухолевых клеток, что впоследствии способствует повышению активности PPP, что может привести к увеличению выживаемости раковых клеток и устойчивости к традиционным методам лечения ( Крюгер и Ральсер, 2011). Кроме того, появляется все больше доказательств того, что ATM также регулирует транслокацию транспортера глюкозы 4 (GLUT4), что частично объясняет, почему пациенты с синдромом A-T, как правило, имеют высокую частоту сахарного диабета 2 типа (Halaby et al., 2008). Известно, что цитоплазматический ATM является инсулино-чувствительным белком, который активирует AKT после лечения инсулином, а ингибирование ATM приводит к подавлению активности AKT, которая, в свою очередь, подавляет белок-переносчик глюкозы GLUT4 (Halaby et al., 2008). Недавнее исследование показало, что потеря ATM-опосредованного фосфорилирования p53 Ser18 (мышиного Ser15) ведет к усилению метаболического стресса и инсулинорезистентности (Armata et al., 2010). Кроме того, было также показано, что АТМ усиливает гликолиз в клетках рака груди посредством фосфорилирования GLUT1 и активации PKM2, увеличивая выработку лактата.Было обнаружено, что высокий уровень лактата способствует инвазии опухоли за счет метаболического взаимодействия, опосредованного лактатом (Sun et al., 2019). Эти недавние исследования показывают, что ATM необходим для гомеостаза гликолиза, поскольку он регулирует ключевые метаболические белки, которые отвечают за поддержание уровня глюкозы, такие как переносчики глюкозы.

ДНК-зависимые киназы наиболее известны тем, что распознают DSB и инициируют ответы репарации ДНК путем активации пути NHEJ. DNA-PK представляет собой обильный цитоплазматический белок, который мигрирует в ядро после повреждения ДНК (Yang et al., 2014). Также появляется все больше данных, указывающих на то, что DNA-PK может функционировать, регулируя метаболический гомеостаз (Weterings and Chen, 2008; Lieber, 2010). Подобно ATM, DNA-PK также функционирует как датчик метаболического стресса и регулирует AMPK (AMP-активируемую протеинкиназу) в ответ на истощение энергии или метаболический стресс в клетках млекопитающих. AMPK — это незаменимый белок, который распознает низкое производство энергии. Было показано, что ингибирование каталитической субъединицы ДНК-PK снижает активность AMPK в ответ на депривацию энергии.

Голодание клеток приводит к фосфорилированию AMPKα (Thr172) и ацетил-CoA карбоксилазы (ACC). Однако ингибирование ДНК-PKcs ингибирует фосфорилирование AMPK, тем самым нарушая восприятие AMPK метаболизма глюкозы. Кроме того, было показано, что DNA-PKcs напрямую взаимодействует с регуляторной субъединицей мониторинга энергии AMPK (Amatya et al., 2012). Это открытие предполагает, что DNA-PK важен для активации AMPK при низких уровнях энергии в результате депривации глюкозы в клетках млекопитающих.Точно так же другое исследование подтвердило, что DNA-PKcs является положительным регулятором активности AMPK и, как было обнаружено, фосфорилирует два остатка на AMPKγ (S192 и T284) (Puustinen et al., 2020). Напротив, другое исследование показало, что связанное со старением увеличение активности ДНК-PKcs привело к снижению активности AMPK за счет опосредованного фосфорилированием ингибирования активности шаперона Hsp90 в отношении AMPKαα2 (Park et al., 2017). Также возможно, что взаимодействие между ДНК-PKcs и AMPK может зависеть от клеточного контекста, поскольку сама ДНК-PKcs регулируется состоянием клеточного метаболизма и может снижаться с возрастом человека.

