Генетика и ожирение: Генетика ожирения

Генетика ожирения

11 октября — всемирный день борьбы с ожирением! И уж если Всемирная Организация Здравоохранения решила выделить отдельный день, значит проблема обрела серьезные масштабы. Организация оценила, что в среднем в мире около 1,7 миллиарда человек имеют значительный лишний вес. На деле, конечно, бороться с ожирением один день в году – не достаточно! Самой большой проблемой является не само ожирение, а патологии, которые оно может повлечь: сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, артрит, заболевания желудочно-кишечного тракта и так далее. Более того, люди с внушительным ожирением имеют реальный риск прожить более короткую жизнь, чем могли бы. Нельзя не отметить, что в последние десятилетия ситуация усугубилась высокой концентрацией ожирения среди подростков.

Существует ли ген ожирения?

Ученые-генетики утверждают, что существует, и не один! Но, сразу нужно оговориться, генетика – это не приговор! Вы можете иметь лишний вес, изначально не обладая генетической предрасположенностью к этому, и быть стройным, имея генный набор толстяка.

Очень много зависит от вашего образа жизни! Самый большая враг здоровья человека 21 века – калорийная пища в совокупности с низкой подвижностью. Меньше века назад нужно было весной засеять поле, все лето за ним ухаживать, осенью собрать урожай, а только потом поесть. Сегодня можно заказать пиццу или любую другую калорийную еду одним кликом, не выходя из дома. Неудивительно, что гены ожирения начинают работать против современных людей.

Интересное наблюдение

Учеными было проведены наблюдения за жизнью однояйцевых близнецов, которые были разлучены в детстве, росли в разные семьях, разных религиях и совершенно по-разному питались. Имея максимально схожий набор генов, во взрослом возрасте, брат, воспитывающийся в католической семье и позволявший любые излишества питания, оказался на 35 кг тяжелее близнеца, попавшего в иудейскую семью, где многие продукты были под запретом и культивировались физические нагрузки. Таким образом, этот опыт наглядно демонстрирует влияния стиля жизни на организм и здоровье человека.

Давайте знакомиться

Принято считать, что переедание – порок силы воли. Но на самом деле, за чувство насыщения, энергетический обмен и регуляцию аппетита отвечает специальная область в головном мозге – гипоталамус. Если у человека понижен уровень белка FTO, то у него повышается чувство голода. Доказано, что ген FTO кодирует одноименный белок и наличие полиморфизма в данном гене приводит к постоянному пониженному уровню белка. Это значит, что ощущение чувства голода у людей с мутацией в FTO быстро возвращается после еды, а чувство насыщения – запаздывает, что приводит к чрезмерному потреблению калорий, когда организм фактически получил необходимое количество. Поэтому ген FTO полноправно называется геном ожирения. Людям с мутацией в данном гене важно планировать рацион заранее, а также контролировать размер порции.

Еще масса тела человека зависит от типа энергообмена. Ген PPARG2 отвечает за обмен жиров в организме. Люди с мутацией в этом гене имеют повышенный риск сахарного диабета, у них активнее усваивается жир из съеденной пиши, особенно в абдоминальной зоне. В сравнении, человек с мутацией гена и без нее, могут есть одинаковую пищу, но у первого будет усваиваться большее количество калорий из жиров, что может привести к набору веса. Есть и ген, обеспечивающий усвоение углеводов – SlC30A8. Изучив полиморфизм данного гена, возможно определить есть ли нарушения метаболизма углеводов и установить существует ли риск набора избыточной массы при повышенном потреблении углеводной пищи у конкретного человека. Анализ ряда генов, которые определяют накопление жировой ткани, ее расщепление при физической нагрузке и гены, которые скажут за счет чего нужно уменьшить калорийность пищи (за счет снижения жиров или углеводов) поможет сформировать наиболее эффективный тип питания для коррекции веса.
Ни для кого не секрет, что для поддержания массы тела и тонуса мышц необходимы физические нагрузки. Оказывается, генетика определяет и тип физических нагрузок, которые будут эффективны для человека. Анализ генов ADRB3 и ADRB3 позволяет определить скорость расходования жировых запасов в ответ на тренировки.
Есть еще ряд генов, отвечающих за скорость метаболизма, усвоение витаминов и минералов, предпочтения в еде, вкусовые рецепторы, непереносимость определенных продуктов. Все они в совокупности определяют вероятность полноты конкретного человека.

Что с этим делать

Для того, чтобы определить генетические особенности организма, необходимо пройти

ДНК-тест панели «Диетология» от Basis Genotech Group. В нем мы анализируем большой набор генов, позволяющих определить все риски организма. Сила в знании! Обладая секретной генетической информацией, человек может перехитрить свою неблагоприятную генетику при помощи высококвалифицированного врача. По результатам ДНК-теста для пациента составляется индивидуальная программа питания, не имеющая ничего общего со стандартными схемами из интернета. Врач-диетолог рекомендует корректировку образа жизни в соответствии с показателями клиента, а также подбирает оптимальные физические нагрузки. В результате такой глубокой проработки возможно получить действительно ощутимый эффект, а самое главное – с пользой для здоровья!

Ожирение обусловлено наследственностью – Наука – Коммерсантъ

Люди с ожирением в современном обществе, зараженном худобой, стигматизированы: большинство убеждено, что их толщина вызвана обжорством или неправильным питанием, то есть слабостью характера. В действительности же, как правило, ожирение — следствие генетических нарушений.

Ожирением крайней степени, или морбидным ожирением, страдает уже 8% американцев, и это одна из наиболее острых медицинских проблем человечества. Морбидным называется ожирение, если индекс массы тела (вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах) у человека 40 и больше. В небогатых странах — вроде Индии или Китая — на первый взгляд ситуация вовсе не такая драматическая: морбидным ожирением страдает менее 1% населения, но, во-первых, это десятки миллионов человек, а во-вторых, за последние тридцать лет доля населения с морбидным ожирением выросла в подобных странах более чем в сто раз! И признаков замедления этого процесса не видно.

Конечно, ожирение бывает вызвано нездоровым образом жизни; оно может быть и следствием плохого состояния окружающей среды, но в большей степени это проявление наследственности. Ученые из Массачусетского технологического института и Гарварда, а также их британские коллеги из Бристоля предложили систему генетических предикторов, позволяющих в раннем возрасте оценить шансы человека сделаться толстым или очень толстым.

В редких случаях наследственная предрасположенность к ожирению может быть объяснена одной мутацией, которая изменяет жировой обмен или приводит к отложению больших запасов жира. Такова, например, генетически обусловленная инактивация одного из рецепторов меланокортина — подобное нарушение вызывает ожирение и у людей, и у мышей.

Но большинство тучных людей становится тучными по причине полигенетических нарушений. Известна работа, в которой оценивалась корреляция между 2,1 млн известных науке генетических вариантов и 300 тыс. людей, точнее, индексов массы их тела. Ни один из вариантов не дал статистически значимой фенотипической картины.

Отсюда становится понятно, что генетическая предрасположенность к ожирению — это кумулятивный эффект многочисленных изменений, каждое из которых вносит скромный вклад в общую картину. Исследователи вводят для оценки общегеномный показатель (GPS), который объединяет все распространенные варианты в единый количественный показатель наследственной обусловленности ожирения. Этот показатель и определяет подмножество взрослого населения, которое подвергается значительному риску морбидного ожирения. При рождении человека влияние этого показателя почти незаметно, различия в весе младенцев минимальны, но он четко предсказывает нарастание различий в весе в раннем детстве и существенный разрыв в траектории набора массы тела в следующие годы развития — вплоть до диагноза морбидного ожирения.

Геннадий Личинский

причины лишнего веса ищут в «сломанных» ДНК

Оценить риск ожирения у любого человека предлагают новосибирские учёные. Они разработали специальную диагностическую панель, которая состоит почти из сотни показателей лишнего веса. С её помощью биологи могут обнаружить «неполадки» в генах, которые отвечают за предрасположенность к полноте. Сколько участков в ДНК должно «сломаться», чтобы у человека появился лишний вес — разбирались «Новосибирские новости».

Анна Братушкина

13:05, 08 августа 2019

Новосибирские ученые разрабатывают особую диагностическую панель. В ней — почти сто маркеров разных участков ДНК человека. Они помогают выявить склонность к лишнему весу. Биологи отмечают, чтобы человек стал действительно полным, недостаточно всего одной мутации. А вот если «сломаются» сразу 10-15 разных участков, риск ожирения в разы выше.

«Когда мы видим высокий генетический риск, там будет две когорты людей — люди с избыточной массой тела и с нормальной массой тела. С избыточной массой тела — это те, кто имеют высокий генетический риск и ничего не делают для того, чтобы как-то его снизить. И те люди, которые, несмотря на генетический риск, предпринимают какие-то усилия, занимаются фитнесом», — объяснила научный сотрудник лаборатории геномных медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН Наталья Кох.

Часто ожирение вызывают мутации генов, которые отвечают за чувство насыщения. Человеку с такой неполадкой ДНК предлагают уходить из-за стола немного голодным. Скорее всего, через 30-40 минут он почувствует сытость. А пациенту с поломкой гена-переносчика жиров рекомендуют особую диету без вредной жирной пищи.

«Вложение каждой конкретной мутации — оно разное. То есть мутация, которая приводит к достаточно серьёзному клиническому сдвигу показателей. Есть мутации, которые приводят к сдвигу только на фоне определённых факторов окружающей среды, например, на фоне курения», — рассказала научный сотрудник лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН Елена Воронина.

Исследователи предупреждают: пока такая генетика больше развлекательная, чем настоящий медицинский продукт. Заключения, сделанные на основе всех анализов, пока субъективные, и настоящий медицинский рецепт выписать пока невозможно.

Свою панель учёные планируют дорабатывать и добавлять туда новые гены — показатели ожирения. Так индивидуальный анализ каждого человека будет гораздо точнее. Однако когда такой метод диагностики ожирения появятся во всех клиниках, генетики пока не загадывают.

Как учёные определяют предрасположенность к ожирению — смотрите в сюжете «Новосибирских новостей»:

Видео: nsknews.info

#Наука #Медицина в городе #Здоровье #Здравоохранение

Подписывайтесь на наши соц. сети

Профиль «Ожирение»

Ожирение является мультифакторным заболеванием: в настоящее время выявлено более 250 генов, маркеров и хромосомных участков, ответственных за развитие ожирения у человека. Ожирение повышает риск развития у пациентов ряда достаточно серьезных заболеваний: атеросклероз и гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, инфаркт миокарда и др. Кроме того, ожирение выступает в качестве одной из основных причин, предрасполагающих к развитию сахарного диабета.

Назначение: Позволяет выявить мутации 4 генов, являющихся генетическими факторами предрасположенности к ожирению.

Стоимость услуги: 3200 р.

Материал исследования/Подготовка к проведению анализа:

— венозная кровь с ЭДТА/не требуется.

— буккальный (защечный) эпителий/не рекомендуется прием пищи в течение 2-х часов.

Срок исполнения: 10 рабочих дней (без учёта доставки).

Показания к назначению исследования:

· Пациентам, страдающих ожирением или имеющим избыточный вес, высокий индекс массы тела — для подбора индивидуальной схемы коррекции веса;

· Пациентам с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета и/или ожирения;

· Всем, кто заботится о своем здоровье, для определения индивидуального риска набора избыточного веса;

· При выявлении биохимических изменений липидного обмена и повышением концентрации лептина;

· При разработке оптимальной схемы питания.

Противопоказания к проведению анализа: отсутствуют.

Метод исполнения: Исследование Профиль «Ожирение» включающий анализ 4 полиморфных локусов 4 генов: T>A (rs9939609) гена FTO, -87T>C (rs6902123) гена PPARD, S482G G>A (rs8192678) гена PPARGC1A, A203P G>C (rs7732671) гена PPARGC1B, выполняется современным валидированным и проверенным временем методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).

Преимущества Профиля «Ожирение»

• 100% соответствие результатам «золотого стандарта».

• точность определения генотипа, т.к. в основе лежит секвенирование по Сэнгеру, который является наиболее достоверным методом определения нуклеотидной последовательности.

• быстрый метод определения генотипа.

• однократность определение генотипа (анализ на наличие мутаций достаточно провести 1 раз в жизни).

• высокая прогностическая значимость выявляемых факторов риска.

Полезные статьи на сайте лаборатории Литех

Генетическая предрасположенность к ожирению— проблема многих. Лишний вес способен привести к серьезным последствиям:

• повышенному риску болезней почек и печени, инфаркта миокарда и инсульта, ИБС,
• развитию атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета,
• склонности к раку органов репродуктивной системы,
• заболеваниям опорно-двигательного аппарата, особенно суставов и позвоночника,
• сексуальным и психоэмоциональным расстройствам.

Женщины страдают от ожирения в два раза чаще мужчин, критическим считается возраст от 30 до 60 лет. Пациентов мучают:

• сонливость и сильная слабость,
• потливость,
• одышка,
• отеки,
• боли в позвоночнике и суставах,
• повышенная возбудимость и раздражительность,
• расстройство половой функции.

По мере набора веса симптомы нарастают. Об ожирении свидетельствует индекс массы тела свыше 30 единиц. При ИМТ больше 40 может возникнуть прямая угроза здоровью и жизни человека, поэтому необходимо обратиться к врачу для выявления причин болезни.

Часто набор веса обусловлен не только перееданием и малоподвижным образом жизни, но и генетическими особенностями. Ученые обнаружили целый ряд генов, ответственных за предрасположенность к ожирению. Среди них:

• FTO — отвечает за массу тела,
• NRXN3 — оказывает влияние на чувство насыщения и удовольствия от приема пищи,
• HMGI-C — ускоряет рост жировых клеток,
• FIT1 и FIT2 — стимулируют развитие адипоцитов.

