Лечение ожирения лекарственными препаратами: Лечение ожирения. Современные подходы и решающая роль препарата КСЕНИКАЛ

Содержание

Лечение ожирения. Современные подходы и решающая роль препарата КСЕНИКАЛ

Сегодня ожирение является глобальной проблемой — пандемией, которая охватила взрослых и детей всех континентов планеты. Так, по данным пилотного исследования на ограниченной выборке пациентов, в Украине распространенность ожирения среди лиц в возрасте старше 40 лет может составлять 52%, а избыточной массы тела — 33% (суммарно ожирение и избыточная масса тела составляют 85%). Нормальная масса тела наблюдалась лишь у 15% взрослого населения [1–3]. С учетом очаговых форм ожирения (например абдоминального) этот процент может быть больше.

Несмотря на то что распределение жировой ткани в организме генетически предопределено, основной причиной развития ожирения является переедание, а с научной точки зрения — нарушение энергетического баланса (поступления с пищей и расхода в движении) [3; 4]. За последние 200 лет человек стал употреблять в два раза больше пищи, чем ранее. Так в ХІХ в. люди получали около 1000–1200 ккал в сутки, в середине ХХ в. уже 1300–1600 ккал в сутки, а в начале ХХІ в. — более 2000 ккал в сутки [3–6]. Пища стала доступна, причем самая дешевая является самой калорийной, богатой насыщенными жирами и простыми углеводами, бедна полноценными белками и сложными углеводами (овощи, злаки, фрукты). Ежедневное переедание на 100 ккал приводит к увеличению массы тела на 3–5 кг за год [3; 4].

 

Ожирение — сложное эндокринное заболевание, заключающееся в чрезмерном накоплении жировой ткани в разных частях тела, которое обычно сопровождается увеличением массы тела и рисков для здоровья [3]

Средняя продолжительность жизни пациентов, страдающих тяжелой степенью ожирения, снижается на 10 лет, умеренной — на 3 года – 5 лет [3].

Наиболее опасным является скопление жировой ткани в области живота, а защитным (снижающим риски абдоминального) — в области бедер, поэтому принято сравнивать окружности талии и бедер. Избыток висцерального жира тесно связан с различной патологией [3; 5]:

  • сахарным диабетом (СД) ІІ типа;
  • заболеваниями желчного пузыря;
  • артериальной гипертензией;
  • ишемической болезнью сердца;
  • остеоартритом;
  • раком молочной железы, матки и толстого кишечника.

Ожирение — независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболе­ваний. Так, 60% больных ожирением имеют артериальную гипертензию. Многие пациенты с ожирением страдают от боли, ограничения по­движности, имеют низкую самооценку, депрессию, эмоциональный дис­тресс и другие психологические проблемы, обусловленные предубежде­нием, дискриминацией и изоляцией, существующими по отношению к ним в обществе [1; 3; 7; 8; 9; 10].

Результаты крупного рандомизированного клинического исследования, проведенного в США (с участием 3234 пациентов с избыточной массой тела и нарушением толерантности к углеводам), показали, что даже незначительное уменьшение массы тела (минимум на 7%) в комплексе с физической нагрузкой продолжительностью 150 мин в неделю ведет к снижению риска развития СД на 58% по сравнению с плацебо, тогда как прием метформина (850 мг 2 раза в сутки) — только на 39% [3; 11]. В целом уменьшение массы тела снижает на 25% общую смертность и на 28% смертность вследствие сердечно-сосудистой патологии [3; 9].

ДИАГНОСТИКА ОЖИРЕНИЯ

В 1998 г. ВОЗ был предложен унифицированный показатель для оценки избытка или дефицита массы тела — индекс массы тела (ИМТ) (таблица) [3; 10].

Таблица Классификация ИМТ и связанных рисков для здоровья
Масса тела Степень ожирения ИМТ,(кг/м2) Степень рисков
Ниже нормы (дефицит) <18,5 Повышена
Нормальная 18,5—24,9 Норма, отсутствует
Избыточная 25,0—29,9 Повышена
ОЖИРЕНИЕ I 30,0—34,9 Высокая
II 35,0—39,9 Очень высокая
III ?40,0 Чрезвычайно высокая
Дополнительные факторы риска, связанные с ожирением:
(1) окружность талии >94 см у мужчин и >88 см у женщин,(2) увеличение массы тела ?5 кг после 18—20 лет.

Немедикаментозные Методы лечения Ожирения

Снижение калорийности питания и увеличение расхода энергии позволяют не только пред­отвратить дальнейшее нарастание массы тела, но и уменьшить ее. Для большинства пациентов, страдающих ожирением, целевая потеря массы тела должна составлять до 10–15% исход­ных значений, а еженедельная — около 0,5 кг. Быстрая потеря массы тела сопряжена с повышением рисков и обязательно приведет к ее возврату [3; 7; 9; 12–14].

Тем не менее имеются многочисленные данные о том, что модификация образа жизни не очень эффективна для длительного лечения ожирения у большей части пациентов.

Медикаментозное лечение

В настоящее время лишь один препарат в США и Европе рекомендован для лечения ожирения — орлистат (КСЕНИКАЛ). При этом клиническая эффективность его длительного применения — на протяжении более 4 лет, доказана большим количеством многоцентровых плацебо-контролируемых и рандомизированных исследований.

При первичном назначении КСЕНИКАЛА, как и других препаратов для уменьшения массы тела, рекомендуется прибегать к месячному пробному лечению. Если пациент не похудел в течение данного периода, дальнейшее лечение этим препаратом, по-видимому, будет неэффективно даже при назначении максимальных доз.

В качестве монотерапии любой препарат может уменьшить массу тела не более чем на 8—10,6% в год по сравнению с исходными значениями. Однако для максимального снижения рисков ожирения и СД уменьшение должно составлять не менее 12%. Это та цель, которая не может быть достигнута только за счет применения медикаментозной монотерапии [3]. Интересно, что при проведении повторного курса лечения масса тела не только уменьшается, но и наблюдается дополнительное ее сокращение.

КСЕНИКАЛ — ингибитор кишечной липазы, который блокирует всасывание части жиров пищи. У него отсутствует системное действие, он практически не всасывается из кишечника. КСЕНИКАЛ смешивается с каплями жира в желудке, блокирует активный центр молекулы липазы, не позволяя ферменту расщеплять жиры (триглицериды). Благодаря структурному сходству КСЕНИКАЛ с триглицеридами препарат взаимодействует с активным участком фермента — липазы, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый харак­тер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в хо­де пассажа через желудочно-кишечный тракт остается неизменным. Вследствие этого около 30% триглицеридов пищи не перевариваются и не всасываются, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты, равный приблизительно 150–180 ккал в сутки [3; 6; 9; 12; 14]. КСЕНИКАЛ не влияет на гидролиз и всасывание углеводов, белков и фосфолипидов.

Примерно половина пациентов, принимавших КСЕНИКАЛ и соблюдавших диету, через 1 год достиг­ли клинически значимого уменьшения массы тела (более 5% исходной массы тела). При этом более чем на 10% исход­ной массы тела похудели около 20% пациентов. Можно прогнозировать, что больные, строго соблюдающие полученные рекомендации (о чем можно судить по уменьшению массы тела более чем на 5% за 3 мес), к концу первого года лечения заметно уменьшат массу тела (на 14%) [3; 14; 15]. После первоначального уменьшения массы тела пациенты, получавшие плацебо и диету, повторно прибавляли вдвое больше, чем пациенты, соблюдавшие диету и получавшие КСЕНИКАЛ.

Предпочтительно назначать КСЕНИКАЛ всем пациентам с ожирением, у которых есть пристрастие к жирной пище [3; 14; 16].

Применение КСЕНИКАЛА уменьшает количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, растворимость и последующее всасывание холестерина способствуют снижению гиперхолестеринемии. Соотношение холестерина липопротеинов низкой плотности/холестерина липопротеинов высокой плотности через 1 и 2 года лечения КСЕНИКАЛОМ досто­верно улучшилось (р<0,001 и р<0,001 соответственно по сравнению с группой плацебо). До­стоверное улучшение за 2 года лечения КСЕНИКАЛОМ было отмечено и со стороны аполипопротеина-В — хорошо известного сердечно-сосу­дистого фактора риска.

КСЕНИКАЛ достоверно сни­жает повышенное артери­альное давление. Уменьшению массы тела через 1 и 2 года его приема сопутствовало снижение как систолического, так и диастолического артериального давления.

В 4-летнем исследовании XENDOS (Швеция), которое проводилось среди 3277 взрослых пациентов с ожирением, около 40% больных имели все признаки метаболического синдрома, однако эффективность уменьшения массы тела при помощи КСЕНИКАЛА приводила к равно­ценному улучшению показателей массы тела, артериального давления, глюкозы крови натощак, липидов крови, как и у других 60% пациентов с ожирением, которые не имели мета­болического синдрома [17].

Ряд исследований показал, что применение КСЕНИКАЛА может предотвратить развитие или за­медлить прогрессирование СД ІІ типа. Так, наблюдали статистически значимое снижение частоты развития заболевания у получавших препарат по сравнению с получавшими плацебо пациентами, у которых отмечали нарушенную толерантность к глюкозе.

Наличие липаз в желу­дочно-кишечном тракте необходимо для проявления эффекта КСЕНИКАЛА. Поскольку секреция липаз стимулируется присутствием пищи в желудочно-кишечном тракте, КСЕНИКАЛ следует принимать во время еды. При этом рекомендуется употреблять поли­витаминные препараты (добавки).

КСЕНИКАЛ необходимо применять с умеренно низкокалорийной диетой, содержащей не более 30% калоража в виде жиров. В этом случае дискомфорта со стороны кишечника, как правило, не отмечают [3; 14]. КСЕНИКАЛ не взаимо­действует с алкоголем. Рекомендованная эффективная доза КСЕНИКАЛА составляет 120 мг 3 раза в сутки (360 мг в сутки). Более высокие дозы существенно не увеличивают положительный эффект, а более низкие не сопровождаются заметным улучшением пе­реносимости.