Аутофагия — это процесс, при котором поврежденные белки или органеллы разлагаются лизосомой, это обеспечивает механизм рециркуляции клеточных компонентов, обеспечивая предшественников макромолекул и энергию для клеточного метаболизма. Аутофагия обычно подразделяется на пять определенных этапов: инициация, зарождение везикул, удлинение везикул, слияние везикул и деградация груза. Регулирование аутофагии метаболическими белками и наоборот хорошо изучено, но также появляется все больше доказательств того, что репарация ДНК также регулируется аутофагией [обзор у Hewitt and Korolchuk (2017)].Некоторые исследования предполагают, что репарация ДНК ингибируется аутофагией, но другие исследования предполагают, что аутофагия способствует репарации ДНК (Bae and Guan, 2011; Liu et al., 2015). Чтобы объяснить это несоответствие, была выдвинута гипотеза, что после низкого уровня повреждения ДНК аутофагия может способствовать репарации ДНК, в то время как серьезное повреждение ДНК может приводить к зависимой от аутофагии деградации белков репарации ДНК, способствуя апоптозу (Guo and Ying, 2020) . Было показано, что аутофагия инициируется активацией AMPK и / или ингибированием метаболического сенсора-мишени рапамицина комплекса 1 млекопитающих (mTORC1), что устанавливает еще одну связь между метаболизмом и путями репарации ДНК (Kim et al., 2011). Как обсуждалось выше, ДНК-PK-зависимая регуляция AMPK может также обеспечивать петлю обратной связи для регулирования аутофагии в контексте репарации ДНК (Puustinen et al., 2020).

Ключевые метаболические ферменты, которые играют роль в репарации ДНК и устойчивости к химио- и радиотерапии (обобщены в таблице 1)

Фермент фосфоглицератмутазы (PGAM)

Фосфоглицератмутаза 1 (PGAM1) является ключевым гликолитическим ферментом, который координирует различные метаболические процессы, включая гликолиз, PPP и биосинтез серина в раковых клетках.В результате своей динамической роли в метаболической координации PGAM1 сверхэкспрессируется при нескольких типах рака, включая глиомы, карциномы полости рта и рак поджелудочной железы (Liu et al., 2008, 2018; Zhang et al., 2017). Например, активность PGAM1 напрямую регулирует PPP и возникающую в результате продукцию нуклеотидов, способствуя пролиферации раковых клеток и устойчивости опухоли к традиционным методам лечения. Опосредованно PGAM1 способствует активности репарации ДНК в раковых клетках за счет активации гликолиза и / или синтеза нуклеотидов (Ohba et al., 2020). Однако было также обнаружено, что PGAM1 играет непосредственную роль в репарации ДНК, поскольку его активность необходима для репарации двухцепочечных разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации (HR). Его роль в HR, как было показано, заключается в регуляции стабильности CTBP-взаимодействующего белка (CtIP), который важен для рекрутирования Rad51 в участки повреждения, чтобы облегчить образование филаментов (Qu et al., 2017). Дополнительные исследования на клетках глиом показали, что истощение PGAM1 также приводит к нарушению передачи сигналов повреждения ДНК, включая аутофосфорилирование ATM и фосфорилирование его нижележащих субстратов.Это привело к нарушению репарации DSB и последующей чувствительности к IR, предполагая, что PGAM1 может быть потенциальной терапевтической мишенью в глиомах (Ohba et al., 2020).

Таблица 1. Влияние метаболических белков и метаболитов на восстановление ДНК.

Фумараза / фумаратгидратаза (FH)

В нормальных клеточных условиях FH локализуется главным образом в клеточном цитозоле и митохондриях (Kornberg and Krebs, 1957). Исследование на дрожжах продемонстрировало, что после индукции повреждения ДНК FH перемещается в ядро и функционирует как белок репарации ДНК, способствуя репарации DSB (Yogev et al., 2010). В клетках человека FH играет аналогичную роль в репарации ДНК и, как было обнаружено, является субстратом ДНК-PK, который фосфорилирует FH по треонину 236. Это стимулирует локальную генерацию фумарата около DSB, что ингибирует активность гистоновой деметилазы, KDM2B (Jiang et al., 2015). Впоследствии повышение уровня диметилирования гистона h4 лизина 36, которое, как было показано, облегчает рекрутирование DNA-PK на сайты DSB и впоследствии способствует активности NHEJ (Fnu et al., 2011). Недавнее исследование показало, что истощение фумаразы продлевает взаимодействие Mre11 на участках DSB, задерживая прогрессирование пути HR (Leshets et al., 2018). Кроме того, повышенная экспрессия FH также нарушает HR за счет ингибирования двух ключевых лизиндеметилаз (KDM4A и KDM4B) при лейомиоматозном почечно-клеточном раке (HLRCC). Этот синдром классифицируется как синдром дефицита семейной репарации ДНК, поскольку эти пациенты несут мутацию зародышевой линии в FH, что приводит к дефектным ответам на повреждение ДНК и приводит к более высокой предрасположенности к развитию рака (Sulkowski et al., 2018).