Для получения более полной информации о генетической предрасположенности к ожирению также назначают дополнительные исследования на гормоны:

• щитовидной железы — ТТГ, Т4,
• пролактин,
• тестостерон,
• эстрадиол,
• лептин.

Избыточное формирование или врожденная недостаточность данных веществ приводит к серьезным проблемам, включая тяжелые формы ожирения. Поэтому так важно сдать анализ крови на генетическую предрасположенность к ожирению. По итога теста врач предложит индивидуальную программу похудения, что значительно улучшает прогноз и сокращает сроки лечения.

Генетическая предрасположенность к ожирению: диагностика в «Литех»

Устали бороться с лишним весом? Пройдите тест на генетическую предрасположенность к ожирению в «Литех».

Профиль «ФИГУРА» идеален для тех, кто хочет похудеть без вреда для здоровья. Анализ включает исследование по 24 полиморфизмам, результаты Вы получите уже через 15 рабочих дней. Врач составит индивидуальную программу снижения веса и даст рекомендации по изменению образа жизни. Заключение генетика, доктора медицинских наук, уже включено в стоимость услуги.

Еще один важный анализ — «Сахарный диабет 2-го типа и ожирение». Исследование позволяет выявить полиморфизмы генов, отвечающих за:

• обмен липопротеинов,
• развитие метаболического синдрома,
• содержание инсулина в крови,
• процессы деления и дифференцировки клеток.

Записывайтесь на прием любым удобным способом: через интернет-регистратуру или по телефонам наших офисов. Подробности о действующих скидках и акциях уточняйте у администраторов.

Все статьи

Секрет стройности? Ученые нашли гены, отвечающие за худобу

• Смита Мундасад
• Би-би-си

25 января 2019

Автор фото, Getty Images

Ученые говорят, что нашли ответ на вопрос, почему при одинаковом питании некоторые люди остаются худыми, а другие быстро набирают лишние килограммы. Все дело в генах.

Результаты исследования, опубликованные в журнале PLOS Genetics, свидетельствуют о том, что есть гены, фактически гарантирующие своим обладателям стройность.

Как подчеркивают исследователи, для некоторых счастливчиков стройность — это не результат правильного питания и занятий спортом, а генетическая данность.

За последние несколько десятилетий исследователи нашли сотни генов, которые отвечают за предрасположенность человека к полноте. Однако исследований, посвященных генам, отвечающим за стройность, проводилось гораздо меньше.

В ходе исследования ученые изучили генетические данные более 1600 стройных и здоровых жителей Британии, с индексом массы тела ниже 18. Также ученые изучили данные 2000 человек, страдающих тяжелой формой ожирения, и 10 400 человек с нормальной массой тела.

Участники исследования также должны были ответить на вопросы, касающиеся их питания и образа жизни.

Как выяснили ученые, у полных людей, как правило, выявлялся набор генов, которые располагают к полноте. В то время как у худых участников исследования не только отсутствовали гены, предрасполагающие к быстрому набору лишних килограммов, или их было значительно меньше, но и присутствовали те гены, которые отвечают за здоровую худобу.

«Не торопитесь с критикой»

Автор исследования, профессор Кембриджского университета Садаф Фаруки призвала не критиковать полных людей за нездоровый образ жизни и переедание.

«Это исследование показывает, что худые люди являются худыми, потому что у них меньше тех генов, которые располагают к полноте, а не потому, что они ведут более правильный образ жизни, как полагают некоторые», — говорит Садаф Фаруки.

Автор фото, Getty Images

«Очень легко делать выводы и критиковать людей за лишний вес, но, как показывают нам научные данные, тут все гораздо сложнее. У нас значительно меньше возможностей контролировать свой вес, чем мы хотели бы думать», — говорит она.

Ученые говорят, что на следующем этапе исследования они попытаются выяснить, какое именно сочетание генов гарантирует здоровую худобу.

Еще более долгосрочной задачей ученых является выяснение того, как новые знания о генах, отвечающих за худобу, могут помочь в разработке новых методов похудения.

Гены или образ жизни?

Комментируя результаты исследования, профессор диетологии в Королевском колледже Лондона Том Сандерс сказал: «Это важное и очень хорошо проведенное исследование, которое подтверждает, что склонность к ожирению является генетически обусловленной. Также исследование показывает, что худые люди генетически отличаются от большинства людей».

Однако, по его словам, не стоит спешить объяснять все «плохой» или «хорошей генетикой».

«В большинстве случаев лишние килограммы накапливаются уже во взрослой жизни — и связаны они преимущественно с сидячим образом жизни и чрезмерным потреблением высококалорийных продуктов», — добавляет Том Сандерс.

Как подчеркивает эксперт, треть жителей большинства стран остаются стройными и в зрелом возрасте.

«Часто лишний вес обусловлен генами, но есть и другие факторы — образ жизни, микрофлора кишечника — все это тоже влияет на вес», — говорит он.

Врачи подчеркивают, что, независимо от того, какими генами вас наделила природа, здоровую физическую нагрузку и разумную диету еще никто не отменял.

Можно ли предсказать ожирение по генам

Новый полигенный метод анализа позволяет до некоторой степени предсказать вероятность лишних 13 килограммов.

Избыточный вес зависит от генов. Одним из самых известных и самых изученных здесь является ген FTO (fat mass and obesity-associated protein) – некоторые варианты FTO добавляют его носителям в среднем три лишних килограмма. Но это именно что один из генов ожирения – по некоторым оценкам, их здесь замешано несколько сотен. Ничего удивительного: избыточный вес обусловлен множеством молекулярно-клеточных процессов, подчиняющихся множеству генов.

Поэтому, если мы хотим предсказать вероятность ожирения, то мы можем, конечно, выбрать один-два гена, но предсказание выйдет неточным. Лучше проанализировать весь геном, сопоставив те или иные генетические варианты с избыточным весом. Именно такую работу проделали исследователи из Гарварда, проанализировавшие более 2,1 млн генетических вариантов в геномах ста тысяч людей. (Под генетическими вариантами тут надо понимать не конкретные гены, кодирующие белки, а участки-локусы в ДНК, где замены, вставки и выпадения генетических букв сопутствуют появлению лишних килограммов; причём даже не обязательно знать, за что именно в смысле обмена веществ отвечает тот или иной участок.)

В результате удалось создать предсказательную шкалу, у которой внизу была сумма генетических вариантов, помогающих оставаться стройными, а вверху – сумма генетических вариантов, помогающих набрать лишний вес. В статье в Cell говорится, что самые неудачные комбинации генов можно найти у 10% людей, точно также и самые удачные комбинации можно найти у 10% людей; остальные 80% занимают на этой шкале промежуточное положение. Разница между «верхом» и «низом» на генетической шкале ожирения составляет в среднем около 13 кг. Тот, кому выпали особенно неудачная комбинация генов, вероятность получить сильное ожирение будет в 25 раз больше, чем у того, у кого гены оказались особенно удачными.

Это не первая попытка предсказать ожирение по генам, но, как пишут авторы работы, самая точная. Вместе с тем многие специалисты сомневаются, что здесь вообще можно говорить о предсказаниях – по словам Рит Лоуз (Ruth Loos) из медицинского центра Маунт-Синай, гены отвечают за 50% ожирения, а остальные 50% на счету образа жизни. Так что для предсказания, кроме информации о генах, нужно ещё знать, как человек живёт. Например, среди тех людей, чьи геномы анализировали, была группа из 3722 человек, среди которых у 371, судя по генам, должно было быть тяжелое ожирение. Но ожирение было только у 58 из них. Остальным, очевидно, удалось жить так, чтобы вес не вырвался из-под контроля, даже если для этого им пришлось приложить немало усилий.

То есть, возможно, новый полигенный анализ работает лучше, чем предыдущие подобные методы, но в реальной жизни, повторим, генетические предсказания нужно оценивать в комплексе с другими факторами. И если кому-то по генам выпало быть толстым, то это не значит, что нужно покориться судьбе – это значит, что нужно быть внимательнее к самому себе.

Кстати, похожим образом дела обстоят и с генами, связанными с интеллектом: совсем недавно мы писали о том, что у подростков 12–16 лет разницу в когнитивных навыках по генам можно предсказать максимум на 11%. Впрочем, не исключено, что и в случае с ожирением, и в случае с интеллектом предсказательная сила генетических методов повысится, когда мы глубже поймём механизмы регуляции генетической активности.

 

По материалам ScienceNews.

Гены и ожирение | CDC

Какое отношение гены имеют к ожирению?

Ожирение является результатом хронического энергетического дисбаланса у человека, который постоянно потребляет из пищи и напитков больше калорий, чем необходимо для поддержания метаболических и физических функций своего тела. Быстрый рост распространенности ожирения среди населения в последние десятилетия объясняется «ожирением», который обеспечивает легкий доступ к высококалорийной пище, но ограничивает возможности для физической активности.Эпидемию ожирения можно рассматривать как коллективный ответ на эту среду. Ожирение — важная проблема общественного здравоохранения, поскольку оно увеличивает риск развития диабета, сердечных заболеваний, инсульта и других серьезных заболеваний.

Даже в условиях ожирения не все страдают ожирением. До эры геномных исследований исследования членов семьи, близнецов и приемных детей предлагали косвенные научные доказательства того, что значительная часть вариаций веса среди взрослых обусловлена ​​генетическими факторами.Например, ключевое исследование, в котором сравнивали индекс массы тела (ИМТ) близнецов, воспитываемых вместе или раздельно, показало, что унаследованные факторы имеют большее влияние, чем среда детства. External icon

Один ген или много?

Редко ожирение возникает в семьях в соответствии с четкой наследственной схемой, вызванной изменениями в одном гене. Наиболее часто задействованный ген — MC4R , кодирующий рецептор меланокортина 4. Изменения в MC4R , снижающие его функцию, обнаруживаются у небольшой части ( < 5%) людей с ожирением в различных этнических группах.Больные дети очень голодны и страдают ожирением из-за постоянного переедания (гиперфагия). До сих пор редкие варианты по крайней мере в девяти генах были вовлечены в моногенное ожирение.

У большинства людей с ожирением невозможно определить единую генетическую причину. С 2006 года полногеномные ассоциативные исследования обнаружили более 50 генов, связанных с ожирением, большинство из которых имеют очень незначительные эффекты. Некоторые из этих генов также имеют варианты, связанные с моногенным ожирением — феноменом, который наблюдается при многих других распространенных состояниях.В большинстве случаев ожирение носит многофакторный характер, то есть является результатом сложных взаимодействий между многими генами и факторами окружающей среды.

Как гены контролируют энергетический баланс?

Мозг регулирует потребление пищи, реагируя на сигналы, полученные от жировой ткани, поджелудочной железы и пищеварительного тракта. Эти сигналы передаются гормонами, такими как лептин, инсулин и грелин, и другими небольшими молекулами. Мозг координирует эти сигналы с другими входными сигналами и отвечает инструкциями телу: либо есть больше и уменьшить потребление энергии, либо сделать наоборот.Гены являются основой сигналов и ответов, определяющих прием пищи, и небольшие изменения в этих генах могут повлиять на уровень их активности. Некоторые гены с вариантами, связанными с ожирением, перечислены в таблице.

Энергия имеет решающее значение для выживания. Регулирование энергии человека направлено на защиту от потери веса, а не на контроль набора веса. Гипотеза «бережливого генотипа» была предложена, чтобы помочь объяснить это наблюдение. Это говорит о том, что те же гены, которые помогали нашим предкам пережить периодический голод, теперь подвергаются угрозе со стороны окружающей среды, в которой еды в изобилии круглый год.

Как эти знания могут помочь общественному здравоохранению?

Усилия общественного здравоохранения по профилактике ожирения сосредоточены на стратегиях, способствующих здоровому питанию и поощряющих физическую активность. Эти стратегии используются на уровне сообществ, например, путем увеличения доступности здоровой пищи и напитков в школах и других учреждениях общественного обслуживания. Такие стратегии успешны, когда многие люди реагируют позитивными изменениями в поведении.

Систематический обзор информации о более чем 200 000 взрослых показал, что носители общего варианта гена FTO , наиболее часто связанного с ожирением, смогли снизить свой риск за счет физической активности.Внешний значок Важно знать, что действия человека могут иметь значение.

Некоторые новые направления

Эпигенетика. Воздействие окружающей среды в критические периоды развития человека может вызвать необратимые изменения в активности гена без изменения последовательности самого гена. Изучение этих «эпигенетических» эффектов включает измерение химических модификаций ДНК, РНК или связанных белков, которые влияют на экспрессию генов. Хотя эпигенетика может помочь объяснить, как ранние воздействия, такие как кормление грудных детей, влияют на ожирение у взрослых, эпидемиологические исследования с использованием этих методов все еще находятся на начальной стадии.

Таблица: Выбранные гены с вариантами, которые были связаны с ожирением

Символ гена	Имя гена	Роль генного продукта в энергетическом балансе
ADIPOQ	Адипоцит-, C1q- и домены коллагена	Вырабатываемый жировыми клетками адипонектин способствует расходу энергии
FTO	Ген, связанный с жировой массой и ожирением	Способствует приему пищи
LEP	Лептин	Производится жировыми клетками
LEPR	Лептиновый рецептор	При связывании лептином подавляет аппетит
INSIG2	Инсулино-индуцированный ген 2	Регуляция синтеза холестерина и жирных кислот
MC4R	Рецептор меланокортина 4	Когда связывается с гормоном, стимулирующим альфа-меланоциты, стимулирует аппетит
ПКСК1 ​​	Пропротеинконвертаза субтилизин / кексин типа 1	Регулирует биосинтез инсулина
PPARG	Гамма рецептор, активируемый пролифератором пероксисом	Стимулирует усвоение липидов и развитие жировой ткани

Для получения дополнительной информации о генах, которые были изучены на предмет связи с ожирением, посетите HuGE Navigator.

Дополнительное чтение:

Ссылки

Центры по контролю и профилактике заболеваний

Организации здравоохранения прочие

Дополнительную информацию об ожирении и геномике для потребителей см. В нашем Руководстве по геномным ресурсам.