Таким образом, благодаря очень благоприятному профилю безопасности и эффективности КСЕНИКАЛ — единственный одобренный для лечения ожирения препарат, занимает уникальное место в арсенале практических врачей.

Литература

1. Каминский А.В. Ожирение: эпидемиология, риски для здоровья, классификация и формы распределения жировой ткани // Ліки України. — 2005. — № 2.

2. Коваленко О.М., Камінський О.В., Талько В.В. Порушення механізмів гормональної регуляції маси тіла в осіб з її надлишком або ожирінням, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС // Журнал Академії медичних наук України. — 2008. — Т. 14, № 2.

3. Каминский А.В., Коваленко А.Н. Сахарный диабет и ожирение: клиническое руководство по диагностике и лечению // Киев: Лира, 2010.

4. van Lanschot J.J.B., Couma D.J., Tytgat G.N.J. et al. Integrated medical and surgical gastroenterology. Thieme Publishing Group., 2005.

5. Каминский А.В. Ожирение: предрасполагающие факторы // Ліки України. — 2005. — № 3.

6. Коваленко А. Ожирение: энергетические механизмы регуляции массы тела // Ліки України. — 2005. — № 4.

7. Каминский А., Коваленко А., Гирина О. Лечение ожирения: модификация образа жизни, диетотерапия и физическая активность // Ліки України. — 2005. — № 7–8.

8. Бутрова С.А. Висцеральное ожирение — ключевое звено метаболического синдрома // Международный эндо­кринологический журнал. — 2009. — № 2.

9. Метаболический синдром (патогенез, диагностика, лечение). Методическое руководство для врачей // Киев, 2008.

10. WHO Regional Office for Europe. Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ и стратегии ее решения / под ред. F. Branca, H. Nikogosian и T.Lobst // Копенгаген: Всемирная организация здравоохранения, 2009.

11. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med: 2002. 346

12. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults-the evidence report. Obesity Res 1998; 6 (suppl 2).

13. Коваленко А.Н., Деревянко Л.П., Каминский А.В., Атаманюк Н.П. Діагностичне значення центральних і периферичних гормонів, які беруть участь в регуляції маси тіла. Підходи до лікування ожиріння у осіб, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС. Методичні рекомендації // Київ, 2009.

14. Каминский А.В., Коваленко А.Н., Гирина О.Н., Киселева И.А. Медикаментозное лечение ожирения // Рациональ­ная фармакотерапия. — 2008. — № 1.

15. Quesenberry CP Jr, Caan B, Jacobson A. Obesity, health services use and health care costs among members of a health maintenance organization. Arch Intern Med. 1998; 158.

16. Guerciolini R. Mode of action of orlistat. Int J Obesity. 1997; 21.

17. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. Diabetes Care, January 2004. — Vol. 27. — No. 1.

Алексей Каминский, к.мед.н, старший
научный сотрудник ГУ «Научный центр
радиационной медицины» НАМН Украины, Киев

Цікава інформація для Вас:

Медикаментозное лечение ожирения у больных метаболическим синдромом uMEDp

В последние годы в большинстве стран мира распространенность ожирения среди населения неуклонно растет. Наша страна не исключение: по данным Эндокринологического диспансера департамента здравоохранения г. Москвы, количество лиц, страдающих ожирением, за последние 10 лет увеличилось среди взрослого населения на 51%, среди подростков – на 75% и на 66% среди детей. 

Рисунок 1. Динамика показателей углеводного обмена на фоне 24-недельной терапии препаратом Ксеникал

Рисунок 2. Динамика чувствительности тканей к инсулину (Si) на фоне терапии препаратом Ксеникал

Рисунок 3. Динамика показателей липидного обмена на фоне 24-недельной терапии препаратом Ксеникал

Рисунок 4. Динамика средних показателей суточного мониторирования АД на фоне 24-недельной терапии препаратом Ксеникал

Таблица. Динамика показателей ЭхоКГ на фоне терапии Ксеникалом

Рисунок 5. Динамика перфузии головного мозга у пациентов с МС на фоне снижения массы тела на 16 кг (14%) при 24-недельном приеме препарата Ксеникал

Рисунок 6. Орлистат влияет на все проявления метаболического синдрома

Особую опасность представляет собой центральный тип ожирения с преимущественным отложением жира в абдоминальной области, который ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР), нарушением углеводного, липидного обмена, артериальной гипертонией (АГ) и повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью. Все эти нарушения патогенетически взаимосвязаны и объединены в понятие метаболический синдром (МС). Установлено, что наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа (6) и АГ (9), а сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него (4).

Первостепенной и патогенетически обоснованной задачей терапии больных с МС являются меры, направленные на лечение ожирения и нормализацию метаболических нарушений. Немедикаментозные мероприятия нацелены на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, т.е. на формирование так называемого здорового образа жизни. Немедикаментозное лечение является более физиологичным, доступным и не требует больших материальных затрат, в то же время необходимы значительные усилия со стороны врачей и самого больного, так как проведение данного вида лечения связано с затратами дополнительного времени.

В ряде случаев необходимо к немедикаментозным методам лечения ожирения добавлять лекарственные препараты, снижающие вес. Существуют показания к их назначению, а именно:

  • индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2;
  • или ИМТ ≥ 27 кг/м2 в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2 типа и наличием факторов риска сердечно–сосудистых осложнений (дислипидемия, АГ и СД 2 типа).

Лекарственные средства для снижения веса подразделяются на группы препаратов центрального действия, периферического действия и различного действия (гормон роста, андрогены).

Большинство препаратов центрального действия, снижающих аппетит, было снято с производства из-за побочных эффектов, зачастую приводящих к гибели больных, наиболее тяжелым из которых являлось возникновение тяжелой легочной гипертонии. Эти эффекты возникали, как правило, вследствие системного действия данных лекарственных средств.

История создания и внедрения в лечебную практику «аноректиков» – препаратов для уменьшения аппетита – драматична (7). Первым препаратом, предложенным для снижения веса, был хорошо известный всем амфетамин. Это было в 1938 году. Но вскоре стали известны неблагоприятные побочные эффекты при его назначении – выраженное стимулирующее действие на ЦНС, а также синдром отмены, возникающий при прекращении его приема. В настоящее время амфетамин для лечения ожирения не применяется.

Следующая «черная полоса» истории применения аноректиков связана с эпидемией первичной легочной гипертензии (ПЛГ), разра-зившейся в середине 1960-х годов в Швейцарии, Германии и Австрии. Она возникла после распространения аминорекса фумората. ПЛГ относится к наиболее тяжелым сердечно-сосудистым заболеваниям. К счастью, эта патология встречается очень редко – в среднем в 1-2 случаях на миллион населения, но при назначении некоторых аноректиков частота ее увеличивается многократно. Так, в работах группы американских пульмонологов было показано, что частота развития ПЛГ при применении аминорекса возрастает приблизительно в 30 раз.

В 1980-90-х годах препаратами выбора для лечения ожирения были фенфлюрамины, препараты, влияющие на обмен серотонина, а также фентермин, обладающий стимулирующим воздействием на симпатическую нервную систему. Популярностью также пользовалась комбинация фентермина и фенфлюрамина – так называемый препарат фен-фен. Эти лекарственные средства привлекали своей высокой эффективностью и хорошей, по сравнению с предшественниками, переносимостью. Но, к сожалению, стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему, а также токсическое влияние высоких концентраций серотонина приводило к дисфункции и повреждению сосудистого эндотелия, в первую очередь легких, что сопровождалось повышением сосудистого тонуса и развитием легочной гипертензии. Фенфлюрамины, кроме того, в ряде случаев приводили к возникновению патологии клапанного аппарата сердца (10). В ряде исследований также было показано, что фенфлюрамины могут повышать системное давление и увеличивать частоту сердечных сокращений (ЧСС), что является неблагоприятным моментом у пациентов с АГ (2). Частота развития легочной гипертензии при назначении фенфлюраминов была значительно ниже, чем при использовании аминорекса и, как правило, побочные эффекты при назначении этих препаратов развивались после 6 месяцев постоянного применения. Но обеспокоенная медицинская общественность обратилась к контролирующим органам с просьбой запретить продажу этих лекарств, и с 1997 года в ряде стран их распространение запрещено, а в других срок применения ограничен 3-6 месяцами.

Предыдущие неудачи и желание иметь как можно более безопасный и эффективный препарат заставили ученых идти другим путем – создать препарат не центрального, а местного действия. Усилия фармацевтов были направлены на создание лекарства, действие которого носило бы локальный характер. Таким препаратом является Ксеникал (орлистат 120 мг) – лекарственное средство для лечения ожирения с несистемным эффектом.

В 2009 г. во втором пересмотре рекомендаций ВНОК по диагностике и лечению МС эксперты предложили использовать два лекарственных препарата для лечения ожирения. Это препарат периферического действия – орлистат – и препарат центрального действия – сибутрамин.

Сибутрамин отличается от своих предшественников фенфлюраминов тем, что в меньшей степени влияет на дофаминовый обмен и не влияет на холинергические процессы. Прием сибутрамина приводит к быстрому наступлению чувства насыщения и снижению аппетита. Однако уже первые исследования показали, что применение сибутрамина у лиц, не страдающих АГ, может сопровождаться повышением АД на 3-4 мм рт. ст. и повышением ЧСС. Это его свойство повышать АД и ЧСС ограничивало применение сибутрамина у пациентов с АГ, МС и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В 2009 году закончилось рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial), в которое было включено более 10000 пациентов с избыточной массой тела и ожирением, с СД или коронарной болезнью сердца в анамнезе, поражением периферических артерий или инсультом, а также с другими факторами сердечно-сосудистого риска. Исследование было предназначено для оценки безопасности длительного приема сибутрамина у данной категории больных.

При анализе первичных конечных точек этого исследования (случаи инфаркта миокарда, инсульта, реанимации при остановке сердца или смерти) выявилось, что этот показатель был 11,4% в группе пациентов, получавших сибутрамин, и 10% в группе плацебо. Таким образом, риск сердечно-сосудистых осложнений был достоверно выше у пациентов, принимающих сибутрамин (p = 0,023) (5).