Пируваткиназа M2 (PKM2)

Пируваткиназа — это фермент, который превращает фосфоенолпируват и АДФ в пируват для выработки АТФ, и его активность важна для поддержания гомеостаза глюкозы.Пируваткиназа M2 (PKM2) высоко экспрессируется в раковых клетках и является главным регулятором метаболического перепрограммирования опухоли (Wu et al., 2016; Zheng et al., 2018). В нормальных условиях PKM2 представляет собой обильный цитозольный белок, который при определенном клеточном стрессе, таком как ультрафиолет (УФ) или H ₂ O ₂, мигрирует в ядро (Stetak et al., 2007). Миграция PKM2 в ядро была связана с его неметаболическими функциями, поскольку было обнаружено, что PKM2 фосфорилирует несколько ядерных белков, включая гистон h4 (Yang et al., 2014). Также сообщалось, что ядерный PKM2 взаимодействует с гистоном h3AX после повреждения ДНК и что PKM2 может непосредственно фосфорилировать h3AX по серину 139, что является одним из первых событий фосфорилирования после повреждения ДНК. Кроме того, замена PKM2 дикого типа мертвой формой киназы приводила к увеличению хромосомных аберраций после повреждения ДНК. В совокупности это показывает, что PKM2 является новым модулятором геномной нестабильности в опухолевых клетках (Xia et al., 2017). В рамках его неметаболической активности также недавно было обнаружено, что PKM2 непосредственно способствует репарации DSB, поскольку ATM фосфорилирует PKM2 по треонину 328 (T328), чтобы индуцировать накопление PKM2 в ядрах (Matsuoka et al., 2007). Было показано, что это ATM-опосредованное фосфорилирование PKM2 необходимо для эффективной гомологичной рекомбинации (HR) посредством рекрутирования CtIP на сайт DSB. Кроме того, было показано, что нарушение взаимодействия оси ATM-PKM2-CtIP повышает чувствительность опухолевых клеток к различным агентам, повреждающим ДНК, включая ингибиторы PARP (Sizemore et al., 2018).

АТФ-цитратлиаза (ACLY)

АТФ-цитратлиаза представляет собой ядерно-цитоплазматический фермент, который использует ацетил-КоА для образования цитрата и играет решающую роль в сохранении глобального ацетилирования гистонов в клетках млекопитающих (Wellen et al., 2009). Было показано, что дефицит ACLY приводит к дефектной репарации DSB из-за истощения пулов ацетил-CoA и снижения ацетилированных гистонов в сайтах DSB (Kumari et al., 2019). Поддерживая это, Sivanand et al. показали, что ядерный ацетил-КоА играет роль в HR и после повреждения ДНК ACLY фосфорилируется по серину 455 ATM- и AKT-зависимым образом. Кроме того, фосфорилирование ACLY и ядерная локализация были необходимы для стимулирования рекрутирования BRCA1 для возникновения HR (Sivanand et al., 2017). Таким образом, продукция ацетил-КоА с помощью ACLY имеет решающее значение для репарации DSB ДНК.

Глутамин синтетаза (GS)

Глутамин синтетаза (GS) — это фермент, катализирующий превращение глутамата и аммиака в глутамин. Анализ транскриптома показал, что GS отвечает за метаболическое перепрограммирование, которое происходит в опухолевых клетках, поскольку активность GS, как было показано, усиливает репарацию ДНК посредством синтеза нуклеотидов de novo (Kalluri, 2016). Дальнейшие анализы показали, что нокдаун GS задерживает репарацию ДНК из-за нарушения метаболизма нуклеотидов, что приводит к повышенной радиочувствительности.HR был нарушен в GS-истощенных клетках, дополнительно поддерживая роль GS в репарации DSB. В совокупности эти данные предполагают, что глутаминсинтаза играет аналогичную роль G6PD в репарации ДНК, поскольку ее активация увеличивает синтез нуклеотидов, что приводит к увеличению способности к репарации DSB.