Поведение, окружающая среда и генетические факторы — все это играет роль в том, что люди страдают избыточным весом и ожирением

Ожирение возникает в результате энергетического дисбаланса, который возникает, когда человек потребляет больше калорий, чем сжигает его тело.Ожирение — серьезная проблема общественного здравоохранения, поскольку оно связано с некоторыми из основных причин смерти в США и во всем мире, включая диабет, болезни сердца, инсульт и некоторые виды рака.

Имеют ли гены роль в ожирении?

В последние десятилетия ожирение достигло масштабов эпидемии среди групп населения, окружающая среда которых способствует отсутствию физической активности и увеличению потребления высококалорийной пищи. Однако не все люди, живущие в таких условиях, станут тучными, и не все люди с ожирением будут иметь одинаковое распределение жира в организме и не будут страдать от одних и тех же проблем со здоровьем.Эти различия можно увидеть в группах людей с одинаковым расовым или этническим происхождением и даже в семьях. Генетические изменения в человеческих популяциях происходят слишком медленно, чтобы быть причиной эпидемии ожирения. Тем не менее, различие в том, как люди реагируют на одну и ту же среду, предполагает, что гены действительно играют роль в развитии ожирения.

Как гены влияют на ожирение?

Гены дают организму инструкции по реагированию на изменения в окружающей среде. Исследования сходства и различий между членами семьи, близнецами и приемными детьми предлагают косвенные научные доказательства того, что значительная часть различий в весе среди взрослых обусловлена ​​генетическими факторами.В других исследованиях сравнивали людей с ожирением и людей, не страдающих ожирением, на предмет вариаций генов, которые могут влиять на поведение (например, стремление к перееданию или склонность к сидячему образу жизни) или метаболизм (например, снижение способности использовать пищевые жиры в качестве топлива или повышенная склонность к накоплению жировых отложений). Эти исследования выявили варианты в нескольких генах, которые могут способствовать ожирению из-за увеличения голода и потребления пищи.

В редких случаях явная картина наследственного ожирения в семье вызывается конкретным вариантом одного гена (моногенное ожирение).Однако большая часть ожирения, вероятно, является результатом сложных взаимодействий между множеством генов и факторов окружающей среды, которые остаются плохо изученными (многофакторное ожирение).

Любое объяснение эпидемии ожирения должно учитывать как генетику, так и окружающую среду. Одно из часто упоминаемых объяснений — это несоответствие между сегодняшней окружающей средой и «генами энергосбережения», которые умножались в далеком прошлом, когда источники пищи были непредсказуемыми. Другими словами, согласно гипотезе «бережливого генотипа», те же гены, которые помогали нашим предкам пережить периодический голод, теперь подвергаются угрозе со стороны окружающей среды, в которой еды достаточно круглый год.Были предложены и другие гипотезы, включая роль микробиома кишечника, а также воздействие в раннем возрасте, связанное с эпигенетическими изменениями.

Может ли помочь геномика общественного здравоохранения?

За исключением редких генетических состояний, связанных с крайним ожирением, в настоящее время генетические тесты бесполезны для составления личной диеты или планов физической активности. Исследования генетической изменчивости, влияющей на реакцию на изменения в диете и физической активности, все еще находятся на начальной стадии. Лучшее объяснение ожирения с точки зрения генов и факторов окружающей среды может помочь воодушевить людей, которые пытаются достичь и поддерживать здоровый вес.

А как насчет семейной истории?

Практикующие врачи регулярно собирают семейный анамнез, чтобы помочь выявить людей с высоким риском заболеваний, связанных с ожирением, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые формы рака. Семейный анамнез отражает влияние общей генетики и окружающей среды среди близких родственников. Семьи не могут изменить свои гены, но они могут изменить семейное окружение, чтобы поощрять здоровое питание и физическую активность. Эти изменения могут улучшить здоровье членов семьи и улучшить историю здоровья семьи следующего поколения.

Как узнать, есть ли у вас или членов вашей семьи избыточный вес?

Большинство практикующих врачей используют индекс массы тела (ИМТ), чтобы определить, есть ли у человека лишний вес. Проверьте свой индекс массы тела с помощью калькулятора ИМТ.

Свежие ссылки

Дополнительные ресурсы

Ожирение и генетика — Природа — Воспитание

23 июля 2018 г.
Джеффри Сикат, MD, FACE, FOMA

Определение взаимосвязи ожирения между окружающей средой, поведением и генетикой

Ожирение — это заболевание, которое возникает, когда в организме человека накапливается и откладывается чрезмерное количество жира.Модернизация нашего общества способствовала росту ожирения благодаря среде, которая способствует увеличению потребления калорий и снижению физической активности.

Однако недавние исследования показывают, что генетика вносит вклад в 40-70% ожирения с открытием более 50 генов, которые тесно связаны с ожирением. Хотя изменения в окружающей среде значительно увеличили показатели ожирения за последние 20 лет, наличие или отсутствие генетических факторов защищает нас от ожирения или предрасполагает к нему.

Тяжелое ожирение и генетика

Редкие единичные генные дефекты вызывают тяжелое ожирение, начиная с раннего детства, и связаны с чрезвычайно высоким уровнем голода. Лица, у которых развилось тяжелое ожирение в возрасте до 2 лет, должны подумать о том, чтобы поговорить со специалистом по лечению ожирения о проверке на:

• Дефицит лептина
• Дефицит POMC
• Дефицит MC4R

Генетика ожирения: предрасположенность

Чаще всего люди с ожирением имеют несколько генов, предрасполагающих их к набору лишнего веса.Одним из таких генов является ген, связанный с жировой массой и ожирением (FTO), который встречается почти у 43% населения. При наличии легкодоступной пищи у людей с жировой массой и геном, связанным с ожирением, могут возникнуть проблемы с ограничением потребления калорий. Наличие этого гена и других генов может вызвать:

• Повышенный уровень голода
• Повышенное потребление калорий
• Пониженное насыщение
• Снижение контроля над приемом пищи
• Повышенная склонность к малоподвижному образу жизни
• Повышенная склонность к накоплению жира

Ваши гены — ваша судьба?

В то время как тестирование на генетические дефекты у детей на ожирение в раннем детстве может рассматриваться, тестирование генетических форм ожирения у взрослых имеет ограниченную ценность.Тестирование на ген FTO и другие гены можно проводить практически, но это не очень полезно, потому что лечебные вмешательства одинаковы для людей с геном FTO и без него. Знание вашего семейного анамнеза может помочь вам понять свой риск ожирения и связанных с ожирением состояний, таких как диабет и болезни сердца.

Если у вас есть гены, предрасполагающие к ожирению, неужели вы обречены на ожирение? Нет! Хотя эти гены могут повышать аппетит и снижать метаболизм, следование последовательному плану лечения, включающему эффективное питание, физическую активность и поведенческие подходы, может помочь предотвратить и лечить ожирение.

Если вес продолжает оставаться проблемой, подумайте о том, чтобы обратиться к специалисту по медицине ожирения, чтобы он помог разработать комплексный план лечения ожирения.

Генетика ожирения: что мы узнали?

Abstract

Исследования генов-кандидатов и полногеномных ассоциаций привели к открытию девяти локусов, участвующих в менделевских формах ожирения, и 58 локусов, способствующих полигенному ожирению. Эти локусы объясняют небольшую часть наследуемости ожирения, и многие гены еще предстоит открыть.Однако попытки идентифицировать гены ожирения значительно изменили наше понимание этого расстройства. В этом обзоре мы предлагаем упустить из виду основные уроки, извлеченные из 15-летних исследований в области генетики и ожирения. Мы комментируем существование генетического континуума между моногенными и полигенными формами ожирения, который указывает на роль генов, участвующих в центральной регуляции приема пищи и генетической предрасположенности к ожирению. Мы объясняем, как идентификация новых генов, предрасполагающих к ожирению, прояснила неожиданные биологические пути, участвующие в контроле энергетического баланса, которые помогли понять прошлую историю человечества и исследовать причинно-следственные связи в эпидемиологии.Мы предоставляем доказательства того, что гены, предрасполагающие к ожирению, взаимодействуют с окружающей средой и влияют на реакцию на лечение, имеющую отношение к прогнозированию заболевания.

Ключевые слова: Биологические пути, прогнозирование заболеваний, потребление пищи, взаимодействия генов и окружающей среды, генетический континуум, менделевская рандомизация, ожирение, положительный отбор.

ВВЕДЕНИЕ

В 2001 году шесть генов были связаны с моногенным ожирением человека, и ни один из распространенных вариантов не был воспроизводимо ассоциирован с полигенным ожирением.К 2008 году прогресс в этой области привел к открытию восьми моногенных генов и четырех полигенных генов ( FTO, PCSK1, MC4R, CTNNBL1 ) в результате связанных исследований на уровне значимости всего генома. Недавнее появление полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) привело к дальнейшим прорывам в идентификации генов, и теперь признано, что девять локусов участвуют в менделевских формах ожирения, а также 58 локусов вносят вклад в полигенное ожирение. В этом обзоре мы обсудим, что мы узнали из этого недавнего прогресса в выяснении молекулярных основ ожирения.Мы предлагаем не упомянуть основные уроки, извлеченные из 15-летних исследований в области генетики и ожирения.

ГЕНЕТИКА ОЖИРЕНИЯ: ИЗВЛЕЧЕННЫЕ УРОКИ

Континуум между моногенным и полигенным ожирением

Поразительным наблюдением является существование частично перекрывающегося континуума между моногенными и полигенными формами ожирения. В настоящее время четыре гена ( MC4R, PCSK1, POMC и BDNF ) вовлечены в эти два состояния, и этот список, вероятно, будет расширяться в ближайшие годы.Этот континуум неспецифичен для ожирения, поскольку одна пятая локусов, которые, как было установлено, связаны со сложными признаками заболевания, включают ген, который мутирован при соответствующем заболевании с одним геном [1]. Случай MC4R иллюстрирует эту точку зрения. В то время как более 150 кодирующих мутаций потери функции были связаны с моногенным ожирением [2], два нечастых кодирующих полиморфизма увеличения функции (V103I и I251L) были связаны с защитой от ожирения [3, 4].Более того, SNP, расположенный на 188 kb ниже кодирующей последовательности MC4R , был связан с умеренным увеличением риска ожирения [5].

Диксон и др. . [6] недавно предложили гипотезу синтетической ассоциации: сигналы GWAS общих нефункциональных SNP за пределами кодирующих областей могут быть результатом комбинации редких / кодирующих функциональных вариантов с более сильными эффектами, учитывая, что эти редкие варианты возникли на гаплотипе, который является помечены общим SNP.Эта гипотеза, если она верна, может объяснить, почему некоторые гены связаны с моногенными и полигенными формами одного и того же заболевания. Тщательное исследование MC4R , таким образом, опровергло гипотезу синтетической ассоциации в этом локусе и поддерживает концепцию независимого вклада как редких, так и общих вариантов в одном и том же локусе в риск ожирения [7].

Еще один урок наблюдаемого континуума между моногенными и полигенными формами ожирения состоит в том, что новые локусы, полученные из GWAS, следует рассматривать как очень релевантные гены-кандидаты для моногенного ожирения, особенно если дополнительные аргументы на людях или животных моделях подтверждают кандидатуру гена.Ген Sh3B1 является, например, интересным кандидатом, поскольку SNP в локусе Sh3B1 связаны с ИМТ посредством GWAS [8], редкие делеции, включая Sh3B1 , связаны с менделевской формой ожирения [9, 10] и инактивацией. Sh3B1 у мышей приводит к гиперфагии, устойчивости к лептину и ожирению [11]. Однако сообщалось о заметных исключениях для других многообещающих генов-кандидатов. Например, FTO вносит основной вклад в полигенное ожирение [12], а мыши с пониженной или избыточной экспрессией FTO устойчивы или склонны к развитию ожирения [13, 14].Однако гетерозиготные мутации потери функции в FTO обнаруживаются как у худых, так и у тучных субъектов и не способствуют моногенному ожирению [15].

Ожирение — наследственное нарушение центральной регуляции приема пищи

Было показано, что дефекты восьми генов, участвующих в нейрональной дифференцировке паравентрикулярного ядра и в метаболическом пути лептин / меланокортин, приводят к моногенному ожирению человека с гиперфагией в качестве распространенного заболевания. особенность [16]. Недавний прогресс в выяснении полигенной предрасположенности к ожирению также указывает на ключевую роль центральной нервной системы в регуляции массы тела [17].

Связь двух основных факторов полигенного ожирения (SNP rs17782313 около MC4R и SNP rs1421085 / rs9939609 в FTO ) [5, 18, 19] с эндофенотипами, связанными с приемом пищи / пищевым поведением, хорошо задокументирована в исследованиях. литература. Предрасполагающий к ожирению вариант FTO был связан с повышенным общим потреблением жиров и пищевых продуктов как у детей [20, 21], так и у взрослых [22]. Вариант риска ожирения также был связан с пониженным насыщением и / или повышенным чувством голода у детей [23] и взрослых [24].Предрасполагающий к ожирению вариант SNP около MC4R был связан с повышенным чувством голода [25, 26], увеличением количества перекусов [25], снижением сытости [26] и повышенным потреблением общей энергии, жиров и белков [25, 27], влияние варианта на пищевые параметры наблюдается как у детей, так и у взрослых. Бауэр и др. . [28] недавно представили доказательства ассоциации дополнительных генов ожирения, недавно идентифицированных GWAS ( Sh3B1, KCTD15, MTCh3, NEGR1, BDNF ), с диетическим потреблением и предпочтениями в отношении пищевых продуктов.

Генетическое разделение моногенных и полигенных форм ожирения определяет его как наследственное нарушение центральной регуляции приема пищи [16]. Это согласуется с тем фактом, что параметры, связанные с приемом пищи, передаются по наследству [29] и сильно коррелируют с индексом массы тела [30].