Полученные в исследовании SCOUT данные имеют большое клиническое значение, так как у пациентов с избыточной массой тела и ожирением имеется изначально высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, в свете новых данных использование сибутрамина для лечения ожирения у больных с МС противопоказано. Европейское медицинское агентство (ЕМЕА) завершило анализ безопасности лекарственных препаратов, содержащих сибутрамин. Европейский комитет по лекарственным препаратам (CHMP) пришел к заключению, что риск при использовании данных препаратов превышает пользу и рекомендовал приостановить действие лицензии на их продажу на территории Европейского Союза.

С 21 января 2010 г. сибутрамин запрещен к применению у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, что было объявлено Управлением контроля качества пищевых продуктов и лекарств (FDA). Опираясь на новые данные исследования SCOUT, комитет FDA обязал внести в инструкцию по применению препарата новые дополнительные противопоказания.

В России лекарственный препарат сибутрамин зарегистрирован под следующими торговыми наименованиями: Меридиа (Abbot, Германия), Редуксин (ООО «Озон», Россия), Голдлайн (Ranbaxy, Индия), Слимия (Torrent, Индия), Линдакса (Zentiva, Чехия).

Таким образом, у врачей всего мира в арсенале остается единственный безопасный препарат для лечения ожирения у больных МС – орлистат.

Ксеникал (орлистат 120 мг) – это препарат периферического действия, который тормозит всасывание жиров пищи в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) вследствие ингибирования желудочно-кишечных липаз – ключевых ферментов, участвующих в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов. Это приводит к тому, что около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только гипокалорийной диеты. После отмены орлистата активность липаз быстро восстанавливается. Орлистат не действует на другие ферменты ЖКТ, не влияет на всасывание углеводов, белков и фосфолипидов. Препарат оказывает собственный дополнительный гиполипидемический эффект, поскольку, подавляя липазы ЖКТ, он снижает количество свободных жирных кислот в кишечнике и тем самым уменьшает растворимость и всасывание холестерина. Как было показано в ряде исследований, орлистат уменьшает уровень холестерина в большей степени, чем этого можно было ожидать только из-за уменьшения массы тела на фоне его применения.

Ксеникал используется для лечения ожирения уже более 11 лет, за это время было проведено более 100 клинических исследований, результаты которых позволили не только оценить эффективность и безопасность препарата для лечения ожирения по степени снижения массы тела, но также оценить его влияние на кардиометаболические факторы риска.

У пациентов, получавших орлистат в сочетании с гипокалорийной диетой, снижение массы тела составляло 4,7-10,3 кг, в то время как пациенты, получавшие плацебо, теряли от 0,9 до 6,4 кг (р

Были проведены многочисленные исследования по оценке эффективности терапии орлистатом у пациентов с МС. Так, по данным этих исследований было выявлено, что терапия Ксеникалом приводила к достоверно большему снижению уровня общего холестерина и фракции ХС ЛПНП по сравнению с группой плацебо. Также во всех сравнительных исследованиях было отмечено достоверное снижение АД (8).

В США проводилось исследование влияния препарата Ксеникал на массу тела и состояние углеводного обмена у больных СД 2 типа, принимавших препараты сульфанилмочевины. Результаты этого исследования показали, что орлистат достоверно снижает массу тела у больных СД и ожирением (3). На фоне терапии орлистатом заметно падал уровень гликемии натощак и снижалась концентрация гликированного гемоглобина. Одним из наиболее важных результатов этого исследования явилось то, что у больных, принимавших орлистат, снижалась потребность в препаратах сульфанилмочевины для компенсации СД.

Кроме того, анализ данных этого исследования показал, что среди пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе на фоне приема орлистата в течение 2 лет не было выявлено ни одного нового случая СД 2 типа, в то время как в группе плацебо СД 2 типа развивался в 1,5% случаев. Нарушение толерантности к глюкозе определялось с течением времени в группе плацебо в 2 раза больше, чем в группе орлистата.

Результаты проспективного, рандомизированного, плацебо-контро­лируемого исследования XENDOS с участием 3304 тучных пациентов подтвердили эффективность и безопасность длительной терапии (непрерывно в течение 4 лет) препаратом Ксеникал у больных ожирением. К концу четвертого года терапии уровень ХС ЛПНП снизился на 12,8%, а в группе плацебо – на 5,1%. Систолическое АД у пациентов, принимавших орлистат, снизилось в среднем на 4,9 мм рт. ст. и диастолическое на 2,6 мм рт. ст., что было достоверно выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (3,4 мм рт. ст. и 1,9 мм рт. ст. соответственно). Риск развития СД 2 типа уменьшился на 37% в группе орлистата по сравнению с группой плацебо (11).

Способность орлистата частично блокировать всасывание жиров пищи послужила основанием для проведения исследования по изучению влияния его длительного применения на концентрацию жирорастворимых витаминов. Его результаты показали, что прием препарата в течение 2 лет сопровождался незначительным изменением концентрации жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) и в среднем их уровень сохранялся в пределах нормальных значений. Кроме того, было установлено, что снижение концентрации витаминов наблюдалось лишь в первый месяц лечения, в дальнейшем она сохранялась неизменной до конца исследования. Ни у одного из пациентов в исследовании не наблюдалось симптомов гиповитаминоза.

Лабораторных и клинических признаков нарушений кальци-евого обмена на фоне длительного применения орлистата (Ксеникал) также не наблюдалось. В нескольких работах было показано, что усиления остеокласт-остеобластной активности или снижения костной массы при длительном назначении орлистата не было. На основании этих наблюдений был сделан вывод, что орлистат не оказывает влияния на обменные процессы в костной ткани.

Терапия Ксеникалом, как показал ряд исследований, не приводит к увеличению риска образования камней в желчевыводящих путях. Эти нежелательные явления встречались лишь в 1% случаев как в группе орлистата, так и в группе плацебо. В ряде других исследований было установлено, что препарат не вызывал клинически значимых нарушений физиологических процессов в ЖКТ.

Клинические исследования препарата Ксеникал выполнены на огромном контингенте больных, более 30000 человек участвовали в этих исследованиях, среди них были пациенты с СД 2 типа, с нарушенной толерантностью к глюкозе и с другими множественными факторами сердечно-сосудистого риска. В связи с этим можно с уверенностью говорить, что в настоящее время данное лекарственное средство является наиболее широко и тщательно изученным препаратом для лечения ожирения.

Положительный опыт применения Ксеникала в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ у больных МС еще раз подтвердил его высокую эффективность и безопасность для лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (1). Целью данного исследования было изучение влияния снижения массы тела на фоне терапии орлистатом на показатели углеводного и липидного обменов, ИР, суточный профиль АД, гипертрофию миокарда левого желудочка и состояние перфузии головного мозга у пациентов с МС. В исследовании принимали участие 30 пациентов возрасте 39,9 ± 8,6 года с МС, средняя масса тела составила 116,5 ± 5,7 кг. Всем пациентам назначали Ксеникал в дозе 120 мг 3 раза в день во время приема пищи, давали рекомендации по умеренной гипокалорийной диете с ограничением употребления жиров.

В результате приема препарата Ксеникал на протяжении 24 недель удалось достичь значительного снижения массы тела, в среднем на 16 кг, или более чем на 14%, причем это снижение сопровождалось и уменьшением выраженности висцерального ожирения. Снижение массы тела на фоне терапии Ксеникалом приводило к достоверному снижению ИР, улучшению показателей углеводного и липидного обмена. Уровень глюкозы плазмы натощак достоверно снизился на 26% и постпрандиальный уровень – на 29% (рисунок 1).

Также отмечалось уменьшение гиперинсулинемии – исходно повышенные базальные уровни инсулина и С-пептида снизились на 54% и 32% соответственно и постпрандиальные их уровни  – на 38% и 7% соответственно. На фоне приема препарата Ксеникал отмечалось достоверное повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, что продемонстрировали результаты инсулин-модифицированного теста толерантности к глюкозе (Минимальная модель N. Bergman) (рисунок 2).

Исходно нарушенные показатели липидного обмена на фоне приема Ксеникала значимо улучшились. Достоверно снизился уровень общего ХС на 12%, ХС ЛПНП на 17,6%, повысился уровень ХС ЛПВП на 22%, и отмечалась тенденция к снижению триглицеридов (рисунок 3).

На фоне снижения массы тела, повышения чувствительности тканей к инсулину и улучшения показателей углеводного и липидного обмена достоверно снизилось АД (и систолическое, и диастолическое) как в дневное, так и в ночное время суток, и улучшился суточный профиль АД (рисунок 4). Снижение АД в результате уменьшения массы тела может быть опосредованно снижением повышенной активации СНС, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Эти эффекты, вероятно, обусловлены уменьшением количества СЖК, повышением чувствительности тканей к инсулину на фоне снижения массы тела.

Через 24 недели терапии препаратом Ксеникал пациентов с МС и признаками гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) она достоверно уменьшилась на фоне снижения массы тела, АД и благоприятных метаболических эффектов (см. таблицу).

Уменьшение ГМЛЖ на фоне приема Ксеникала, вероятно, обусловлено снижением массы тела, улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину, следствием чего является снижение гиперинсулинемии, которая, вероятно, может играть значительную роль в формировании ГМЛЖ. Кроме того, снижение АД также могло оказать благотворное влияние на структурно-функциональное состояние миокарда.

Исходно сниженная перфузия головного мозга у пациентов с МС достоверно улучшилась на фоне снижения массы тела, АД, ИР и улучшения показателей углеводного и липидного обмена (рисунок 5).

Такой выраженный позитивный эффект на состояние перфузии головного мозга, скорее всего, можно связать с уменьшением ИР, улучшением углеводного и липидного обмена, которое, вероятно, привело к улучшению гемостаза и реологии крови и вызвало улучшение кровообращения не только в крупных, но и в сосудах микроциркуляторного русла. Кроме того, уменьшение ИР, возможно, привело к улучшению эндотелиальной функции и повышению эндотелий-зависимой вазодилатации.

Из нежелательных явлений у пациентов наблюдалась только стеаторея, которая, как известно, возникает лишь при превышении приема жиров с пищей более 30%. Стеаторея являлась своеобразным «индикатором» излишнего потребления жиров, и это помогало пациентам самостоятельно корректировать диету.