Роль метаболического перепрограммирования в химио- и радиоустойчивости опухолевых клеток

Лучевая терапия остается ключевой противораковой терапией, более 50% пациентов проходят лучевую терапию в виде монотерапии или в сочетании с другими видами лечения (Kalluri, 2016).Однако значительная часть пациентов испытывает резистентность к традиционной лучевой терапии. Исследования показали, что на вероятность радиорезистентности влияют несколько факторов, включая метаболические изменения и активацию путей репарации ДНК (Dwarkanath et al., 2001; Schwarz et al., 2008). Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усиливать синтез нуклеотидов за счет активации PPP, что впоследствии способствует устойчивости к традиционным противораковым методам лечения (Zhao et al., 2016; Инь и др., 2017). В подтверждение этого несколько исследований показали, что активация метаболических ферментов или метаболических процессов увеличивает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень лактата, который может способствовать устойчивости к цисплатину за счет повышения активности репарации ДНК (Wagner et al., 2015). Как обсуждалось ранее, некоторые метаболические ферменты гликолиза и PPP играют непосредственную роль в путях репарации ДНК, а ингибирование ключевых ферментов обоих путей не только ингибирует клеточную пролиферацию, но также восстанавливает радиочувствительность за счет снижения активности репарации ДНК.Связь между радиорезистентностью и измененным метаболизмом до конца не изучена, но несколько исследований показывают, что снижение метаболической активности ключевых ферментов, участвующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность резистентных опухолей к традиционным методам лечения.

При раке яичников три гликолитических фермента, HK2, PFK и PKM2, были предложены в качестве многообещающих мишеней из-за их положительной корреляции с химио- и радиорезистентностью через механизмы антиапоптоза и выживания клеток (Li et al., 2015; Zhang et al., 2018; Lin et al., 2019). Существует четыре изоформы PK; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором гликолиза в раковых клетках и, таким образом, является наиболее вероятным потенциальным кандидатом на восстановление чувствительности к терапии. В подтверждение этого ингибирование PKM2 в клетках рака шейки матки приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2 / M и способствует апоптозу (Lin et al., 2019). Кроме того, ингибирование PKM2 может вызывать радиочувствительность, как продемонстрировало исследование, которое показало, что истощение PKM2 снижает фосфорилирование AKT и PDK1, что впоследствии способствует радиочувствительности в NSCLC (Yuan et al., 2016). Подобно LDHA, сверхэкспрессия miR-133 ингибирует экспрессию PKM2, которая восстанавливает чувствительность радиорезистентных клеток рака легкого, предлагая потенциальный новый вариант лечения этих радиорезистентных опухолей (Liu et al., 2016).

Гексокиназа 2 (HK2) — ключевой гликолитический фермент, который катализирует первый важный этап метаболизма глюкозы. Как и многие другие гликолитические белки, HK2 высоко экспрессируется в нескольких типах опухолей (Anderson et al., 2017; Wu et al., 2017). Было показано, что ингибирование HK2, как и другие метаболические белки, увеличивает радиочувствительность раковых клеток (Vartanian et al., 2016). 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG) является ингибитором метаболизма глюкозы, который фосфорилируется гексокиназой с образованием 2-дезоксиглюкозо-6-фосфата. Внутриклеточное накопление этого метаболита подавляет активность гексокиназы и, следовательно, выработку АТФ посредством гликолиза. Важно отметить, что антипролиферативные эффекты 2-DG были продемонстрированы в многочисленных доклинических исследованиях (Giammarioli et al., 2012; Zhang et al., 2015). Также было показано, что 2-DG является эффективным сенсибилизатором при нескольких типах опухолей, включая глиомы и карциномы легких (Dwarkanath et al., 2001; Singh et al., 2019). Кроме того, сочетание 2-DG с химиотерапией уже показало многообещающие результаты в отношении его способности восстанавливать чувствительность химиорезистентных клеток. Недавнее исследование проанализировало эффект комбинированного лечения 2-DG и химиотерапией карбоплатином при высокой стадии и рецидивирующей светлоклеточной карциноме яичников (ОКР) и обнаружило, что 2-DG в сочетании с химиотерапией карбоплатином и цисплатином повышает эффективность химиорезистентной опухоли яичников. клеточные линии и модели ксенотрансплантатов, полученные от пациентов (Zhang et al., 2015; Хан и др., 2020). Таким образом, комбинация 2-DG как с радио-, так и с химиотерапевтическими препаратами улучшает чувствительность опухолевых клеток; однако основной механизм восстановления чувствительности к терапии остается в значительной степени неизвестным.