Идентификация генов освещает новые пути, участвующие в энергетическом балансе

Основная цель генетических агностических подходов человека, таких как GWAS, состоит в том, чтобы улучшить наше понимание биологических путей, лежащих в основе полигенных заболеваний и признаков [1].Большинство локусов ожирения, идентифицированных исследованиями GWAS, не содержат генов, имеющих четкую связь с биологией регуляции массы тела [12], что отражает наше ограниченное понимание биологии ожирения в отличие от других сложных признаков (таких как аутоиммунные заболевания или уровни липидов). ). Недавний прогресс в генетическом анализе предрасположенности к ожирению дает возможность изучить новые, а иногда и неожиданные пути, связанные с этим заболеванием.

История FTO представляет собой хрестоматийный случай: ген FTO был клонирован у мышей в 1999 году [31], но «ажиотаж» вокруг этого гена начался после публикации двух плодотворных генетических исследований, демонстрирующих связь между FTO. Вариация общего гена и ожирение человека в 2007 г. (в то время FTO был геном с неизвестной функцией в неизвестном пути) [18, 19].С тех пор, как мы стали лучше понимать механизмы, связывающие этот ген с патофизиологией ожирения, было опубликовано более 400 статей. Последующие исследования подтвердили связь между FTO и фенотипами, связанными с ожирением, не только в популяциях европейского происхождения, но также в популяциях Африки, Азии, Южной Азии, Южной Америки и индейцев пима [32–36].

Полный дефицит FTO у людей связан с аутосомно-рецессивным летальным синдромом, включая задержку роста, множественные пороки развития и преждевременную смерть, что указывает на то, что FTO важен для нормального развития центральной нервной и сердечно-сосудистой систем у человека [37].Утрата одной функциональной копии FTO у людей не была связана с конкретным фенотипом, а гетерозиготные мутации потери функции обнаруживаются как у худых, так и у тучных субъектов [15]. Полная или частичная инактивация гена Fto у мышей защищает от ожирения [13, 38], тогда как избыточная экспрессия Fto у мышей увеличивает потребление пищи и приводит к ожирению [14]. Эти данные предоставили прямые функциональные доказательства того, что FTO является причинным геном, лежащим в основе ожирения, и предполагают, что интронный вариант в FTO может увеличивать риск ожирения у людей за счет увеличения экспрессии FTO .Исследования экспрессии на грызунах дикого типа показали, что FTO высоко экспрессируется в гипоталамусе и регулируется кормлением и голоданием [39, 40]. Избыточная или пониженная экспрессия Fto в гипоталамусе модулирует потребление пищи у мышей, возможно, через сигнальный путь лептина / STAT3 [40, 41].

Биоинформатика, in vitro, и кристаллографические исследования показали, что FTO представляет собой одноцепочечную ДНК-деметилазу и участвует в процессах репарации или модификации нуклеиновых кислот [39, 42].Связь между способностью этих генов модифицировать нуклеиновые кислоты и регуляцией массы тела может вызывать недоумение, но может иметь отношение к эпигенетическим процессам. FTO был предложен в качестве транскрипционного коактиватора, который усиливает потенциал трансактивации CCAAT / связывающих энхансеров белков (C / EBP) от неметилированных, а также промоторов, ингибированных метилированием, что предполагает роль в эпигенетической регуляции развития и поддержания жировой ткани. [43]. В соответствии с этой гипотезой тот факт, что интронный SNP FTO связан с отчетливым паттерном метилирования 7.Область размером 7 т.п.н. в локусе FTO , которая включает высококонсервативный некодирующий элемент, подтвержденный как энхансер дальнего действия [44].

Исследование FTO иллюстрирует, как генетические подходы человека, «свободные от гипотез», могут быть катализатором подходов к функциональной геномике, и тот же интегративный подход может быть применен к другим генам, связанным с ожирением, что значительно расширяет наше понимание физиологии ожирения в ближайшие годы.

Гены ожирения для изучения причинно-следственной связи в эпидемиологии: подход менделевской рандомизации

Ложные ассоциации в наблюдательных эпидемиологических исследованиях обычно вызываются искажающими факторами, обусловленными социальными, поведенческими или средовыми факторами, и поэтому их трудно контролировать.Они также могут быть следствием обратной причинно-следственной связи, при которой фенотипический результат впоследствии влияет на воздействие окружающей среды, так что он ошибочно участвует в патогенезе. Генетическая эпидемиология может использоваться для более тщательного и точного выявления причинных факторов, лежащих в основе общих заболеваний или сложных признаков. Наиболее перспективный эпидемиологический подход часто называют менделевской рандомизацией [45]. Принцип заключается в использовании генетической изменчивости в качестве случайно перераспределяемой переменной среди популяций для контроля ненаблюдаемых смешивающих переменных в условиях наблюдения [45].

Этот подход был успешно использован в арене ожирения после идентификации FTO как основного фактора полигенной изменчивости [18]. Frayling et al. Основополагающее исследование [18] на самом деле представляет собой хороший пример менделевской рандомизации, поскольку наблюдалась зависимая от ИМТ ассоциация между FTO и сахарным диабетом 2 типа (СД2), что указывает на причинную связь между увеличением веса и последующим развитием СД2. Тот же подход, примененный к 12 вариантам гена ожирения, подтвердил, что генетическая предрасположенность к ожирению приводит к повышенному риску развития диабета 2 типа, который полностью опосредован его влиянием на ИМТ [46].Генотип FTO также использовался для подтверждения результатов наблюдательной эпидемиологии и причинно-следственной связи между увеличением ИМТ и изменением уровня глюкозы [47], инсулинорезистентности [48], липидов [47] и значений артериального давления [49]. Причинная связь между повышенным ИМТ и повышенным уровнем воспаления [50] или увеличением костной массы [51] также была подтверждена, а использование SNP FTO в качестве случайно перераспределяемой переменной усилило доказательства причинной связи между увеличением ИМТ. и повышенный риск атеросклероза [52], сердечно-сосудистых заболеваний [53], рака эндометрия или почек [54, 55] и снижение риска рака легких или простаты [54, 56].

Гены полезны для понимания прошлой истории человека

Геном человека содержит сотни регионов, чей образец генетического разнообразия указывает на недавний положительный естественный отбор (положительный естественный отбор — это сила, которая способствует увеличению распространенности полезных признаков, таких как de novo мутации) [57]. Адаптация к новым условиям окружающей среды, инфекционным заболеваниям и изменениям в диете может объяснить, почему определенные мутации были положительно выбраны в человеческих популяциях [58].Переход к сельскому хозяйству привел к появлению новых адаптивных факторов давления, которые сформировали наш геном для повышения эффективности хранения жира, включая воздействие регулярного голода, адаптацию к различным местным нишам, благоприятствующую адаптации к конкретным популяциям, и развитие социальных иерархий, которые предрасполагают к различному воздействию окружающей среды. давления [59]. Гипотеза «бережливого генотипа», предложенная Нилом в 1962 г. [60], недавно была подтверждена для нескольких генов ожирения, которые демонстрируют свидетельства положительного отбора на протяжении всей истории человечества.Например, функциональный вариант rs4988235 в гене лактазы ( LCT ) обеспечивает устойчивость лактазы, и носители по крайней мере одного аллеля Т способны переваривать молочный сахар лактозу на протяжении всей своей жизни (активность фермента лактазы в клетках кишечника). снижается в детстве у лиц, не являющихся носителями) [61, 62]. Селективное преимущество персистенции лактазы в популяциях молочного животноводства вызвало положительные селекционные сигнатуры на региональном уровне для варианта LCT rs4988235 T, сильно связанного с событиями одомашнивания крупного рогатого скота [63, 64].Градиент с севера на юг наблюдался для SNP LCT rs4988235 в Европе [63], а также для подструктур местного населения в провинциях Соединенного Королевства [65]. В соответствии с предлагаемым селективным преимуществом, вариант LCT, rs4988235 T неизменно ассоциировался с более высоким потреблением молока [66] и с более высоким индексом массы тела [67] в европейских популяциях.

Интересно, что три функционально кодирующих несинонимичных варианта в генах LEPR (Lys109Arg), ADRB3 (Trp64Arg) и BDNF (Val66Met), ранее ассоциированных с ИМТ [8, 68, 69], имеют паттерны сильной положительный отбор в популяционно-генетических исследованиях [70-72].Недавно анализ вариантов гена ожирения, полученных из GWAS, предоставил доказательства положительного естественного отбора по локусам FTO , NEGR1 , Sh3B1 и FAIM2 [73, 74].

Эволюционная история локуса ожирения MC4R хорошо задокументирована в литературе. Кодирующая последовательность рецептора меланокортина 4 была замечательно консервативной в структуре и фармакологии более 400 миллионов лет, подразумевая, что этот рецептор участвовал в жизненно важных физиологических функциях на ранних этапах эволюции позвоночных [75].Существует значительная нехватка разнообразия в гене MC4R у людей по сравнению с приматами [76]. Кодирующая область MC4R подверглась высоким уровням непрерывного очищающего отбора, который увеличился в три раза в ходе эволюции приматов [76]. Наконец, существует тенденция к тому, что несинонимичные мутации, влияющие на функцию MC4R , располагаются в аминокислотных положениях, которые являются высококонсервативными в течение 450 миллионов лет эволюции MC4R у позвоночных и подвергаются очень сильному очищающему отбору [76] .

Гены, взаимодействующие с окружающей средой

Поскольку тенденции последних нескольких десятилетий предполагают влияние окружающей среды на ИМТ, многие исследователи сосредоточили свое внимание на выявлении конкретных факторов окружающей среды, которые взаимодействуют с генетической предрасположенностью к ожирению. Они основывали свои исследования на эпидемиологических данных, показывающих, что физическая активность, диета, образовательный статус, возраст, пол и этническая принадлежность, среди прочего, модулируют риск ожирения [77].

Недавняя литература предоставляет убедительные доказательства того, что генетическая предрасположенность к ожирению может быть частично снижена за счет физической активности.В тринадцати независимых исследованиях сообщалось о взаимодействии генотипа риска ожирения FTO и физической активности с изменением ИМТ или риском ожирения, как у взрослых, так и у подростков [78–81]. Аналогичные результаты были получены для оценки генетической предрасположенности, объединяющей информацию о 12 SNP, связанных с ожирением, и высокий уровень физической активности, связанный с 40% снижением генетической предрасположенности к распространенному ожирению [82].

Также появляется все больше свидетельств того, что пищевые привычки взаимодействуют с генами, чтобы модулировать предрасположенность к ожирению.Три исследования показывают, что диета с высоким содержанием жиров может усилить влияние генотипа FTO на риск ожирения [79–81]. Взаимодействие между SNP аполипопротеина A-II ( APOA2 ) -265T> C и высоконасыщенными жирами в отношении ИМТ и ожирения было зарегистрировано в пяти независимых популяциях [83, 84]. Интересно, что этот SNP не был идентифицирован недавними подходами GWAS, предполагая, что некоторые ассоциации, ограниченные конкретными средами, могут быть упущены в глобальном анализе.

Эпидемиологические исследования показали, что люди с низким уровнем образования более склонны к развитию ожирения [85].Однако очень мало исследований изучали влияние генов на связь между образованием и переменными, связанными с ожирением. Эта четко установленная отрицательная связь между ИМТ и образовательным статусом не была обнаружена у носителей мутации с потерей функции MC4R , хотя значимая взаимосвязь наблюдалась у не мутационных носителей MC4R соответствующих родословных [2]. Эти результаты предполагают, что высокий уровень образования не оказывает защитного эффекта на риск ожирения при наличии патогенных мутаций MC4R .Напротив, для варианта интрона 1 в FTO было обнаружено значительное взаимодействие гена и образования, причем значимое влияние SNP на ИМТ и риск ожирения было ограничено субъектами без университетского образования [86].

Возрастные генетические ассоциации были описаны как в контексте моногенного, так и полигенного ожирения. Зависимая от возраста пенетрантность патогенных и моногенных мутаций MC4R в отношении ожирения была обнаружена в многопоколенческих родословных, причем влияние мутаций на фенотип ожирения усиливается за счет развития «ожирения» [2].Продольное исследование взрослых носителей мутации MC4R показало увеличение возрастной пенетрантности (37% в 20 лет против 60% в> 40 лет) [2]. Анализ продолжительности жизни интронного варианта гена FTO и индекса массы тела в независимых продольных исследованиях показывает, что наибольшее влияние SNP на увеличение ИМТ происходит в детстве, подростковом и юношеском возрасте [87–89].

Пол может быть ассимилирован как определенное условие окружающей среды. Женщины подвержены более высокому риску развития патологического ожирения, чем мужчины [90].Эти расхождения могут быть частично объяснены специфическими для самок генетическими ассоциациями или более сильным влиянием генетических вариантов у самок. Это наблюдалось у носителей патогенных моногенных мутаций MC4R , поскольку ИМТ у женщин был примерно вдвое выше, чем у мужчин [2, 91]. Влияние функционального полиморфизма R125W полиморфизма в гене члена 1 семейства доменов TBC1 ( TBC1D1 ) на риск тяжелого ожирения было ограничено женщинами во Франции и США [92, 93].Семь из 14 локусов, убедительно связанных с соотношением талии и бедер, демонстрировали выраженный половой диморфизм, все с более сильным влиянием на фенотип у женщин, чем у мужчин [94, 95].