Высокая периферическая селективность препарата Ксеникал, отсутствие системного действия и серьезных побочных эффектов, значимое снижение массы тела, которое сопровождается снижением АД и значительным улучшением липидного и углеводного обмена, являющимися серьезными факторами сердечно-сосудистого риска, дает основание рекомендовать Ксеникал для применения в кардиологической практике. В виду того, что данный препарат положительно влияет на все проявления МС (рисунок 6), нивелируя их, Ксеникал может также успешно применяться для профилактики развития МС у здоровых лиц с избыточной массой тела.

Современные лекарственные препараты в лечении ожирения. Клиническая фармакология и терапия

Проблема ожирения затрагивается еще в трудах английского врача Томаса Сиденхэма, а в 1808 г. В. Каплен писал: «Жир, являющийся частью человеческого тела, способствует красоте, но в из бытке является болезнью и может быть причиной многих фатальных эффектов» [1]. В ХIХ в. Чарльз Диккенс в «Записках Пиквикского клуба» описывает у своего героя тяжелую степень ожирения, под влиянием которого человек становится вялым, заторможенным и сонливым [1].

Развитию ожирения, которым в экономически развитых странах страдает около трети населения, способствуют алкоголь, стресс, гиподинамия и переедание [2]. Рост числа заболевших установлен и в развивающихся странах, что связывают с особенностями питания населения, а именно преобладанием в пище углеводов. В этих странах отмечается потребление продуктов с повышенным содержанием жиров, сахаров и соли с высокой энергетической плотностью и низким содержанием микронутриентов. Такое питание, как правило, дешевле, но имеет более низкую пищевую ценность. В сочетании с невысоким уровнем физической активности это приводит к резкому росту распространенности ожирения, а проблема неполноценного питания остается нерешенной [3,4]. Частота ожирения увеличивается с возрастом [4,5], однако в некоторых исследованиях показана высокая распространенность ожирения среди хорошо успевающих в школе детей и подростков, что обусловлено сидячим образом жизни [5]. Согласно некоторым данным, ожирение чаще встречается у жителей городов, чем сельских жителей.

При морбидном ожирении частота субклинических и клинически значимых тревоги и депрессии достоверно выше, чем в популяции: хотя бы одно психическое расстройство наблюдается более чем у половины людей с индексом массы тела (ИМТ)>40 кг/м2. Больше всего исследований посвящено изучению связи ожирения с депрессивным расстройством [6]. Его распространенность в течение жизни в популяции составляет около 17%, а у пациентов с ожирением – от 29 до 56% [6]. По мнению исследователей, рост распространенности некоторых заболеваний, в том числе рака и ожирения, частично связан с тем, что люди стали жить дольше, а питаться хуже [7]. Риск развития ряда онкологических заболеваний, таких рак толстой кишки, почек, легких, молочной железы и женских половых органов, повышается при наличии ожирения, хотя механизмы этой связи до конца не изучены. Например, считается, что при раке толстой кишки предрасполагающими факторами являются адинамия и прием жирной пищи, а при раке яичников и молочной железы – гормональный дисбаланс [7].

В материалах İDF (Международная федерация диабета) 2005 г. отмечено изменение ряда критериев метаболического синдрома, в том числе и изменение средней окружности талии в странах Европы и Азии, которая составила в среднем 80 см у женщин и 94 см у мужчин. В США этот показатель достиг 102 см у мужчин и 88 см у женщин, в странах Европы – >94 см и >80 см, в Южной Азии и Китае – >90 см и >80 см, в Японии – >85 см и >90 см, соответственно. По данным исследования TURDEP-II (Turkish diabetes epidemiology study2010 год), в Турции этот показатель составил 91 см у женщин и 94 см у мужчин [8].

По данным ВОЗ, в 2016 г. избыточной массой тела в мире страдали 1,9 млрд взрослых в возрасте 18 лет и старше, а ожирением – 650 млн. При этом частота избыточной массы тела составила 39%, ожирения – 13%, в том числе 11% среди мужчин и 15% среди женщин. В том же году количество детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет с избыточной массой тела или ожирением превысило 340 млн. В 2019 г. количество детей в возрасте до 5 лет с избыточной массой тела или ожирением составило 38 млн [9].

В 2015 г. среди 20 наиболее густонаселенных стран самая высокая стандартизированная частота ожирения среди взрослых наблюдалась в Египте (35,3%), а среди детей – в США (12,7%). Частота ожирения среди взрослых была самой низкой во Вьетнаме (1,6%), а среди детей – в Бангладеш (1,2%). В период с 1980 по 2015 г. стандартизированная по возрасту частота ожирения увеличилась в 2 и более раз в 13 из 20 стран. В 2015 г. наибольшим количество детей с ожирением было в Китае и Индии, а взрослых – в США и Китае [10].

Сложившуюся ситуацию назвать иначе как эпидемией нельзя, а в ближайшие годы можно ожидать только дальнейшего ее усугубления. В принятой Всемирной ассамблеей здравоохранения в 2000 г. «Глобальной стратегии ВОЗ по питанию, физической активности и здоровью» изложен перечень необходимых мер по поддержке здорового питания и регулярной физической активности. В стратегии содержится призыв ко всем заинтересованным сторонам предпринимать действия на глобальном, региональном и местном уровнях в целях улучшения режима питания и повышения уровня физической активности населения [11]. В ноябре 2006 г. ВОЗ провела специальную Европейскую конференцию по проблемам ожирения, на которой был принят ряд документов, призывающих правительства всех стран региона сообща бороться с этим состоянием [12].

Ожирение является не только косметической, но и медицинской проблемой [13]. Оно ассоциировано с рядом заболеваний, чаще всего с артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией, синдромом поликистозных яичников, остеоартритом и синдромом обструктивного ночного апноэ. Первое клиническое руководство по диагностике и лечению ожирения было предложено Национальным институтом здоровья США (NIH) [14]. При обследовании пациентов с ожирением необходимо оценивать три показателя: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и риск сердечно-сосудистых исходов. Критерием избыточной массы тела является значение ИМТ 25-29,9 кг/м2, а ожирения – 30 кг/м2 и выше. В руководстве подчеркивается, что пациенты в возрасте 18 лет и старше с ИМТ ≥25 кг/м2 имеют более высокий риск развития осложнений ожирения, таких как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания системы дыхания и остеоартрит. Доказано также, что центральный тип ожирения является независимым фактором риска атеросклероза и артериальной гипертонии. Эксперты NIH предложили разделять пациентов с избыточной массой тела на три группы в зависимости от сердечно-сосудистого риска:

1. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца, другими заболеваниями, связанными с атеросклеротическим поражением сосудов, и синдромом обструктивного ночного апноэ относятся к группе очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

2. Пациенты, имеющие один из перечисленных ниже сердечно-сосудистых факторов риска, а именно артериальную гипертонию (систолическое АД≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД≥90 мм рт. ст.), лечение антигипертензивными препаратами и дислипидемия (уровень липопротеидов низкой плотности ≥160 мг/дл), а также женщины в возрасте ≥55 лет либо в постменопаузе, относятся к группе высокого риска.

3. Пациенты с другими заболеваниями, такими как гинекологическая патология, остеоартрит, желчнокаменная болезнь, относятся к группе среднего риска NIH рекомендует пациентам с ИМТ≥25 кг/м2, а также мужчинам и женщинам с окружностью талии более 102 см и более 88 см, соответственно, имеющим два или более фактора риска из перечисленных выше, снижать массу тела [15]

Ожирение перестало быть исключительно эндокринологической проблемой. К ведению пациентов с этой патологией необходимо привлекать кардиологов, гастроэнтерологов, хирургов, реабилитологов, диетологов и специалистов по профилактической медицине, но прежде всего терапевтов. Большинство врачей в своей практике сталкиваются с пациентами с первичным ожирением, которые нуждаются в рекомендациях по его лечению [16]. Показанием к фармакотерапии ожирения являются увеличение ИМТ >30 кг/м2 при отсутствии эффекта от диеты и изменения образа жизни, увеличение ИМТ 27-29,9 кг/м2 при наличии сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертония, дислипидемия и гиперинсулинемия, а также абдоминальное ожирение с наследственной предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа [17].

Как же правильно организовать лечение ожирения? В основе подхода, предложенного Европейским региональным бюро ВОЗ в 2007 г. [18], лежит признание хронического характера ожирения и, следовательно, необходимости долгосрочного лечения. Следует воздерживаться от методов, гарантирующих быстрое снижение массы тела (более 5 кг в месяц). Снижение уровня лептина из-за резкого похудания приводит к компенсаторному увеличению приема пищи и повторной прибавке массы тела. Первоначальная цель лечения – снижение массы тела на 10% от исходной за 6 месяцев. Она может быть достигнута путем модификации образа жизни, включающего в себя диету с пониженным потреблением калорий и повышение физической активности. Если изменение образа жизни недостаточно для достижения поставленной цели или не позволяет поддерживать достигнутый результат на протяжении длительного времени, то возможно назначение фармакотерапии [19]. Необходимо помнить о том, что применение препаратов для лечения ожирения без соблюдения диеты дает незначительный эффект [20,21]. Противопоказаниями для медикаментозного лечения ожирения являются детский возраст, беременность и период лактации. Ниже обсуждаются лекарственные средства, которые в настоящее время могут быть использованы для лечения больных с ожирением [22].

Единственным препаратом, получившим беспрекословное одобрение Американской администрации по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA), является орлистат, связывающийся с гастроинтестинальной липазой и тем самым предотвращающий всасывание жира из кишечника (табл. 1). Относится к группе препаратов периферического действия. Орлистат блокирует всасывание около трети жиров, поступающих с пищей. В 2-летнем рандомизированном исследовании XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects) лечение орлистатом по сравнению с плацебо привело к снижению массы тела в среднем на 8% [23]. При приеме орлистата обязательно назначение жирорастворимых витаминов группы А, Д, К и Е с целью профилактики гиповитаминоза. При лечении препаратом отмечается снижение уровней холестерина и триглицеридов, что связано с повышенным гидролизом последних. Орлистат следует принимать во время еды или не позднее, чем через час после приема пищи. При приеме с тиреоидными препаратами необходим интервал в 4 часа. Из побочных эффектов следует отметить метеоризм и диарею. Противо пока заниями к назначению орлистата являются холестаз и мальабсорбция. Необходимо помнить, что чем меньше количество жира в потребляемой пище, тем ниже вероятность развития побочных эффектов. Орлистат может применяться у людей пожилого возраста, а также после бариатрических операций [23].