Переносчик глюкозы GLUT1 участвует на ранних этапах усвоения и метаболизма глюкозы. GLUT1 сверхэкспрессируется при многих типах рака и был оценен как потенциальная мишень для противораковых препаратов (Wincewicz et al., 2010; Koch et al., 2015; Kim and Chang, 2019).Было показано, что истощение GLUT1 с использованием малой интерферирующей РНК (миРНК) увеличивает радиочувствительность клеток рака гортани и приводит к подавлению репарации ДНК. Аналогичным образом восстановление радиочувствительности наблюдалось при использовании антисмысловых олигонуклеотидов (AS-ODN) для ингибирования активности GLUT1 в клетках карциномы гортани (Chan et al., 2004; Yan et al., 2013). Было продемонстрировано, что при раке груди синтетический ингибитор GLUT1, известный как WZB117, повышает радиочувствительность рака за счет повышения уровня внутриклеточных АФК, тем самым подавляя рост опухоли (Zhao et al., 2016). Таким образом, ингибирование GLUT1 имеет терапевтический потенциал в качестве вмешательства для преодоления клеточной радиорезистентности.

L-лактат вырабатывается гликолизом и, как было установлено, в больших количествах экспрессируется в злокачественных опухолях. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к клиническим химиотерапевтическим средствам при многих подтипах рака. Недавно исследования показали, что лактат может подавлять активность гистондеацетилаз (HDAC), что приводит к изменениям в структуре и транскрипции хроматина (Wagner et al., 2015, 2017). HDAC удаляют ацетильные группы из гистонов, и их ингибирование приводит к усиленному ацетилированию гистонов, которое обычно связано с более открытой структурой хроматина, что способствует транскрипции. Было высказано предположение, что это открытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения, что, в свою очередь, увеличивает скорость репарации ДНК (Tamburini and Tyler, 2005). Исследование показало, что лактат также модулирует уплотнение хроматина при раке шейки матки, что приводит к активации ДНК-PKcs (Wagner et al., 2015). Таким образом, характерное повышение уровня лактата в опухолевых клетках приводит к повышенной активности репарации ДНК, что, как было показано, увеличивает радиорезистентность при карциноме шейки матки. Кроме того, было показано, что L / D-лактат увеличивает скорость разрешения очагов γ-h3AX после облучения и индуцирует устойчивость к цисплатину, что согласуется с повышающей регуляцией путей репарации ДНК (Wagner et al., 2015). Лактатдегидрогеназа (LDHA) — это ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту, играющий важную роль на заключительных этапах гликолиза.Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую среду, которая связана с метастазами опухолей, плохой общей выживаемостью и радиорезистентностью при некоторых типах опухолей, включая рак простаты и мочевого пузыря (Koukourakis et al., 2009, 2014, 2016). На основании этих результатов можно предположить, что ингибирование активности LDHA может придавать чувствительность опухолевых клеток к агентам, повреждающим ДНК (Manerba et al., 2015). В подтверждение этого, растворимая аденилатциклаза (sAC), которая способствует высвобождению LDHA, приводит к активации сигнального пути BRAF / ERK1 / 2 и, как следствие, к повышению радиорезистентности в клетках рака простаты (Flacke et al., 2013; Appukuttan et al., 2014). Лечение клеток рака простаты LHDA-специфическим ингибитором FX-11 снижает активность белков репарации ДНК, улучшая чувствительность клеток к лучевой терапии (Hao et al., 2016). Другое исследование продемонстрировало, что сверхэкспрессия miR-34a ингибирует LDHA и восстанавливает радиочувствительность в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (Li et al., 2016). На основании этих результатов было высказано предположение, что нацеливание на LDHA через miR-34a может обеспечить механизм восстановления чувствительности к терапии при радиорезистентных опухолях (Li et al., 2016). Приток и отток лактата опосредуются четырьмя членами семейства переносчиков растворенного вещества 16a, переносчиков монокарбоксилата (MCT1-4). Эти белки контролируют перенос лактата через плазматическую мембрану, эффективно контролируя гомеостаз лактата. Учитывая, что высокие уровни лактата придают химио- и радиорезистентность, МСТ также могут представлять собой эффективный механизм нацеливания на уровни лактата в опухолевых клетках и повышения чувствительности к агентам, повреждающим ДНК (Halestrap, 2012).