Этническая принадлежность может рассматриваться как фактор окружающей среды, влияющий на генетическую предрасположенность к ожирению. Убедительный пример этнической ассоциации с ожирением был зарегистрирован для гена SIM1 . Варианты в интронных регионах SIM1 были сильно связаны с ИМТ и риском ожирения (P = 4 x 10 ^-7 ) у индейцев пима, в отличие от французских европейцев, для которых основной вклад общих вариантов SIM1 в предрасположенность к полигенному ожирению был исключено [96, 97].Вариант функционального кодирования (W64R) [98] в гене ADRB3 также был убедительно связан с ИМТ в Восточной Азии, но не у европейских субъектов в большом метаанализе 44 833 субъектов [69], влияние аллеля R64 о росте ИМТ у азиатских испытуемых в четыре раза выше, чем у европейцев. Совсем недавно SNP (rs2074356) в 24 ^{-м интроне} транскрипта C12orf51 был сильно связан с соотношением талии к бедрам (P = 7,8 x 10 ^-12 ) в корейской популяции [99].Этот вариант не был идентифицирован в большом метаанализе GWAS по соотношению талии к бедрам, проведенному у 77 167 человек европейского происхождения [95], что указывает на этническую ассоциацию в этом локусе. Эти исследования подчеркивают сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью к ожирению и окружающей средой.

Гены, влияющие на реакцию на лечение

На сегодняшний день предложены три основных терапевтических варианта лечения ожирения: изменение образа жизни, фармакотерапия и бариатрическая хирургия.Целью этих терапевтических средств от ожирения является снижение веса и поддержание этого снижения веса в течение длительного времени, а также уменьшение сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением. Появляется все больше свидетельств того, что генетические факторы не только предрасполагают к увеличению веса и развитию ожирения, но также модулируют реакцию на терапевтическое вмешательство с точки зрения потери веса.

Модификации образа жизни

Лица с моногенными состояниями MC4R или POMC хорошо реагируют на гипокалорийные диетические или многопрофильные вмешательства (упражнения, поведение, диетотерапия), как и субъекты с немоногенным ожирением [100, 101], но MC4R индивидуумы не удается поддерживать потерю веса после вмешательства [101].Вариант основного гена, способствующий полигенному ожирению FTO не изменяет реакцию на изменение образа жизни с точки зрения потери веса [102], но может взаимодействовать с конкретными компонентами программы изменения образа жизни, такими как тип диеты, предложенный во время программы ограничения калорийности. (жирная, нежирная, средиземноморская диета) [103, 104] или с физической активностью [105] для регулирования потери веса.

Фармакотерапия

На сегодняшний день только один успешный подход персонализированной медицины, основанный на генетическом диагнозе, описан в литературе в контексте ожирения: людей с врожденной недостаточностью лептина можно лечить с помощью ежедневных инъекций рекомбинантного лептина человека, который обращает вспять ожирение и связанные с ним фенотипические аномалии [106].Введение лептина резко снижает потребление пищи, жировую массу, гиперинсулинемию и гиперлипидемию, восстанавливает нормальное пубертатное развитие, эндокринную и иммунную функции и увеличивает производительность во многих нейрокогнитивных областях [107]. Лица с полным дефицитом лептина чрезвычайно редки (на данный момент во всем мире зарегистрировано 14 случаев), но добавление периферического лептина также может быть распространено на численно значимую группу субъектов с ожирением с частичным дефицитом лептина, если наблюдение, что добавление периферического лептина вызывает значительную потерю веса у тех с низким уровнем лептина [108].Кроме того, химические шапероны и фармакологические агонисты эффективно восстанавливают экспрессию на клеточной поверхности и эндогенный агонистический ответ мутантных рецепторов меланокортина 4 [109, 110], но положительные эффекты in vivo и у пациентов с моногенной недостаточностью MC4R еще предстоит продемонстрировать.

На сегодняшний день двумя основными препаратами против ожирения являются орлистат и сибутрамин (насыщенное производное липстатина и ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина соответственно). Полиморфизм гена C825T гена гуанин-нуклеотидсвязывающего белка бета-полипептида 3 ( GNB3 ) является высокопрогнозируемым для выявления лиц с ожирением, которым будет полезно лечение сибутрамином.Таким образом, три независимых фармакогенетических исследования показали связь между полиморфизмом GNB3, C825T и потерей веса, вызванной сибутрамином [111-113]. Интересно, что этот локус не был идентифицирован недавним GWAS по признакам, связанным с ожирением, что позволяет предположить, что гены, связанные с вариациями ИМТ и риском ожирения, могут, по крайней мере, частично отличаться от генов, участвующих в терапевтическом ответе с точки зрения потери веса.

Бариатрическая хирургия

Бариатрическая хирургия является наиболее эффективным долгосрочным лечением тяжелого ожирения, снижающим сопутствующие заболевания, связанные с ожирением, но механизмы потери веса после бариатрической хирургии и роль центральных энергетических гомеостатических путей в этом процессе похудания очень важны. не совсем понятно.В двух недавних исследованиях оценивали ответ на бариатрическую операцию носителей моногенной мутации MC4R [114, 115]. Операция по шунтированию желудка Rouxen-Y была связана с аналогичным процентом потери избыточной массы тела у четырех гетерозиготных носителей мутации MC4R и у совпадающих контрольных групп людей с ожирением, не являющихся носителями мутации MC4R [115]. Напротив, подростку с полным дефицитом MC4R в 18 лет было выполнено лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка, что привело к первоначальной, но не долгосрочной потере веса [114].Эти предварительные результаты должны быть подтверждены в более крупных исследованиях, но логически предполагают, что отвлекающие операции, которые являются более инвазивными, эффективно улучшают нейрогормональный контроль насыщения лучше, чем процедуры бандажирования желудка, и поэтому показаны у пациентов с моногенной гиперфагией.

В шведском интервенционном исследовании ожирения носители предрасполагающего к ожирению аллеля FTO потеряли на 3 кг меньше, чем гомозиготы по общему аллелю после операции по ожирению, и эта связь была ограничена теми, кто перенес операцию бандажа, но не была значимой у субъектов, подвергшихся операции обходного желудочного анастомоза [116 ].В когорте из 1001 пациента с тяжелым ожирением, перенесших операцию обходного желудочного анастомоза, показатель аллельного риска, объединяющий генетическую информацию четырех связанных с ожирением SNP, был значительно связан с траекториями послеоперационной потери веса [117]. Таким образом, гены, предрасполагающие к ожирению, модулируют реакцию на терапевтические варианты с точки зрения потери веса, что позволяет предположить, что генетическая диагностика в сочетании с подходом геномной персонализированной медицины является правдоподобной стратегией для разработки и реализации наиболее подходящего лечения и для достижения более высоких показателей терапевтического успеха.

Гены ожирения и прогнозирование заболеваний

Традиционные подходы к лечению избыточного веса и ожирения доказали свою низкую эффективность в долгосрочной перспективе, и хирургия ожирения является эффективной, но инвазивной процедурой. Поэтому профилактику можно рассматривать как многообещающую стратегию борьбы с эпидемией ожирения. В этом контексте использование генетической информации в клинической практике для прогнозирования лиц с высоким риском в раннем возрасте и до развития болезни остается «Святым Граалем» для многих генетиков [118].Достаточно ли нынешних знаний о генетике ожирения, чтобы предусмотреть такие приложения трансляционной медицины?

Общие генетические варианты: все еще мало информативно

GWAS позволил идентифицировать 36 полиморфизмов, прочно связанных с ИМТ. Однако идентифицированные варианты имеют небольшую величину эффекта и в совокупности объясняют 1,45% дисперсии ИМТ (0,34% объясняются SNP в интроне 1 только FTO ) [12]. Поэтому неудивительно, что объединенная информация о 12–20 предрасполагающих к ожирению SNP обеспечивает лишь небольшое повышение способности прогнозировать ожирение по сравнению с обычными негенетическими факторами риска и не имеет клинической применимости [119].Прогнозирование риска с использованием GWAS остается возможным, несмотря на то, что индивидуальные размеры эффекта вариантов, связанных с фенотипом, в основном невелики. Фактически, кажется, что многие варианты, связанные с заболеванием, еще не определены для прогнозирования риска, но могут улучшиться, если в модели будет включено больше вариантов, предрасполагающих к заболеванию [120]. Недавно были предложены новые итерационные алгоритмы для лучшего использования полногеномной информации о SNP для повышения эффективности оценки риска заболевания за счет использования большего количества SNP, чем те, которые достигают общегеномной значимости [120, 121].

Моногенные гены могут объяснить значительную часть ожирения

Кумулятивная распространенность моногенного ожирения, выявленная с помощью восьми известных в настоящее время генов и делеции 16p11.2, на сегодняшний день не оценивалась в случайно установленной когорте субъектов с ожирением, но может оцениваться от 5 до 10%. Эти результаты еще раз подчеркивают важность моногенного ожирения в выяснении наследственности ожирения, а менделевские формы ожирения могут обеспечить значительную прогностическую ценность при классификации молодых людей с высоким риском развития детского ожирения как вредоносные кодирующие мутации или хромосомные аберрации в этих генах / регионах вызывают высокопенетрантные формы ожирения.субъекты, несущие эти мутации, имеют специфические особенности в соответствии с нарушенным геном (такие как низкий уровень циркулирующего лептина, несмотря на тяжелое ожирение, восприимчивость к инфекциям, кишечная дисфункция, реактивная гипогликемия, красные волосы и бледная кожа, надпочечниковая недостаточность), которые могут определять ген подходы к секвенированию. Ранняя диагностика имеет фундаментальное значение для индивидуальной профилактики и эффективного терапевтического лечения, а у молодых людей, не страдающих ожирением, несущих моногенные мутации MC4R , необходимо соответствующее медицинское наблюдение для предотвращения или, по крайней мере, отсрочки начала ожирения [122].

Поскольку гиперфагия — обычная черта моногенного ожирения, наиболее эффективной профилактической стратегией может быть строгое ограничение доступа к пище. Это потребует обучения и активного участия родителей и лиц, обеспечивающих уход, а также определения критических компонентов окружающей среды (физическая активность, сельская / городская среда, диетический профиль, структура семьи, социально-экономический статус, социальная сеть, психосоциальный стресс), которые влияют на пенетрантность ожирения. связаны с патогенными мутациями, чтобы избежать вредных для здоровья условий для этих субъектов.

В заключение, мы продемонстрировали, что 15 лет усилий по идентификации генов значительно изменили наше понимание биологии ожирения. Многообещающие подходы, такие как секвенирование всего экзома и в конечном итоге всего генома, могут в ближайшем будущем привести к исчерпывающей карте генов, предрасполагающих к ожирению. Недавние усилия по идентификации генов позволили получить более полную картину биологических механизмов, участвующих в развитии ожирения, и мы считаем, что эта информация может быть значимой не только для ученых и клиницистов, но и для более широкой аудитории.Например, недавние открытия в области генетики показали, что люди различаются по своему восприятию голода и сытости на генетической основе и что предрасположенные подгруппы населения могут быть особенно уязвимы к ожирению в «страдающих ожирением» обществах с неограниченным доступом к пище. Это понятие должно привести к более открытому отношению к людям с ожирением и уменьшению дискриминации в отношении них [123]. Ясно, что ожирение нельзя рассматривать только как следствие праздности или отсутствия воли, как это часто думают в нашем обществе.В долгосрочной перспективе мы уверены, что прогресс в генетике поможет разработать полезные диагностические и прогностические тесты и разработать новые методы лечения.

Ожирение в генах

В недавнем монологе комик Джеймс Корден рассказал о своей борьбе с лишним весом. По его словам, несмотря на все свои усилия, ему никогда не удавалось контролировать свой вес, признаваясь, что у него есть «хорошие дни и плохие месяцы». Монолог стал ответом на передовую статью Билла Махера в эфире, который утверждал, что стыд за жир должен вернуться, ругая страдающих ожирением за отсутствие самоконтроля.Какой из них был правильным? Виноваты ли в своем состоянии тучные люди?

Нет. Недавние исследования показали, что ожирение в значительной степени закодировано в наших генах. Действительно, исследования однояйцевых близнецов показывают, что наследуемость ожирения колеблется в пределах 70–80 процентов, уровень, который превышает только рост, и выше, чем для многих состояний, которые люди считают имеющими генетическую основу. Несмотря на то, что за последние несколько десятилетий также наблюдалось общее увеличение распространенности ожирения, именно тот набор генов, регулирующих вес, унаследованных человеком, определяет, кто худой, а кто страдает ожирением в Америке 2019 года.

Может ли быть тогда, как предполагает Махер, худые люди контролируют свое желание поесть, а страдающие ожирением — нет? Для тех, кто считает, что худоба — это результат большего самоконтроля, рассмотрим случай с массивным ожирением четырехлетнего мальчика из Англии, который весил 80 фунтов. После однократного пробного приема пищи, состоящего из 1125 калорий (половина дневной нормы среднего взрослого), он попросил еще. У этого мальчика был восьмилетний двоюродный брат с таким же заболеванием, который весил более 200 фунтов. Оба ребенка являются носителями генетического дефекта, вызывающего их ожирение, передаваемое в семье.Дефектный ген кодирует гормон адипоцитов лептин, и дети его не вырабатывают.

Однако, когда они получают инъекции лептина, их аппетит снижается до нормального, и они теряют огромное количество веса. На самом деле мальчик сейчас довольно худой. Эти результаты подтверждают, что биологические факторы играют ключевую роль в определении аппетита, опровергая распространенное заблуждение о том, что прием пищи находится в основном под добровольным контролем.

У нормальных людей без мутаций лептина гормон секретируется жировыми клетками в кровоток, а затем действует на специализированные клетки мозга, регулирующие аппетит.Когда количество жира увеличивается, увеличивается выработка лептина и снижается потребление пищи. При похудении уменьшается лептин, который затем стимулирует аппетит. Эта физиологическая система действует аналогично термостату (или «липостату»), который поддерживает вес тела в относительно узком диапазоне.

Эта система выполняет жизненно важную эволюционную функцию, поддерживая оптимальный уровень жировой ткани, обеспечивая тем самым источник калорий, когда еда недоступна, что нередко случается во время эволюции человека.Однако снижение подвижности, связанное с избытком жира, может увеличить риск, исходящий от хищников. Система лептина, по-видимому, эволюционировала, чтобы уравновесить риск быть слишком худым (голодание) и риск слишком ожирения (хищничество). Действительно, вес всех млекопитающих точно регулируется, несмотря на то, что только люди когда-либо выражали сознательное желание похудеть.