ТАБЛИЦА1. Лекарственныепрепараты, использующиесядлялеченияожирения
Препарат (торговое название) Механизм действия Среднее снижение массы тела Страны, в которых используется препарат
Орлистат (Ксеникал) Ингибитор желудочной и поджелудочной липазы 2,9-3,4 кг за 1 год Россия, США, Европа
Сибутрамин (Редуксин) Высвобождение норэпинефрина 3,6 кг за 2-24 нед Россия
Фентермин (Адипекс) Высвобождение норэпинефрина США, Европа
Фентермин-топиромат (Ксимиа Высвобождение норэпинефрина и модулирование активности GABA A-рецепторов 8,6 кг за 1 год США, Европа
Лоркасерин (Белвик) Агонист серотонинового рецептора 3,6 кг за 1 год США, Европа
Лираглутид (Саксенда) Агонист глюкагоноподобного пептида 5,8 кг за 1 год Россия, США, Европа

Еще одним лекарственным средством для лечения ожирения является препарат центрального действия сибутрамин, который селективно ингибирует обратный захват норэпинефрина и серотонина в синапсах ЦНС, в результате чего увеличивается время нахождения нейромедиаторов в синапсах и, соответственно, время нейротрансмиссии. Он не вызывает лекарственной зависимости. Прием сибутрамина необходимо сочетать с гипокалорийной диетой. Несмотря на значительное снижение массы тела при назначении сибутрамина, при его применении было отмечено увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений, в результате чего в 2010 г. его использование было запрещено в США [24]. Однако в России сибутрамин продолжает использоваться для лечения ожирения [25]. С января 2008 г. он входит в список сильнодействующих препаратов, которые отпускаются только по рецепту.

К представителям центральных симпатомимети ческих аноректиков относится также фентермин, оказывающий как адренергическое, так и серотонинергическое действие. В клинических исследованиях было показано, что фентермин вызывает сходное снижение массы тела как при непрерывном ежедневном его применении, так и при назначении короткими курсами. Пациенты, получавшие фентермин в сочетании с гипокалорийной диетой, добивались более существенного снижения массы тела по сравнению с пациентами, соблюдавшими только гипокалорийную диету [26]. Терапию фентермином следует назначать пациентам с ИМТ >30 кг/м2 либо пациентам с ИМТ >27 кг/м2, имеющим факторы риска. Противопоказания к назначению фентермина включают в себя легочную гипертензию, пороки сердца, гипертиреоз, беременность и прием алкоголя. Препарат может вызывать тахикардию, повышение АД, головную боль, головокружение, сухость во рту, бессонницу. Назначают в дозе от 15 до 37,5 мг 1 раз в день или по 8 мг 3 раза в день до еды [27].

К числу новых лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения ожирения, относится комбинированный препарат фентермин/топиро мат [28]. Эффективность и безопасность его изучались в исследованиях EQUIP, CONQUER, SEQUEL [29-31]. Прием препарата в течение года вызывал снижение массы тела на 7,5-9,3%. Первоначально его назначают на 2 недели в дозе 3,75 мг топирамата и 23 мг фентермина, а в дальнейшем дозу увеличивают вдвое на последующие 2 недели. Противопоказаниями для приема фентермина/топиромата являются гипертиреоз, прием ингибиторов МАО и беременность. Побочные эффекты включают в себя нарушение концентрации внимания, гиперестезию, когнитивные нарушения и депрессию. Описаны случаи рождения детей с «волчьей пастью» при приеме препарата во время беременности. Следует особо отметить, что во время применения препарата рекомендуется периодический контроль за электролитным обменом, учитывая возможность изменения концентрации натрия и бикарбонатов в крови [28].

Завершена 2 фаза исследований комбинированной терапии бупропионом и налтрексоном. Бупропион ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина, а налтрексон блокирует опиоидные рецепторы [32]. Комбинация бупропиона и налтрексона используется для лечения больных с ожирением, отказавшихся от курения в 18 странах Восточной Европы и Турции. В связи с отсутствием достаточной информации о препарате FDA не рекомендовала его использование для лечения ожирения в США. В 56-недельном исследовании применение комбинированного препарата привело к снижению массы тела на 6,1-9,3%. Побочные эффекты – головные боли, головокружения, запоры, сухость во рту, рвота, бессонница. Противопоказания к приему бупропиона/налтрексона включают в себя неконтролируемую артериальную гипертонию, эпилепсию, анорексию, хроническое применение или внезапное прекращение приема опиоидных препаратов, беременность. Не рекомендуется прием с другими антидепрессантами [32].

Одними из перспективных препаратов для лечения ожирения считают аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). Лираглутид – пролонгированный препарат из группы GLP-1 аналогов. Он стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, способствуя улучшению контроля гликемии, а также стимулирует чувство насыщения и уменьшает потребление пищи. Препарат первоначально использовался для лечения сахарного диабета 2 типа. В трех исследованиях программы SCALE (SCALE OBESITY AND PREDIABET, SCALE DIABET, SCALE APNOE) участвовали 5700 пациентов. В исследовании SCALE OBESITY у 3731 пациента с ожирением лечение лираглутидом в дозе 3 мг/сут в течение 56 недель привело к снижению массы тела на 5-8%. В исследовании SCALE DIABET назначение лираглутида в дозе 3 мг/сут привело не только к снижению массы тела, но и к стабилизации контроля гликемии. Противопоказаниями к приему препарата являются наличие в анамнезе у пациентов семейных случаев медуллярного рака щитовидной железы и беременность, однако отметим, что он разрешен к приему у лиц старше 65 лет, после бариатрических операций и при приеме алкоголя [33,34].

Перспективным препаратом для лечении ожирения у больных сахарным диабетом является аналог амилина прамлинтид. Амилин дополняет роль инсулина в регуляции глюкозы, замедляет опорожнение желудка, уменьшает секрецию глюкагона. Назначение прамлинтида с инсулином при сахарном диабете 1 типа оказывает действие и на массу тела. Недостатком препарата является то, что он должен вводиться во время каждого приема пищи. Побочным эффектом является тошнота [35].

Представителем селективных агонистов рецепторов серотонина является лоркасерин, который относится к группе црепаратов центрального действия. Эффект препарата достигается за счет тормозящего влияния на центр голода в гипоталамусе. Разрешен к применению в США и Турции с 2013 года, но не зарегистрирован в странах Евросоюза. В исследование BLOOM у 3182 пациентов с ожирением лечение лоркасерином в течение 1 года привело к снижению массы тела на 5%, а в исследовании BLOOM-DM, проведенном у 604 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, прием лоркасерина в течение 52 недель привел не только к снижению массы тела на 5%, но и к снижению показателей гликемии и уровня гликогемоглобина, что сделало возможным его применение при сахарном диабете 2 типа. Побочными эффектами являются головная боль, головокружения, сонливость и тошнота [36].

В настоящее время продолжаются клинические исследования еще ряда лекарственных средств для лечения ожирения. Одним из них является сетилистат, ингибитор гастроинтестинальной и панкреатической липазы, имеющий сходный с орлистатом механизм действия. В США и Европе завершены клинические исследования 3 фазы, а в Японии проводится исследование 3 фазы. В 12-недельном исследовании у пациентов с ожирением без сахарного диабета лечение сетилистатом, привело к значительному снижению массы тела, а также сывороточных уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности по сравнению с контрольной группой [37]. При применении препарата у пациентов с ожирением и диабетом было выявлено снижение уровней гликогемоглобина [38]. Побочные эффекты включали в себя тенезмы, нарушение всасывания некоторых витаминов, в частности Д и Е, образование камней в почках и желчном пузыре. Ввиду увеличения риска развития гипогликемии и кровотечения, препарат противопоказан лицам, получающим тиреоидные гормоны и варфарин [37].

Еще один экспериментальный препарат – лептин, который представляет собой пептидный гормон жировой ткани. В переводе с греческого означает «тонкий». Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной формах. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при кратковременных нарушениях энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови. Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме. Поэтому лептин играет важную роль в развитии ожирения и нарушений аппетита; считается, что он участвует в развитии нейроэндокринной ответной реакции на голодание. В настоящее время лептин применяется для лечения липодистрофии. В связи с наличием данных о накоплении жира при прекращении приема препарата FDA не рекомендует его для лечения ожирения. Увеличение дозы лептина не приводит к увеличению степени снижения массы тела [39].

Грелин – аналог лептина, действующий непосредственно на ЦНС. Является одним из перспективных препаратов для лечения ожирения. Вызывает снижение чувства голода, замедление всасывания жиров, предотвращение уменьшения энергетических запасов организма. Уровень грелина прямо пропорционален уровню лептина [40].

Препарат ресвеватрол в эксперименте на мышах активировал окисление свободных жирных кислот, тем самым улучшая чувствительность к инсулину [40].

Атомоксетин, ингибируя обратный захват норэпинефрина, резко уменьшает аппетит и снижает выраженность импульсивного поведения, которое считают основным механизмом развития пищевых зависимостей [41]. Препарат используют для лечения нарушений концентрации внимания с гиперактивностью. Высказано предположение, что он может найти применение и для лечения ожирения.

Велнеперит – это мощный и селективный антагонист Y5-рецепторов нейропептида Y, который уменьшает чувство голода и контролирует расход энергии в организме [41]. Препарат PF 04620110 катализирует реэстерификацию триглицеридов в тонком кишечнике и тем самым уменьшает абсорбцию липидов в желудочно-кишечном тракте [41]. До 6% людей с тяжелым ожирением, развивающимся в детском возрасте, имеют мутации в гене рецептора меланокортина 4-го типа (MC4R). Недостаточность MC4R – самая распространенная причина моногенного ожирения у человека. Ген MC4R кодирует нейрональный меланокортиновый рецептор, который является фактором регуляции пищевого поведения (подавляющим аппетит) и энергетического баланса [42]. В настоящее время несколько препаратов (меланокортин-4, оксинтомодулин), разработанные для целенаправленной терапии данного варианта ожирения, проходят клинические испытания.