Заключение

Геномная нестабильность и метаболическое перепрограммирование являются центральными компонентами в развитии и эволюции рака.Эти изменения в структуре хроматина, экспрессии и мутации фермента репарации ДНК позволяют раковым клеткам развивать генетическую гетерогенность, что, в свою очередь, может способствовать эволюции и метастазированию. Метаболические изменения позволяют раковым клеткам увеличивать скорость роста, адаптироваться к быстро меняющейся внешней среде и уменьшать зависимость от кислорода. Становится все более очевидным, что эти два процесса не существуют изолированно, а взаимозависимы. Это поднимает идею о том, что клетка должна более глобально адаптироваться к небольшим изменениям в метаболизме.Хотя киназы, передающие сигнал о повреждении ДНК, регулируют метаболическое состояние клетки, верно и обратное. Это создает регуляторную петлю, которая гарантирует, что изменения в одном пути имеют компенсаторные изменения в других путях. Следует учитывать, что эта связь и рецензируемые исследования, подтверждающие эту связь, в основном имели место в линиях раковых клеток и исследованиях. Вполне вероятно, что эти исследования лежат в основе изменений, которые произошли в геномной нестабильности и метаболизме, поскольку эти клетки адаптировались к метаболическому и генетическому состоянию, которое дает им преимущество в росте и выживании.Понимание того, как эти процессы функционируют в нормальных физиологических условиях клеток и действительно, как они могут управлять процессом старения и другими возрастными заболеваниями, требует дальнейшего изучения. В процессе старения способность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевают метаболические изменения, вызванные клеточными и эндокринными изменениями. Понимание того, как эти изменения в метаболизме и способности репарации ДНК при нормальном процессе старения могут пролить дополнительный свет на то, почему вообще возникают раковые заболевания.При раке дальнейшие исследования могут также выявить новые терапевтические мишени, которые могут одновременно воздействовать как на метаболизм, так и на репарацию ДНК.

Авторские взносы

TS сделал фигурки. Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Финансирование

Эта работа была поддержана Старшим научным сообществом Квинсленда по клиническим исследованиям (KO’B).

Конфликт интересов

KO и DR являются основателями CARP Pharmaceuticals.EB, DR и KO являются основателями Carpe Vitae Pharmaceuticals. EB, KO и DR являются изобретателями патентных заявок, поданных Технологическим университетом Квинсленда.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

ACLY, АТФ-цитратлиаза; ATM, атаксия, телеангиэктазия мутировала; DDR — реакция на повреждение ДНК; ДНК-ПК, ДНК-зависимые киназы; 2DG, 2-дезокси-D-глюкоза; ФДГ-ПЭТ, ¹⁸ F-дезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионная томография; FH, фумаратгидратаза / фумараза; FLT3, FMS-подобная тирозинкиназа 3; GLUT4, переносчик глюкозы 4; GS, глутамин синтетаза; G6P, глюкозо-6-фосфат; G6PD, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; HK2, гексокиназа 2; PFKB3, 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бифосфатаза 3; PGAM, фермент фосфоглицератмутаза; PKM2, пируваткиназа M2; TCA, цикл трикарбоновых кислот.

Список литературы

Эйрд, К. М., Уорт, А. Дж., Снайдер, Н. В., Ли, Дж. В., Сивананд, С., Лю, К. и др. (2015). ATM сочетает стресс репликации и метаболическое перепрограммирование во время клеточного старения. Cell Rep. 11, 893–901. DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.04.014