Конкретные генетические различия, которые предрасполагают к ожирению или похуданию, затем распространяются естественным отбором в зависимости от того, был ли больший риск — голод или хищничество.Затем лептиновая система стабильно поддерживает вес каждого человека с удивительной точностью. В среднем человек потребляет миллион или более калорий в год, поддерживая вес в узких пределах в течение десятилетий. Организм уравновешивает потребление калорий с расходом, причем с точностью более 99,5 процента — точность намного выше, чем на этикетках, показывающих калорийность пищи, которую мы едим.

Мутации гормонов редки, и лишь несколько десятков пациентов не могут вырабатывать лептин.Таким образом, хотя исследования этих людей устанавливают роль лептина в контроле аппетита у человека, дефекты самого гена являются очень редкой причиной ожирения. Однако чаще встречаются мутации в нервной цепи, регулируемой лептином, включая мутации рецептора лептина. Пациенты с мутациями не могут воспринимать сигнал лептина и поэтому также страдают ожирением. Но поскольку эти пациенты не могут получить сигнал лептина, лечение гормоном неэффективно, и таких пациентов называют «резистентными к лептину».”

Рецептор лептина экспрессируется в гипоталамусе, примитивной части мозга, которая регулирует большинство основных биологических стимулов, включая основное стремление к еде. В гипоталамусе есть специализированные нейроны, экспрессирующие рецептор лептина, регулирующий аппетит. Один тип способствует приему пищи; вторая нейронная популяция снижает потребление пищи. Лептин действует, подавляя одно и активируя другое. Подобно мутации рецептора лептина, мутации в других ключевых генах ниже гипоталамуса также вызывают ожирение у человека.Недавние генетические исследования показали, что до 10 процентов детей с выраженным ожирением несут мутации в том или ином из этих отдельных генов. Таким образом, когда Махер категорически утверждает, что «ожирение не является врожденным дефектом», он (в основном) ошибается.

Еще одна ошибка, которую допускают Махер и другие, состоит в том, что они полагают, что стремление к еде одинаково для всех. Лептин регулирует интенсивность привода кормления. При его отсутствии пациенты сообщают, что не могут контролировать свой аппетит и чрезмерно едят.Один пациент описал это как «голод без конца», сродни самому голодному, которым вы когда-либо были. Вот как люди с дефицитом лептина чувствуют себя постоянно . Это ощущение похоже на пациентов с ожирением, которые теряют вес (например, «Самый большой неудачник»), большинство из которых вернули вес на

.

В совокупности гены, контролирующие потребление пищи и метаболизм, действуют, чтобы поддерживать вес в стабильном диапазоне, создавая биологическую силу, которая сопротивляется изменению веса в любом направлении. Более того, чем больше теряется вес, тем сильнее возникает чувство голода.Итак, когда люди с ожирением теряют большое количество веса сознательными усилиями, их тела сопротивляются с удвоенной силой. Если вы думаете, что сбросить 15 фунтов сложно, представьте, каково это, терять 50 или 100 фунтов!

Может ли сила воли сдержать это стремление в долгосрочной перспективе? Факты говорят, что для подавляющего большинства людей ответ отрицательный. Да, относительно небольшая часть пациентов сохраняет долгосрочную потерю веса. Но «сила воли» — это не метафизика, она закодирована в коре головного мозга, где обитает сознательная мысль.То, как кора головного мозга успешно взаимодействует с гипоталамусом, зависит от человека. Точные способы, которыми происходит это общение, пока не известны, но это область активного исследования.

То, что мы знаем, говорит нам о том, что если вы худой, вы должны благодарить свои «худые» гены и воздерживаться от клеймения тучных. Широкое признание биологической основы ожирения было бы не только справедливым, но и позволило бы нам коллективно сосредоточиться на здоровье. Даже небольшая потеря веса, гораздо меньшая, чем могла бы удовлетворить Махера, может улучшить здоровье, и это должно быть целью людей с ожирением, страдающих от его медицинских осложнений.

В то время как исследования продвигаются в направлении разработки эффективных методов лечения ожирения, мы еще не достигли этого. А пока мы должны изменить свое отношение и сосредоточить внимание не на внешнем виде, а на улучшении здоровья. Тучные борются против своей биологии. Но они также борются против общества, которое ошибочно считает, что быть толстым — это позорный личный недостаток.

Количественная оценка воздействия генов на индекс массы тела во время эпидемии ожирения: продольные результаты исследования HUNT

1. Мария Брандквист, кандидат наук и медицинский ординатор12,
2. Йохан Хокон Бьорнгард, профессор1,
3. Роннауг Астри Оде. и главный консультант234,
4. Бьёрн Олав Освольд, профессор и главный консультант 567,
5. Эрик Р. Сунд, исследователь 78,
6. Гуннхильд Оберге Ви, постдокторский исследователь1

1. ^{Департамент здравоохранения Университета штата Нью-Йорк 1} наук и технологий, Postboks 8905, 7491 Тронхейм, Норвегия
2. ² Отделение педиатрии, Больница Святого Олавса, Университетская больница Тронхейма, Тронхейм, Норвегия
3. ³ Центр ожирения, Университетская больница Тронхейма Больница, Тронхейм, Норвегия
4. ⁴ Деп. отдел клинической и молекулярной медицины, NTNU, Норвежский университет науки и технологий, Тронхейм, Норвегия
5. ⁵ K.Центр генетической эпидемиологии Г. Джебсена, Департамент общественного здравоохранения и сестринского дела, NTNU, Норвежский университет науки и технологий, Тронхейм, Норвегия
6. ⁶ Отделение эндокринологии, больница Святого Олавса, Университетская больница Тронхейма, Тронхейм, Норвегия
7. ⁷ Исследовательский центр HUNT, Департамент общественного здравоохранения и сестринского дела, NTNU, Норвежский университет науки и технологий, Левангер, Норвегия
8. ⁸ Факультет медсестер и медицинских наук, Университет Норд, Левангер, Норвегия

1. Для корреспонденции: М Брандквист Мария.brandkvist {at} ntnu.no

Abstract

Цели Изучить траектории индекса массы тела (ИМТ) в Норвегии на протяжении пяти десятилетий и оценить дифференциальное влияние среды, вызывающей ожирение, на ИМТ в соответствии с генетической предрасположенностью.

Дизайн Продольное исследование.

Окружение Основное население округа Норд-Трёнделаг, Норвегия.

Участники 118 959 человек в возрасте от 13 до 80 лет, которые участвовали в продольном популяционном исследовании здоровья (Nord-Trøndelag Health Study, HUNT), из которых 67 305 были включены в анализ связи между генетической предрасположенностью и ИМТ.

Основной показатель результата ИМТ.

Результаты Ожирение увеличилось в Норвегии, начиная с середины 1980-х до середины 1990-х годов, и по сравнению с более старшими когортами рожденных после 1970 года ИМТ уже в молодом зрелом возрасте был значительно выше. ИМТ существенно отличался между самой высокой и самой низкой пятыми генетической предрасположенности для всех возрастов в каждое десятилетие, и эта разница постепенно увеличивалась с 1960-х по 2000-е годы. Среди 35-летних мужчин наиболее генетически предрасположенным был 1.20 кг / м ² (95% доверительный интервал от 1,03 до 1,37 кг / м ² ) более высокий ИМТ, чем у тех, кто был наименее генетически предрасположен в 1960-е годы, по сравнению с 2,09 кг / м ² (от 1,90 до 2,27 кг / м ² ) в 2000-е гг. Для женщин того же возраста соответствующие различия в ИМТ составили 1,77 кг / м ² (от 1,56 до 1,97 кг / м ² ) и 2,58 кг / м ² (от 2,36 до 2,80 кг / м ² ). .

Выводы Это исследование предоставляет доказательства того, что генетически предрасположенные люди подвергаются большему риску более высокого ИМТ и что генетическая предрасположенность взаимодействует с окружающей средой, вызывающей ожирение, что приводит к более высокому ИМТ, как это наблюдалось в период с середины 1980-х до середины 2000-х годов.Несмотря на это, ИМТ увеличился как у генетически предрасположенных, так и у непредрасположенных людей, что означает, что окружающая среда остается основным фактором.

Введение

С 1975 года ожирение почти утроилось во всем мире, однако происхождение эпидемии ожирения все еще неясно.123 Измененный режим питания является наиболее вероятным фактором окружающей среды, влияющим на избыточный энергетический баланс45; однако более малоподвижный образ жизни и, возможно, изменения в биологической среде, такие как токсины и микробиота, также могут внести свой вклад.6 Хотя вековые тенденции могут изменить распространенность ожирения во всей популяции одновременно 5, генетические различия могут сделать некоторых людей более восприимчивыми, чем другие, к среде, вызывающей ожирение. 78910

Оценки наследуемости ожирения от 0,5 до 0,8 в исследованиях близнецов и усыновлений показывают значительный генетический вклад на индивидуальном уровне1112. В отличие от этих оценок, полногеномные ассоциативные исследования выявили генетические варианты, которые объясняют всего 2-5% вариаций ИМТ.1314 Хотя биологические пути до сих пор полностью не изучены, идентифицированные генетические варианты последовательно предсказывают избыточный вес, ожирение и увеличение веса на протяжении всей жизни.78 Генетические варианты, предрасполагающие к ожирению, также могут изменять поведенческие реакции на окружающую среду, создавая взаимодействие между генами и средой. Например, компоненты питания, физическая активность и социально-экономический статус могут изменить связь между генетической предрасположенностью и ИМТ 1015, что позволяет применять целенаправленный подход к профилактике и лечению ожирения.10 Хотя изменения окружающей среды, вероятно, ускорили эпидемию ожирения 5, генетическая предрасположенность также может взаимодействовать с вековыми тенденциями, тем самым влияя на распространение ожирения среди населения в меняющихся условиях окружающей среды. Такие ограничения, как ИМТ, сообщаемый самими пациентами, меньшее количество генетических вариантов ИМТ, короткое последующее наблюдение или отобранная более старая популяция10, не позволяли в предыдущих исследованиях количественно оценить влияние взаимодействия генов и окружающей среды во время эпидемии ожирения.

Наше исследование оценило, в какой степени последние светские тенденции по-разному повлияли на генетически предрасположенных и непредрасположенных людей.С 1963 по 2008 год мы наблюдали большую норвежскую популяцию в долгосрочном плане с повторными измерениями ИМТ.

Методы

Исследуемая популяция основана на данных исследования здоровья Nord-Trøndelag (HUNT, 1984–2008), связанных с предыдущими измерениями роста и веса тех же участников программы скрининга на туберкулез (1963–75).

Наша выборка исследования состояла из 118 959 участников в возрасте от 13 до 80 лет, которые участвовали в HUNT и имели достоверные повторные измерения ИМТ.Популяция HUNT представляет собой этнически однородную когорту с возрастным диапазоном от подросткового возраста до позднего взросления и является репрезентативной для норвежского населения. Приглашалось все взрослое население, и сбор данных проводился в три этапа: HUNT1 (1984-86), HUNT2 (1995-97) и HUNT3 (2006-08) .16 HUNT включает в себя информацию обследований о здоровье, образе жизни, лечении от наркозависимости, семейное положение (например, сожительство) и социальное обеспечение, а также клинические показатели, такие как артериальное давление, рост, вес и окружность талии и бедер.16 Участие снизилось с 88% в HUNT1 до 71% в HUNT2, а затем 54% в HUNT3. Образцы крови были взяты у взрослых, участвующих в HUNT2 и HUNT3. Опрос Young-HUNT — это подростковая часть HUNT, включая подростков в возрасте 13-19 лет. Первое исследование Young-HUNT было проведено в 1995-97 гг. Одновременно с HUNT2. В 2000-01 гг. Young-HUNT2 был проведен в качестве наблюдения за 2400 участниками Young-HUNT1. Young-HUNT3 занял место с HUNT3.

Программа скрининга на туберкулез была учреждена в 1943 году и способствовала эпиднадзору за туберкулезом среди населения Норвегии в целом.17 Начиная с 1963 года, усилия были постепенно направлены на наблюдение за группами высокого риска туберкулеза. Одновременно было введено систематическое измерение роста и веса. Поскольку участники в возрасте менее 14 лет не считались объектами наблюдения за населением, мы исключили их измерения ИМТ. При анализе эффекта десятилетия мы использовали данные программы скрининга на туберкулез, ограниченные периодом 1966-69 гг., Так как этот интервал содержит большую часть наблюдений.

Оценка ИМТ

ИМТ был рассчитан как вес в килограммах на квадратный метр. Вес измерялся с точностью до полкилограмма, когда участники были в легкой одежде и без обуви, а рост измерялся с точностью до сантиметра.18 Всемирная организация здравоохранения определяет избыточный вес как ИМТ больше или равный 25, а ожирение — как ИМТ больше или равный 30,1 ИМТ в значительной степени связан с продольным ростом, и для участников моложе 18 лет мы рассчитали их индекс z-индекса ИМТ, используя ссылку Международной целевой группы по ожирению для корректировки на возраст и пол.19 Впоследствии для оценки соответствующего ИМТ в возрасте 18 лет использовался z-показатель ИМТ каждого участника.

Генотипирование и расчет оценки генетического риска

Генотипирование взрослых участников HUNT2 и HUNT3 проводилось с одним из трех различных массивов Illumina HumanCoreExome (HumanCoreExome12 v1.0, HumanCoreExome12 v1.1 и UM HUNT Biobank v1.0, Illumina, CA), как описано ранее.20 Мы включили 96 из 97 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), ранее идентифицированных как связанные с ИМТ, в консорциум Giant Investigation of Anthropometric Traits (GIANT).13 У нас не было данных по одному SNP (rs12016871) из-за недостаточного качества процедур генотипирования или вменения. Дополнительный файл содержит более подробную информацию о процедуре контроля качества.