Заключение

Расширение спектра препаратов, предназначенных для лечения ожирения, позволяет надеяться на улучшение результатов борьбы с этим заболеванием. Следует отметить, что обобщенный алгоритм ведения пациента с ожирением, сформированный на основе рекомендаций включает непрерывный контакт с больным на всех этапах оказания медицинской помощи (диета, дозирование физической активности, помощь психолога, необходимость медикаментозного или хирургического лечения). Только такой подход позволяет достичь устойчивого снижения массы тела и обеспечить улучшение состояния здоровья пациента.

Новое средство помогает очень сильно сбросить вес

Препарат семаглутид более чем успешно прошёл третью фазу клинических исследований и показал высокую степень эффективности: масса тела каждого третьего испытуемого снизилась на целых 20%. Крупномасштабное исследование проводилось на нескольких континентах под руководством специалистов из Университетского колледжа в Лондоне.

Результаты исследования, в котором приняли участие почти две тысячи человек из 16 стран, опубликованы в издании New England Journal for Medicine.

Семаглутид воздействует на мозговые центры, отвечающие за аппетит и чувство насыщения. Ранее этот препарат был одобрен как средство лечения диабета 2-го типа, так как семаглутид способствует снижению уровня глюкозы в крови и стимулирует выработку инсулина. Теперь же учёные использовали его свойства в борьбе с лишним весом, и препарат более чем успешно справился с поставленной задачей.

«Результаты этого исследования говорят о настоящем прорыве в лечении ожирения, – сообщила доктор Рейчел Баттерхэм (Rachel Batterham), одна из ведущих авторов работы. – Три четверти (75%) участников, получавших 2,4 мг семаглутида, снизили вес на 10%, и более трети – на 20%. Ни один другой препарат не может сравниться с ним в эффективности, так что это действительно меняет «правила игры». Впервые лекарство смогло сделать то, что раньше было доступно только путём хирургической операции».

Доктор Баттерхэм также добавила, что ожирение является фактором риска при заболевании COVID-19, и само по себе повышает риск развития сердечных заболеваний, диабета второго типа, болезней печени и некоторых видов рака. Поэтому новое лекарство может сделать большой вклад в поддержание общественного здоровья.

Для финальных испытаний препарата были отобраны почти две тысячи человек из 129 городов Азии, Европы, Северной и Южной Америки. Все участники эксперимента имели лишний вес либо страдали от ожирения: средняя масса тела добровольцев составляла 105 килограммов. Они получали 2,4 мг семаглутида подкожно каждую неделю. Примерно таким же образом пациенты получают инсулин при диабете. Часть испытуемых получала плацебо. Исследование продлилось более 15 месяцев, и его успешно завершили 94,3% испытуемых.

Каждый месяц участники общались с диетологом. Во время телефонных или очных консультаций они обсуждали адаптацию к новому режиму питания и физическим упражнениям, ведь резкие перемены в аппетите и уровне физической нагрузки могут пагубно сказаться на психологическом состоянии. Более того, в начале эксперимента каждый участник получил гимнастические гири и кулинарные весы в качестве своеобразного стимула к здоровому образу жизни.

В результате потеря веса у испытуемых, получавших семаглутид, составила в среднем 15,3 килограмма. Индекс массы тела (ИМТ) у них сократился на 5,5 единицы. У группы, получавшей плацебо, вес в среднем снизился на 2,6 килограмма, а ИМТ менее чем на единицу.

Помимо этого семаглутид снижал риски сердечно-сосудистых заболеваний у добровольцев. Ведь у них уменьшился обхват талии, снизился уровень сахара и холестерина в крови, а также нормализовалось кровяное давление.

Несмотря на все преимущества, у препарата всё же есть побочные эффекты. Так, пациенты жаловались на тошноту и диарею во время эксперимента, но симптомы проходили, не доставив больших неудобств. Никто из добровольцев не завершил испытания преждевременно в связи с этой проблемой.

Напомним, что препарат ещё официально не одобрен как средство лечения ожирения. Самостоятельный приём лекарственных средств без постоянного наблюдения у лечащего врача может привести к нежелательным и даже плачевным результатам.

Ранее Вести.Ru писали о самых разнообразных методах борьбы с лишним весом. Для лечения ожирения использовали наночастицы, безопасный аналог никотина, блокировку генов и даже паразитических червей.

Медикаментозное лечение ожирения: особенности врачебных назначений, информированность, приверженность и отношение больных к лекарственной терапии ожирения | Лерман

1. World Health Organization. Prevalence of obesity among adults, BMI ≥30, agestandardized. Estimates by WHO region. Available at: http://apps.who.int/gho/data/view.main.REGION2480A?lang=en.

2. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В., и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012–2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014;13(6):4–11. DOI: 10.15829/1728-8800-2014-6-4-11.

3. World Health Organization. 2018. Obesity and overweight. Available at: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

4. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014;384(9945):766–81. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60460-8.

5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В. и др. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. Пересмотр 3-й (Лечение морбидного ожирения у взрослых). Ожирение и метаболизм 2018;15(1):53–70. DOI: 10.14341/OMET2018153-70.

6. Лукина Ю.В., Дмитриева Н.А., Захарова А.В. и др. Нежелательные явления лекарственной терапии (первые результаты исследования по данным амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ). Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(3):306–13. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-3-306-313.

7. Лукина Ю.В., Дмитриева Н.А., Кутишенко Н.П. и др. Взаимосвязь и взаимовлияние аспектов безопасности лекарственного лечения и приверженности терапии у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (по данным амбулаторного регистра «ПРОФИЛЬ»). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2018;17(5):72–8. DOI: 10.15829/1728-8800-2018-5-72-78.

8. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Кутишенко Н.П. и др. Оценка приверженности к лечению и факторов, влияющих на нее, у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца при назначении никорандила. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2017;13(6):776–86. DOI: 10.20996/1819-6446-2017-13-6-776-786.

9. Zolnierec K.B., Dimatteo M.R. Physician communication and patient adherence to treatment a meta-analysis. Med Care 2009;47(8):826–34. DOI: 10.1097/MLR.0b013e31819a5acc.

10. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA 2014;311(1):74–86. DOI: 10.1001/jama.2013.281361.

11. Халимов Ю.Ш., Улупова Е.О. Тактика лечения ожирения (по данным опроса эндокринологов Санкт-Петербурга). В сб.: Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий. Сборник тезисов VII Всероссийского диабетологического конгресса. М.: УП Принт, 2015. С. 260.

12. Лобыкина Е.Н. Организация профилактики и лечения ожирения и избыточной массы тела взрослого населения крупного промышленного центра. Международный эндокринологический журнал 2011;(7):11–8.

Лекарственные вмешательства для лечения ожирения у детей и подростков

Вопрос обзора

Снижают ли вес у детей и подростков с ожирением лекарственные вмешательства и безопасны ли они?

Актуальность

Во всем мире все больше детей и подростков имеют избыточный вес и ожирение. Эти дети и подростки чаще имеют проблемы со здоровьем, как в детском или подростковом возрасте, так и в последующей жизни. Необходимо больше информации о том, какие методы терапии наиболее эффективны в решении этой проблемы, признавая то, что так называемые изменения образа жизни (диета, физические упражнения и консультирование) имеют ограниченную эффективность.

Характеристика исследований

Мы нашли 21 рандомизированное контролируемое исследование (клинические исследования, в которых люди случайно попадали в одну из двух или более групп, получавших лечение), сравнивающее различные препараты в сочетании с изменяющими поведение вмешательствами, такими как диета, физические упражнения или оба (= группы вмешательств), обычно с плацебо (поддельное лекарство) в сочетании с изменяющими поведение вмешательствами (= контрольные группы). Мы также определили восемь продолжающихся исследований (исследования, которые в настоящее время проводятся, но еще не завершены). В целом 2484 детей и подростков приняли участие во включенных исследованиях. Продолжительность периода вмешательства колебалась от 12 недель до 48 недель, а продолжительность наблюдения варьировала от полугода до 100 недель.

Основные результаты

Включенные исследования изучили метформин (10 исследований), сибутрамин (шесть исследований), орлистат (четыре исследования) и одна исследовательская группа оценила комбинацию метформина и флуоксетина. Продолжающиеся исследования изучают метформин (четыре исследования), топирамат (два исследования) и экзенатид (два исследования).

Большинство исследований сообщили об индексе массы тела (ИМТ) и весе тела: ИМТ определяет количество жира в организме и вычисляется с помощью измерения веса и роста (кг/м 2). У детей, ИМТ часто измеряется с учетом пола, веса и роста, так как дети растут (ИМТ z-скор). Среднее изменение ИМТ в контрольных группах было между снижением на 1,8 кг/м2 и увеличением на 0,9 кг/м2 в то время как во всех группах вмешательства (опытных) среднее снижение было более выраженным (снижение на 1,3 кг/м2 ). Тот же эффект наблюдался в отношении изменения веса: в среднем, дети и подростки в опытных группах снизили вес на 3,9 кг больше, чем дети и подростки в контрольных группах. Авторы исследований сообщили о серьезных побочных эффектах, наблюдавшихся в среднем у 24 из 1000 участников в опытных группах по сравнению со средним показателем 17 на 1000 участников в контрольных группах. Число участников, покинувших исследования из-за побочных эффектов было 40 на 1000 в опытных группах и 27 на 1000 в контрольных группах. Наиболее распространенные побочные эффекты в исследованиях орлистата и метформина были кишечные (такие как диарея и легкая боль в животе). Типичные побочные эффекты в испытаниях сибутрамина включали увеличение частоты сердечных сокращений (тахикардия), запор и высокое кровяное давление. В исследовании флуоксетина сообщалось о сухости во рту и жидком стуле. В одном исследовании были представлены данные о качестве жизни, связанном со здоровьем (измерение физического, психического, эмоционального и социального функционирования), и не было обнаружено значимых различий между вмешательством и контролем. Ни в одном исследовании не сообщалось о мнении участников о вмешательстве или социально-экономических последствиях. Только в одном исследовании сообщалось о заболеваемости (как часто это заболевание возникает в определенной области), связанной с вмешательством, когда было обнаружено больше камней в желчном пузыре после лечения орлистатом. Авторы исследования сообщили об одном случае самоубийства в группе получавших орлистат. Однако исследования не были достаточно продолжительными, чтобы надежно изучить смерть от любых причин. Ни в одном исследовании не изучалось медикаментозное лечение детей, имевших только избыточный вес (дети с ожирением имеют гораздо больший вес и гораздо больший индекс массы тела или ИМТ z-скор, чем дети с избыточным весом).