Сначала мы умножили количество аллелей риска для каждого из 96 SNP, связанных с ИМТ, на расчетную величину воздействия этого конкретного SNP на ИМТ, опубликованную консорциумом GIANT 13, а затем суммировали по всем SNP для создания взвешенной оценки генетического риска. 21 Исследуемая популяция была разделена на пять групп равного размера, первая пятая группа была наиболее генетически предрасположена к более высокому ИМТ, а нижняя пятая группа была наименьшей.Дополнительные анализы были выполнены с прокси (rs4771122) в неравновесном сцеплении (r ² = 0,88, DPrime 1,00), заменяющим исключенный SNP.

Статистический анализ

Мы проанализировали продольные траектории ИМТ, используя линейные многоуровневые смешанные модели с наблюдениями, сгруппированными по отдельным людям, и со случайным наклоном в зависимости от возраста. Анализы проводились отдельно для мужчин и женщин. Мы оценили траектории роста ИМТ для разных когорт рождения в общей выборке исследования и включили возраст и квадрат возраста как непрерывные ковариаты.Затем мы оценили влияние генетического риска ожирения на ИМТ в зависимости от времени измерения и возраста. Для оптимальной корректировки возраста мы создали линейные сплайны возраста с узлами на каждом дециле. Мы использовали байесовские информационные критерии для сравнения степени соответствия моделей с двухлетними, пятилетними, 10-летними, 15-летними и 20-летними возрастными группами и пришли к выводу, что 10-летние возрастные группы являются наиболее подходящей моделью. На основе этой модели мы построили расчетный ИМТ для наивысшей по сравнению с самой низкой пятой генетической предрасположенности к ИМТ для выбранных возрастов в каждое десятилетие для мужчин и для женщин.В основном тексте мы представляем результаты для взрослых в возрасте 25-55 лет, так как эта возрастная группа показывает соответствующий возрастной диапазон и была наиболее полной в нашем наборе данных. Дополнительный файл предоставляет информацию об оценочном ИМТ для каждой пятой генетического риска, предельных эффектах и ​​статистическом моделировании.

Мы провели несколько дополнительных анализов. Во-первых, мы оценили связь между ИМТ, измеренным в 1960-х годах, и доступностью генетических данных, чтобы исследовать возможность систематической ошибки отбора. Во-вторых, мы провели анализ чувствительности, включая только людей, родившихся после 1940 года, поскольку были доказательства более низкого участия среди лиц с более высоким ИМТ в старших когортах рождения.В-третьих, поскольку наша оценка генетического риска была основана на полногеномном анализе, проведенном у взрослых, в то время как наши данные также включали подростков, мы оценили влияние исключения людей моложе 20 лет из анализа. В-четвертых, мы оценили ассоциации, используя только SNP, связанный с жировой массой и ожирением (FTO). FTO — это доминирующий SNP, связанный с ИМТ, который также связан с ИМТ в детстве22. В-пятых, мы ограничили анализ теми, кто никогда не курил в 1990-х или 2000-х годах, и оценили, могут ли тенденции курения повлиять на результаты.В-шестых, мы оценили связь между генетическим риском и ожирением, а не генетическим риском и ИМТ. Для сходства с основной моделью и для сохранения эффекта, усредненного по совокупности, мы выбрали линейную вероятностную модель. Наконец, мы оценили связь между оценкой генетического риска и натуральным логарифмом ИМТ. Это было сделано для приближения относительной разницы ИМТ, а не абсолютной разницы ИМТ между верхней и нижней пятой части генетической предрасположенности.23 Анализы проводились с помощью StataMP 15.

Участие пациентов и общественности

Ни один из пациентов не участвовал в постановке вопроса исследования или оценке результатов, а также не участвовал в разработке или проведении исследования. Поскольку в исследовании использовались ранее собранные данные, мы не просили пациентов или общественность оценивать бремя участия. Мы будем стремиться к участию организации пациентов в разработке соответствующего метода распространения.

Результаты

Выборка исследования включала 118 959 участников в возрасте от 13 до 80 лет с общим ИМТ 252 948 измерений (рис. 1).Из этих людей 67 305 были включены в анализ связи между генетической предрасположенностью и ИМТ, в среднем 2,6 наблюдения на человека. Участники 1960-х годов были на 5-10 лет моложе, чем в другие моменты времени, за исключением 2000-01 годов, когда участвовали только подростки (см. Дополнительную таблицу S1).

Рис. 1

Схема участников исследования и критерии включения в выборку исследования. * Связь с данными программы скрининга на туберкулез 1963-75 гг. Требовала участия в любой части исследования здоровья Nord-Trøndelag.† Из 52 699 человек с индексом массы тела (ИМТ), измеренным в 1963-75 годах, 48 959 имели другое достоверное измерение ИМТ в возрасте до 80 лет. Из 71 541 человека с ИМТ, измеренным в 1984-86 годах, у 43 723 ИМТ был измерен также в 1995 году. -97 и 27 536 имели ИМТ, измеренный также в 2006-08 гг. Из них 25 253 человека имели ИМТ в 1984-86, 1995-97 и 2006-08 годах. Из 1695 человек, у которых ИМТ был измерен в 2000–2001 годах, 1664 человека имели достоверные значения ИМТ в 1995–1997 годах. 36 292 человека имели ИМТ, измеренный в 1995-97 и 2006-08 гг. ‡ Из 26 113 человек с генетическими данными и ИМТ, измеренными в 1966–1969 годах, 26 082 также имели еще одно достоверное измерение ИМТ до 80 лет.Из 41 281 человека с генетическими данными и ИМТ, измеренными в 1984-86 годах, 38 888 также имели действительный ИМТ в 1995-97 годах, а 26 927 человек также имели ИМТ, измеренный в 2006-08 годах. Из них у 24 714 ИМТ был измерен в 1984-86, 1995-97 и 2006-08 годах. 35 408 человек имели генетические данные и ИМТ, измеренные до 80 лет в 1995-97 и 2006-08 гг.

Наши данные показали заметное увеличение ИМТ в Норвегии, начиная с середины 1980-х и до середины 1990-х годов. Мужчины и женщины становились тяжелее как по возрасту, так и по возрастной когорте, и по сравнению с более старшими когортами рожденные после 1970 года имели значительно более высокий ИМТ уже в молодом взрослом возрасте (рис. 2 и 3, также см. Дополнительные рис. S1 и S2).Мужчины в возрасте 35 лет в нижней пятой части генетической предрасположенности были на 2,20 кг / м ² (95% доверительный интервал от 2,05 до 2,35 кг / м ² ) тяжелее в 2000-х годах по сравнению с 1980-ми годами. Соответствующая разница среди 35-летних женщин составила 2,88 кг / м ² (от 2,70 до 3,06 кг / м ² ). Несколько меньшие различия были обнаружены среди других возрастов (см. Дополнительную таблицу S4). Мы также обнаружили относительно высокий и стабильный ИМТ среди женщин среднего возраста в самых ранних когортах (в основном до 1920 и 1920-29 годов) и последующее снижение ИМТ среди этой группы с 1960-х по 1980-е годы.

Рис. 2

Траектории индекса массы тела (ИМТ) с 95% доверительными интервалами для женщин и мужчин по когорте рождения. Оценки на основе линейной смешанной модели участников исследования здоровья Nord-Trøndelag, Норвегия. Самые последние когорты наблюдаются в самых молодых возрастах (слева от графика)

Рис. 3

Расчетный индекс массы тела (ИМТ) по верхнему (наиболее восприимчивому, показан синим) и нижнему пятому (наименее восприимчивому, показан оранжевым) генетическим оценка риска по возрасту и моменту времени для 31 823 мужчин и 35 482 женщин, участвовавших в исследовании здоровья Nord-Trøndelag, Норвегия

Разница в ИМТ между верхней и нижней пятой генетической предрасположенности (самой высокой и самой низкой, соответственно) была значительной. для всех возрастов в каждый момент времени, и разница постепенно увеличивалась с 1960-х до 2000-х годов (рис. 3, см. дополнительную таблицу S5).У мужчин в возрасте 35 лет ИМТ у наиболее генетически предрасположенной пятой части был на 1,20 кг / м ² (от 1,03 до 1,37 кг / м ² ) выше, чем у наименее генетически предрасположенной пятой части в 1960-х годах по сравнению с 2,09 кг / м ² ( От 1,90 до 2,27 кг / м ( ² ) в 2000-е гг. Для женщин того же возраста соответствующие различия в ИМТ составили 1,77 кг / м ² (от 1,56 до 1,97 кг / м ² ) и 2,58 кг / м ² (от 2,36 до 2,80 кг / м ² ). . Следовательно, увеличенная разница в ИМТ 0.89 кг / м ² (от 0,63 до 1,15 кг / м ² ) и 0,81 кг / м ² (от 0,51 до 1,12 кг / м ² ) для мужчин и женщин, соответственно, в 2000-е гг. объясняется взаимодействием генов с окружающей средой, вызывающей ожирение (см. дополнительную таблицу S6).

При оценке систематической ошибки выживаемости была обнаружена слабая связь между ИМТ, измеренным в 1960-х годах, и выживаемостью и участием в генетическом анализе в 1990-х годах (отношение шансов 0,98, 95% доверительный интервал от 0,98 до 0,99, на кг / м) ² ).Однако это было не так очевидно среди когорт, родившихся в 1940 году и позже (отношение шансов наличия генетических данных 0,99, 95% доверительный интервал от 0,98 до 1,01, на кг / м ² в 1960-е годы). При ограничении анализа связи между моментом времени и ИМТ этими когортами оценки были аналогичны оценкам основных результатов. Это ограничение, однако, не позволило оценить ИМТ в 1960-е годы для людей старше 27 лет (см. Дополнительный рисунок S3).

Дополнительные анализы показали, что ограничение выборки для исследования никогда не курильщиками существенно не повлияло на результаты (см. Дополнительный рис. S4).Как и ожидалось, ассоциации только с FTO были слабее, чем ассоциации с оценкой генетического риска, но показали те же тенденции, что и в основном анализе (см. Дополнительный рисунок S5).

Кроме того, мы использовали натуральный логарифм ИМТ в качестве результата и все же нашли доказательства небольшого взаимодействия между генетическим риском и временем (см. Дополнительную таблицу S7). Таким образом, это взаимодействие было очевидным в мультипликативном масштабе; однако относительная разница ИМТ в зависимости от генетического риска была постоянной во времени.Среди наиболее генетически предрасположенных мужчин в возрасте 35–45 лет предполагаемая распространенность ожирения увеличилась с менее чем 10% в 1960-х годах до более чем 30% в 2000-х годах (см. Дополнительный рисунок S6). Для сравнения, у 35-летних мужчин с наименьшей предрасположенностью оценочная распространенность ожирения увеличилась с почти 2% в 1960-х до 13% в 2000-х. Для женщин в возрасте 35–45 лет предполагаемая распространенность ожирения снизилась в период с 1960-х по 1980-е годы. С 1980-х годов оценочная распространенность ожирения со временем неуклонно росла как для мужчин, так и для женщин.Когда анализы повторяли с использованием прокси (rs4771122) в неравновесном сцеплении (r ² 0,88, DPrime 1,00) для одного исключенного SNP, результаты соответствовали основным результатам (данные не показаны).

Обсуждение

В норвежском населении индекс массы тела (ИМТ) существенно увеличился с 1960-х по 2000-е годы как для мужчин, так и для женщин, и это увеличение было более очевидным у людей с генетической предрасположенностью к более высокому ИМТ. Наше исследование предполагает, что генетическая предрасположенность взаимодействует с окружающей средой, вызывающей ожирение, и это привело к повышению ИМТ в последние десятилетия.Это открытие позволяет по-новому взглянуть на роль генетики в развитии ожирения.

Сильные стороны и ограничения этого исследования

Сила нашего исследования заключается в том, что мы наблюдали за большой этнически однородной норвежской популяцией в долгосрочном периоде с 1963 по 2008 год с повторными стандартизованными измерениями ИМТ. Эта совокупность обеспечивает адекватный размер выборки с возрастным диапазоном от подросткового до позднего взросления. Возможность связать генетические данные этих участников с траекториями их ИМТ предоставила уникальную возможность количественно оценить роль генетики в развитии ожирения.

Первая волна исследования здоровья Nord-Trøndelag (HUNT1) считается невыбранной, так как в ней приняли участие 88% взрослого населения Nord-Trøndelag. Как и в большинстве других популяционных исследований, участие в опросах снизилось с первой волны (HUNT1) до третьей (HUNT3) .18 Исследование без участия для HUNT3 с самооценкой роста и веса предоставило мало доказательств более высокого ИМТ среди лиц, не участвующих в опросе. участников.24 Мы предположили, что это верно как для HUNT1, так и для HUNT2 с гораздо более активным участием.Выборочная выживаемость на сегодняшний день генетической оценки в 1995-97 гг. Является еще одним потенциальным источником систематической ошибки. При ограничении анализа участниками моложе 80 лет в 1996 году, те, у кого был более высокий ИМТ в 1960-х годах, имели немного меньшее участие в генетическом анализе. Однако это не было очевидным среди когорт, родившихся в 1940 году и позже, и дополнительный анализ, ограниченный этими когортами, не изменил результатов. Следовательно, оценки 1960-х годов для лиц в возрасте 27 лет и старше следует интерпретировать с осторожностью.Текущие полногеномные исследования ассоциации выявили мутации, которые объясняют всего 2-5% вариаций ИМТ. 1314 Мы не можем исключить, что наши оценки могли быть другими при более совершенной классификации генетически предрасположенных и непредрасположенных людей.

Сравнение с другими исследованиями

Наши данные показывают, что эпидемия ожирения была заметна в Норвегии в период с середины 1980-х по 1990-е годы. Эта тенденция была еще более очевидной в США в середине 1970-х годов, и несколько других стран показали аналогичные результаты.5 Эпидемия ожирения в значительной степени связана с перееданием и малоподвижным поведением, которые связаны с социально-демографическими характеристиками. Однако основная причина, вероятно, — сложное сочетание глобализации, индустриализации и других социальных, экономических, культурных и политических факторов. Один из примеров связан с американским счетом на питание, введенным в 1970-х годах. Эта политическая реформа, возможно, помогла ускорить эпидемию ожирения в Соединенных Штатах, изменив запасы продуктов питания, что в конечном итоге привело к неблагоприятным моделям питания.5 В Норвегии 1980-е годы характеризовались повышением благосостояния в результате новой рабочей культуры, увеличения рыночного потребления и, возможно, сопоставимого изменения в моделях питания под влиянием Северной Америки и остальной Европы.2526 В первую очередь, снижение ИМТ у женщин среднего возраста с 1960-х по 1980-е гг. вызывает недоумение, однако популяционные исследования в Норвегии выявили аналогичные тенденции27. Отсроченный переход к малоподвижной работе, больший паритет и новые социальные тенденции в образе женского тела к более стройному идеалу могли внести свой вклад.

Генетическая предрасположенность, возможно, не спровоцировала эпидемию ожирения, но все же может играть важную роль в развитии ожирения. Наши результаты указывают на существенную разницу в ИМТ между генетически предрасположенными и непредрасположенными людьми во всех возрастных группах. Это открытие представляет клинический интерес, поскольку соответствует разнице в оценках распространенности ожирения среди наиболее и наименее генетически предрасположенных людей в последние десятилетия. Следовательно, люди с предрасположенностью чаще страдают ожирением и испытывают социальное и физическое бремя ожирения и заболеваний, связанных с ожирением.

Среда, вызывающая ожирение, может усиливать влияние генетической предрасположенности на ожирение10 от внутриутробного развития до возраста.28 Это взаимодействие генов и окружающей среды было выявлено в результате объединения результатов исследований наследственности, синдромного, моногенного и полигенного ожирения28. что связь между показателем генетического риска и ИМТ была более значительной в когортах более недавних рождений или в социальных группах, более подверженных ожирению. 92930 По сравнению с этими исследованиями, наш набор данных был большим и включал широкий диапазон возрастов, содержащих измеренный ранее ИМТ. и после начала эпидемии ожирения.Мы подтвердили более сильную связь между генетическим риском и ИМТ в годы, когда среда была наиболее подвержена ожирению. Разница в ИМТ, связанная с взаимодействием генов и окружающей среды, составила почти 1 единицу ИМТ, что имеет клиническое значение на уровне популяции.

Британское исследование с участием 120000 представителей европейского происхождения показало, что сочетание физической активности, малоподвижного образа жизни, просмотра телевизора и западных диет взаимодействует с показателем генетического риска для ИМТ.15 Доказательства того, что конкретный аспект окружающей среды или определенный поведение напрямую влияет на оценку генетического риска ИМТ, что трудно доказать.Возможными кандидатами являются изменения в диете в пользу нездоровой пищи и увеличения размера порций, малоподвижный образ жизни и социально-экономическое неравенство; однако отмена этих изменений менее вероятна без крайней индивидуальной мотивации и серьезных социальных преобразований.10 Хотя нам не хватало детального патофизиологического понимания влияния SNP на фенотип, 10 мы подозреваем, что люди с генетической предрасположенностью к ожирению наберут больше веса, есть больше нездоровой пищи, когда она есть в наличии.Это согласуется с нашими знаниями о контроле гипоталамического аппетита, поскольку существует повышенная экспрессия генов рядом с локусами, регулирующими ИМТ в центральной нервной системе.10

Обобщаемость результатов

Генетический риск, вероятно, будет немного отличаться между популяциями, так как генетические варианты связанные с ИМТ могут отличаться. Кроме того, окружающая среда может быть более или менее вызывающей ожирение. Хотя оценки взаимодействия генов с окружающей средой могут отличаться, основные механизмы того, как генетические варианты влияют на ИМТ, вероятно, одинаковы.В результате взаимодействие между генами и окружающей средой будет существовать в популяциях по всему миру.

Выводы и последствия

С середины 1980-х годов в Норвегии наблюдается эпидемия ожирения. Сдвиг населения в сторону более высокого общего ИМТ означает, что все больше людей испытывают физическое и социальное бремя ожирения и заболеваний, связанных с ожирением. Когорты, родившиеся после 1970 г., имеют существенно более высокий ИМТ уже в молодом возрасте и подвержены последствиям пожизненного ожирения.Наше исследование предоставляет статистические доказательства того, что генетически предрасположенные люди подвергаются большему риску более высокого ИМТ и что генетическая предрасположенность взаимодействует с окружающей средой, вызывающей ожирение, что приводит к более высокому ИМТ в последние десятилетия. Независимо от того, является ли ИМТ наследственной чертой, 1112 вековых тенденций увеличивают ИМТ как у генетически предрасположенных, так и у генетически не предрасположенных людей. Это усиливает потребность в более эффективных профилактических стратегиях, которые принесут пользу населению в целом и могут оказаться особенно полезными для людей с генетической предрасположенностью к ожирению.

Что уже известно по этой теме

• Наследственность, синдромные, моногенные и полигенные исследования указывают на взаимодействие генов и окружающей среды в развитии ожирения

• Предыдущие полигенные исследования ограничены узким возрастным диапазоном, краткое описание -вверх и индекс массы тела (ИМТ)

• Чем отличается влияние генетической предрасположенности к ожирению по мере того, как среда становится все более ожирением, неизвестно

Что добавляет это исследование

• Генетическая предрасположенность, похоже, взаимодействует с ожирением окружающей среды, что привело к более высокому ИМТ в последние десятилетия

• Несмотря на это, ИМТ увеличился как у генетически предрасположенных, так и у непредрасположенных людей, что означает, что окружающая среда остается основным фактором

• Более эффективные стратегии профилактики ожирения были бы полезны население в целом, и это может оказаться особенно выгодно среди людей с генетической предрасположенностью к ожирению

Благодарности

Исследование здоровья Nord-Trøndelag (HUNT) является результатом сотрудничества исследовательского центра HUNT (факультет медицины и медицинских наук, NTNU, Норвежский университет науки и технологий) , Совет графства Норд-Трёнделаг, Региональное управление здравоохранения Центральной Норвегии и Норвежский институт общественного здравоохранения.Генотипирование в HUNT финансировалось Национальными институтами здоровья; Университет Мичигана; Исследовательский совет Норвегии; Комитет по связям по образованию, исследованиям и инновациям в Центральной Норвегии; и Объединенный исследовательский комитет больницы Святого Олафа и факультета медицины и медицинских наук NTNU. Контроль качества генотипа и вменение было проведено K.G. Центр генетической эпидемиологии Джебсена, Департамент общественного здоровья и сестринского дела, Факультет медицины и медицинских наук, NTNU.Норвежский институт общественного здравоохранения предоставил данные программы скрининга на туберкулез, использованной в этом исследовании. Норвежский институт общественного здравоохранения не несет ответственности за анализы или интерпретации, представленные в этой публикации.

Сноски

• Авторы: JHB, ES, RØ и GÅV запланировали исследование. MB и GÅV выполнили статистический анализ. М.Б. подготовил рукопись. Все авторы внесли свой вклад в интерпретацию результатов и критически отредактировали рукопись.Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи. МБ принимает на себя полную ответственность за работу и / или проведение исследования, имел доступ к данным и контролировал решение о публикации. Соответствующий автор подтверждает, что все перечисленные авторы соответствуют критериям авторства и что ни один другой, отвечающий критериям, не был пропущен.

• Финансирование: MB финансировался Комитетом по связям по образованию, исследованиям и инновациям в Центральной Норвегии, а GÅV финансировался Норвежским исследовательским советом (грант № 250335).БОЕ работает в исследовательском подразделении, финансируемом Stiftelsen Кристиан Герхард Джебсен; Способность медицины и наук о здоровье, NTNU; Комитет по связям по образованию, исследованиям и инновациям в Центральной Норвегии; и совместный исследовательский комитет больницы Святого Олафа и факультета медицины и медицинских наук NTNU. Источник финансирования не был задействован в дизайне исследования; сбор, анализ и интерпретация данных; написание отчета; или решение о подаче статьи для публикации. Исследователи были независимы от спонсоров, и все авторы имели полный доступ ко всем данным (включая статистические отчеты и таблицы) в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

• Конкурирующие интересы: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE на www.icmje.org/coi_disclosure.pdf и заявляют: GÅV сообщает о грантах Исследовательского совета Норвегии во время проведения исследования. MB сообщает о грантах от Комитета по связям по образованию, исследованиям и инновациям в Центральной Норвегии во время проведения исследования; отсутствие финансовых отношений с какими-либо организациями, которые могли быть заинтересованы в представленных работах в предыдущие три года; никаких других отношений или действий, которые могли бы повлиять на представленную работу.

• Этическое одобрение: это исследование было одобрено региональными комитетами по этике медицинских исследований и медицинских исследований (2016/537). Все участники дали информированное согласие перед тем, как принять участие в исследовании.

• Обмен данными: данные исследования здоровья Nord-Trøndelag (HUNT), используемые в исследовательских проектах, доступны по обоснованному запросу в комитет по доступу к данным HUNT ([email protected]). Информация о доступе к данным HUNT (www.ntnu.edu/hunt/data) подробно описывает политику в отношении доступности данных.Норвежский институт общественного здравоохранения рассмотрит заявки на получение данных программы скрининга на туберкулез (www.fhi.no/en/op/data-access-from-health-registries-health-studies-and-biobanks/).

• Прозрачность: ведущий автор (МБ) подтверждает, что рукопись является честным, точным и прозрачным отчетом об исследовании, о котором сообщается; что ни один важный аспект исследования не был упущен; и все отклонения от запланированного исследования были объяснены.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с некоммерческой лицензией Creative Commons Attribution (CC BY-NC 4.0) лицензия, которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, развивать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована и использование не является коммерческим. См. Http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

Гены ожирения и потеря веса при изменении образа жизни у детей с ожирением | Генетика и геномика | JAMA Педиатрия

Ключевые моменты

Вопрос Связаны ли гены с успехом лечения ожирения у детей с ожирением?

Выводы В этом интервенционном генетическом исследовании ассоциации, в котором участвовали 1198 детей с избыточной массой тела или ожирением, 5 из 56 однонуклеотидных вариантов ожирения были статистически значимо связаны с изменениями массы тела, однако лишь в незначительной степени.

Значение В этом исследовании экологические, социальные и поведенческие факторы, по-видимому, играют существенную роль в стратегиях лечения ожирения у детей.

Важность Полногеномные ассоциации выявили генетические локусы, влияющие на риск ожирения у детей. Однако важность этих локусов в ассоциациях со снижением веса посредством изменения образа жизни не исследовалась в крупных интервенционных испытаниях.

Объектив Оценить связь между различными локусами предрасположенности к ожирению и изменениями массы тела у детей во время госпитальной программы коррекции образа жизни.

Дизайн, обстановка и участники Долгосрочные эффекты вмешательства в образ жизни при ожирении и генетическом влиянии у детей (LOGIC), интервенционное проспективное когортное исследование, в котором приняли участие 1429 детей с избыточной массой тела или ожирением для участия в госпитальной программе вмешательства в образ жизни.Было выполнено генотипирование 56 подтвержденных однонуклеотидных вариантов ожирения (SNV), и связь между SNV и снижением массы тела во время вмешательства была оценена с использованием линейных моделей смешанных эффектов для каждого SNV. Исследование LOGIC проводилось с 6 января 2006 г. по 19 октября 2013 г .; Анализ данных проводился с 15 июля 2015 г. по 6 ноября 2016 г.

Экспозиции 4-6-недельная стандартизированная программа вмешательства в образ жизни в больнице (ежедневная физическая активность, диета с ограничением калорий и поведенческая терапия).

Основные результаты и мероприятия Связь между 56 SNV, относящимися к ожирению, и изменениями массы тела и индекса массы тела.

Результаты Из 1429 человек, включенных в исследование LOGIC, 1198 человек (средний возраст [SD] 14,0 [2,2] года; 670 [56%] девочек) были генотипированы. Было отмечено среднее (стандартное отклонение) снижение массы тела на -8,7 (3,6) кг (95% ДИ, от -15,7 до -1,8 кг), а индекс массы тела (рассчитанный как вес в килограммах, разделенный на рост в метрах в квадрате) уменьшился на −3.3 (1,1) (95% ДИ, от -5,4 до -1,1) (оба P <0,05). Пять из 56 SNV ожирения были статистически значимо связаны со снижением массы тела или индекса массы тела (все P <8,93 × 10 ⁻⁴ , что соответствует поправке Бонферрони для 56 тестов). По сравнению с гомозиготными участниками без аллеля риска гомозиготные носители rs7164727 ( LOC100287559 : 0,42 кг; 95% ДИ, 0,31-0,53 кг, P = 4,00 × 10 ⁻⁴ ) и rs12940622 ( RPTOR : 0.35 кг; 95% ДИ, 0,18-0,52 кг; P = 1,86 × 10 ⁻⁵ ) аллели риска имели меньшее снижение массы тела, тогда как носители rs13201877 ( IFNGR1 : 0,65 кг; 95% ДИ, 0,51-0,79 кг; P = 2,39 × 10 ⁻⁵ ), rs10733682 ( LMX1B : 0,45 кг; 95% ДИ, 0,27-0,63 кг; P = 6,37 × 10 ⁻⁴ ) и rs2836754 ( ETS2 : 0,56 кг; 95% CI, 0,38-0,74 кг; P = 1,51 × 10 ⁻⁴ ) аллели риска были связаны с более значительным снижением массы тела после поправки на возраст и пол.

Выводы и значимость Гены, по-видимому, играют незначительную роль в снижении веса за счет образа жизни у детей с избыточным весом или ожирением. Полученные данные свидетельствуют о том, что экологические, социальные и поведенческие факторы более важны для рассмотрения в стратегиях лечения ожирения.