Эти доказательства актуальны по март 2016.

Качество доказательства

В целом определенность (достоверность) доказательств является низкой или очень низкой, в основном потому, что было всего несколько исследований с измерением исходов, число включенных детей или подростков было малым, а также вследствие вариаций в результатах исследований. Кроме того, многие дети или подростки покинули исследования до того, как они закончились.

Медикаментозное лечение ожирения: прошлое, настоящее и будущее

Авторы: А.С. Ларин, С.М. Ткач, А.В. Пидаев

Статья в формате PDF.

А.С. Ларин

Катастрофический рост распространенности ожирения в обществе свидетельствует о том, что с начала 80-х годов оно начало приобретать характер глобальной эпидемии. По оценкам специалистов, в настоящее время во всем мире около 1,6 млрд жителей имеют избыточную массу тела (индекс массы тела – ИМТ >25 кг/м2). За последние 40 лет (1975-2014) количество людей, страдающих ожирением, выросло со 105 до 641 млн человек, причем доля тучных мужчин за это время утроилась, а женщин – удвоилась. Согласно выводам исследователей, число людей в мире, страдающих от ожирения, превысило число жителей планеты, которые имеют недостаток массы тела. Стоимость расходов на ожирение и связанные с ним проблемы очень велики. В настоящее время только прямые расходы на ожирение в США превышают 100 млрд долларов. К сожалению, прогнозы на будущее пока неутешительны. Если сейчас в целом по всему миру около 36% людей имеют избыточную массу тела, а 23% населения нашей планеты страдают от ожирения, то ожидается, что в ближайшие два десятилетия число больных с избыточной массой тела увеличится еще в 2 раза. Согласно эпидемиологическим прогнозам, к 2025 г. избыточной массой тела и ожирением будут страдать 40% мужчин и 50% женщин. В связи с такими неутешительными данными ожирение признано ВОЗ новой неинфекционной пандемией XXI века [19,22].

С.М. Ткач

У миллионов людей ожирение повышает риск серьезных медицинских проблем, таких как сахарный диабет (СД) 2 типа, метаболический синдром, кардиоваскулярные заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), мышечно-скелетные расстройства, расстройства сна (синдром апноэ во сне), некоторые формы рака. Ожирение четко ассоциируется с повышением риска общей смертности (вследствие всех причин) [25].

На сегодняшний день лечение ожирения включает несколько методов, объем которых зависит от выраженности избыточной массы тела: диетотерапию, режим физической активности, поведенческую терапию, назначение фармакологических препаратов (анорексигенного действия, блокаторы гидролиза и всасывания жиров и др.) и хирургические методы лечения. Вне зависимости от того, какой способ лечения выбран, все они направлены на то, чтобы помочь пациенту потреблять меньше калорий и увеличить его физическую активность с целью достижения оптимального состояния сердечно-сосудистой системы и контроля массы тела на протяжении длительного времени. Фармакотерапия рекомендована людям с ИМТ≥30 (или при ИМТ=27 с осложнениями), которые не в состоянии уменьшить массу тела только с помощью изменения образа жизни [5, 25].

А.В. Пидаев

Ниже в историческом плане рассмотрены основные медикаменты, которые в разное время применялись для лечения ожирения. Условно выделено 5 основных этапов применения различных препаратов: период до 1892 г., когда для лечения ожирения впервые были использованы тиреоидные гормоны; период с 1892 по 1940 г., когда были завершены клинические исследования амфетамина; период с 1940 по 1973 г., когда FDA впервые был утвержден фенфлурамин; период с 1973 по 1996 г., когда был открыт лептин и фенфлурамин был отозван с фармацевтического рынка; и, наконец, период с 1996 г. по настоящее время.

 

Препараты, применявшиеся до 1892 г.

Ожирение известно с древних времен, а монографии, в которых оно описано более подробно, берут начало, начиная с 18-го столетия. Использование медикаментов для лечения ожирения также имеет долгую историю, которая включает в себя использование «слабительных» и рвотных средств для увеличения потери «продуктов питания» через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). В один из наиболее широко применяемых медицинских трактатов 17-18 столетий входили такие средства для лечения ожирения, как табак, уксус, алоэ, корица, микстура из ревеня, слабительные микстуры, включавшие в разных сочетаниях тартар, корицу, имбирь, чеснок, лук-порей, семена руты и сахар [5].

 

Препараты, применявшиеся в период с 1892 по 1940 г.

В этот период применялись три основные группы препаратов – тиреоидные гормоны, динитрофенол и амфетамин.

Тиреоидные гормоны. У пациентов с гипотиреозом наблюдался набор массы тела по эндокринному типу, который хорошо поддавался лечению с помощью тиреоидного экстракта. Этот клинический эффект дал повод использовать тиреоидный экстракт для лечения ожирения у пациентов без гипотиреоза (впервые применено в 1892 г.). Хотя этот гормональный препарат имел последующие взлеты и падения в плане назначений, но до настоящего времени продолжает служить моделью препарата, который повышает метаболизм и расход энергии. Клиническое применение трийодтиронина, тироксина и тиреоидного экстракта было популярно, потому что провоцировало быструю потерю массы тела. К сожалению, этот эффект наблюдался в основном за счет снижения объема мышечной ткани, а не жировой [5].

Динитрофенол некоторое время использовался в лечении ожирения после того, как была отмечена потеря массы тела у работников заводов, на которых производился этот продукт, хотя это официально не было исследовано и ранее нигде не упоминалось [7].

Амфетамин был синтезирован в 1887 г. Поскольку препарат стимулировал бодрствование, эта его способность использовалась в лечении нарколепсии – состоянии повышенной сонливости. В 1937 г. в работах Nathanson было отмечено, что у 10 из 40 пациентов с нарколепсией отмечалось значительное снижение аппетита и потеря массы тела (на 3,2-9 кг) [24]. Одними из первых клинических исследований амфетамина как препарата, снижающего массу тела, были работы Lesses и Myerson. В исследовании принимали участие 17 пациентов с ожирением, которые находились на гипокалорийной диете (1400 кКал/сут) и принимали препарат в течение 2 недель. На протяжении времени, пока формировалась амфетаминовая зависимость, пациенты теряли в среднем 0,66 кг/неделю [23]. Было установлено, что амфетамин увеличивает концентрацию норэпинефрина и допамина в головном мозгу, причем норэпинефрин снижал аппетит, а допамин ассоциировался с развитием наркотической зависимости.

 

Препараты, применявшиеся между 1940 и 1973 гг.

К сожалению, после 2-й Мировой войны амфетамин и его производное метамфетамин из-за развития наркотической зависимости стали уличными наркотиками, что привело к поискам более безопасных альтернативных средств, которые подавляли голод, но не имели таких побочных эффектов. Для этого химиками-органиками были синтезированы три различные группы новых химических соединений.

Первая группа – подобные амфетамину симпатомиметики, которые уменьшали потребление пищи, но имели меньший или значительно меньший потенциал в плане развития зависимости, возможно, из-за преимущественного выделения норэпинефрина, а не допамина в головном мозге.

Вторая группа веществ – трициклические ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, которые стали важной группой препаратов для лечения депрессии, но одновременно вызывали и снижение аппетита.

Третью группу препаратов представил фенфлурамин, способствующий высвобождению серотонина и частично блокирующий его обратный захват в нервных окончаниях. По своему действию фенфлурамин был схож с амфетамином, но не вызывал лекарственной зависимости. Синтез фенфлурамина дал абсолютно новый виток в развитии серотонинергических веществ как препаратов для лечения ожирения, хотя это и было ассоциировано с редкими случаями первичной легочной гипертензии [5, 25].

Препараты, применявшиеся между 1973 и 1996 гг.

В этот период были синтезированы дексфенфлурамин и эфедрин. Дексфенфлурамин – правовращающий изомер фенфлурамина, который также способен снижать аппетит и способствовать похудению. Двойное слепое рандомизированное мультицентрическое клиническое исследование Guy-Grand и соавт. в 1989 г., которое длилось в течение года, показало эффективность дексфенфлурамина в лечении ожирения, вследствие чего его применение было утверждено в 1996 г. FDA США [8]. К сожалению, в дальнейшем выяснилось, что этот препарат был кардиотоксичным и повышал риск развития первичной легочной гипертензии, вследствие чего он был отозван с рынка в сентябре 1997 г. и запрещен для клинического применения [14].

Эфедрин – симпатомиметик, который использовался для лечения бронхиальной астмы, но также повышал термогенез и снижал аппетит в клинических исследованиях. Самостоятельно этот препарат имел слабовыраженное действие, а в сочетании с кофеином представлял собой эффективную комбинацию для снижения массы тела [3].

Комбинированная терапия. В клиническом исследовании комбинированной терапии для лечения ожирения Weintraub и соавт. показали, что комбинация серотонинергического препарата (фенфлурамин) с адренергическим препаратом (фентермин) показала лучшую динамику в снижении массы тела с меньшими побочными эффектами, чем при лечении каждым препаратом отдельно. Кроме того, при наблюдении за больными более 3 лет во многих случаях отмечалось более длительное сохранение эффекта снижения массы тела. Информация о существенной потере массы тела в результате комбинации двух одобренных FDA препаратов – фентермина и фенфлурамина, получивших название Fen/Phen, быстро распространилась по всей стране и стала чрезвычайно популярной, хотя данная комбинация еще не была утверждена FDA США. Впервые тучные американцы стали выигрывать борьбу с лишней массой, что ранее случалось крайне редко. К сожалению, последующие длительные наблюдения выявили непредвиденные неблагоприятные последствия комбинации фенфлурамина с фентермином. В июле 1997 г. у пациентов, принимающих Fen/Phen, были задокументированы первые случаи клапанной болезни сердца [8]. После срочного повторного обсуждения эффектов указанной комбинации FDA заявила, что более чем у 30% пациентов, принимающих Fen/Phen, развивались клапанные пороки сердца. В связи с этим, 15 сентября 1997 г. комбинация фенфлурамина и фентермина (но не фентермин) была изъята из продаж во всем мире и запрещена для клинического применения [5,14].

Комбинации эфедрина с кофеином или растительные комбинации алкалоидов эфедры с растительным кофеином стали второй эффективной и популярной комбинацией препаратов для снижения массы тела [3,5]. В клинических исследованиях Astrup и соавт. была показана эффективность сочетания эфедрина и кофеина, а общественный энтузиазм в лечении растительными комбинациями, которые были доступны без рецепта, привел к их широкому распространению. В последующем появились сообщения, свидетельствующие о повышении риска смерти при их применении, что привело к большому общественному скандалу и прекращению использования эфедрина для снижения массы тела. Эти два примера отзыва ранее зарегистрированных препаратов явились не первыми и не последними случаями, которые привели к запрещению препаратов для лечения ожирения после их длительного изучения (табл. 1).

Препараты, исследовавшиеся и/или применяющиеся после 1996 г.

Начиная с 1996 г., начался самый плодотворный период в исследовании препаратов для лечения ожирения. Сначала для клинического применения был утвержден дексфенфлурамин, а двумя годами позже в исследованиях на мышах с генетическим ожирением был идентифицирован лептин.

Лептин. Было установлено, что у животных и людей с ожирением, у которых отмечался недостаток этой молекулы, при лечении лептином наблюдалась реверсия ожирения. Механизм действия синтезирующегося в жировой ткани лептина заключается в передаче сигналов в ЦНС, контролирующих потребление пищи через рецепторы меланокортина, которые модулируются нейропептидом-Y, меланоцитстимулирующим гормоном и меланин-концентрирующим гормоном [18].

К сожалению, препараты, которые были синтезированы на основе этих знаний, до сих пор не оправдали своих ожиданий. Так, в проведенных клинических исследованиях введение лептина людям с ожирением оказывало только незначительные эффекты на массу тела. Такой побочный эффект как локальное раздражение в местах инъекций ограничил использование препарата. В настоящее время лептин утвержден FDA США для лечения липодистрофий.

После 1996 г. при ожирении также изучалась эффективность нескольких препаратов – аналогов нейропептидов, но они, к сожалению, до конца не оправдали тех надежд, которые на них возлагали.

Антагонисты рецепторов нейропептида-Y. Нейропептид-Y – широко распространенный нейропептид, который действует на 5 рецепторов – Y-1, Y-2, Y-4, Y-5 и Y-6. Он стимулирует аппетит, снижает расход энергии и повышает массу тела путем активации Y-1 и Y-5 рецепторов в гипоталамусе. Было проведено несколько клинических исследований селективного антагониста рецептора Y-5. В одном из исследований наблюдалась существенная потеря массы тела, что доказало влияние антагониста рецептора Y на регуляцию массы. К сожалению, второе исследование показало незначительный эффект, который был не достаточен для продолжения последующих исследований [10].

Аксокин – модифицированная форма реснитчатого нейтрофильного фактора, которая действует посредством янус-киназной сигнальной системы, используя билептин. Он снижал аппетит у животных с недостатком лептина или лептиновых рецепторов, а в дозозависимом исследовании показал существенный клинический ответ со снижением массы тела на 3-5%. К сожалению, у 70% принимавших этот препарат, развивался иммунный ответ с высоким титром антител к препарату, что резко снижало его эффективность [5].

Холецистокинин (ХЦК) – пептид, который может оказывать влияние на ЖКТ и ЦНС. ХЦК снижает аппетит как у людей, так и у животных. Были разработаны и протестированы аналоги пептида, но никаких клинических данных опубликовано не было [16].

Пептид YY (PYY3-36) – другой кишечный пептид, который вырабатывается L-клетками. При его интраназальном применении потребление калорий во время приема пищи снижалось на 30% у 12 субъектов с ожирением и на 29% – у худых пациентов. В клинике пока не применяется [5].

Оксинтомодулин – кишечный пептид, схожий с PYY и ХЦК, вырабатывается в ЖКТ и может снижать аппетит. В исследовании здоровых волонтеров с ожирением и повышенной массой тела оксинтомодулин, который вводился подкожно, снижал массу тела на 2,3±0,4 кг в сравнении с 0,5±0,5 кг в контрольной группе в финале исследования. В клинике пока не применяется [25].

Антагонисты грелина. Грелин – гастроинтестинальный пептид, который стимулирует аппетит. В настоящее время проводятся исследования по изучению его эффективности при ожирении, однако клинических данных пока нет.

Таким образом, представленные выше нейропептиды продемонстрировали весьма скромные результаты, а физиологически важные пути контроля потребления пищи оказались далекими от реальной клинической практики и утверждения на их основе новых методов терапии ожирения.

Тем не менее в этот период было разработано и протестировано много других препаратов, в первую очередь, центрального действия, воздействующих на обмен серотонина и допамина, хотя только некоторые из них были утверждены для лечения ожирения.

Сибутрамин (Меридия) – центральный высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, и, в меньшей степени, допамина, приводящий к подавлению аппетита. Он снижает аппетит на 23% в течение 1-й недели, и на 26% – после двух недель применения, стимулируя тем самым потерю массы тела [15]. Сибутрамин также эффективен в предупреждении рецидива набора массы тела, как было показано в клиническом исследовании STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance), которое длилось 2 года [20]. Сибутрамин был одобрен FDA еще в 1997 г. и широко применялся во всем мире для лечения ожирения. Применение сибутрамина ограничивали его частые побочные эффекты, такие как сухость во рту, головная боль, запоры и инсомния. Кроме того, сибутрамин приводил к тахикардии и повышению АД, а также нес в себе риск серотонинового синдрома, если применялся вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), триптанами и опиоидами. В качестве противопоказаний к применению сибутрамина рассматривались плохо контролируемая гипертензия, ишемическая болезнь сердца, аритмии, сердечная недостаточность, инсульт, эпилепсия, тяжелые заболевания почек и печени, применение ингибиторов МАО. Учитывая такой неблагоприятный спектр побочных эффектов и противопоказаний, а также данные последних исследований, свидетельствующих о том, что его применение повышает кардиоваскулярный риск, в частности, риск возникновения инфарктов миокарда и инсультов, FDA потребовала прекратить маркетинг сибутрамина [21]. Поэтому в октябре 2010 г компания-производитель сибутрамина объявила о добровольном изъятии этого препарата с рынка США и в настоящее время по клиническим показаниям для лечения ожирения он больше не применяется. Ранее сибутрамин уже был отозван с рынков Европы и Канады.

Еще один препарат с таким же механизмом действия (тезофензин) принимал участие в 6-месячном исследовании, также вызывал побочные действия на сердечно-сосудистую систему и поэтому не был рекомендован для клинического применения [15].

Флюоксетин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина, был исследован для лечения ожирения, но рецидив набора массы тела на протяжении второго полугодия привел к прекращению дальнейшего тестирования препарата по этим показаниям [11]. В настоящее время широко применяется как антидепрессант.

Бупропион, другой антидепрессант и ингибитор обратного захвата норэпинефрина и допамина, в клинических исследованиях в дозах 300 и 400 мг/сут снижал массу тела на 6,2 и 7,2% соответственно [2]. В настоящее время входит в состав комбинированного препарата Contrave® (налтрексон/бупропион) для лечения ожирения.

Экопипам – антагонист первого и пятого допаминовых рецепторов, изучался для лечения кокаиновой зависимости. Он также находился в разработке в качестве препарата для лечения ожирения, но исследование было прекращено [5].

Топирамат – противоэпилептический препарат, при назначении которого отмечалась потеря массы тела на 3,9-7,3%. В 6-месячном плацебо-контролируемом дозозависимом исследовании наблюдались 385 человек, разделенных на 5 групп по дозировкам препарата – 64 мг/сут, 94 мг/сут, 192 мг/сут, 384 мг/сут и плацебо, при этом отмечалась дозозависимая потеря массы тела, хотя были и побочные эффекты в виде парестезий, сонливости, ухудшения концентрации внимания и памяти [5,25]. В настоящее время применяется для лечения ожирения в виде комбинации фентермин/топирамат (Qsymia®).

Римонабант блокирует каннабиноидные рецепторы 1 типа, находящиеся почти во всех тканях организма, включая участки мозга, отвечающие за насыщение, адипоциты и ЖКТ. Каннабиноидные рецепторы начали исследовать после того, как было замечено, что марихуана и гашиш, содержащие тетрагидроканнабинол (основное психотропное вещество), повышают аппетит, особенно в отношении сладкого. Исследования показали, что римонабант, разработанный как блокатор этих рецепторов, уменьшал аппетит. На периферии он тормозил отложение жира и увеличивал выделение адипонектина, чем уменьшал проявления инсулинорезистентности. Эффективность римонабанта была достаточно высока – потеря массы тела на 8,6-8,8 кг по сравнению с плацебо (2,2-2,6 кг) по результатам трех масштабных исследований, проведенных в Европе [9]. К сожалению, в связи с тем, что он воздействует на центр удовольствия, то при приеме римонабанта наблюдались нарушения настроения, в частности, депрессия и склонность к суицидам, нервозность, бессонница. В связи с этим в 2008-2009 гг. римонабант был запрещен к применению и изъят из продаж.

 

Современные препараты, утвержденные для лечения ожирения

Согласно существующим рекомендациям FDA США, прием всех новых лекарств для лечения ожирения в течение года должен обеспечивать потерю массы тела на 5% больше по сравнению с плацебо или обеспечивать >5% потери массы тела не менее чем у 35% пациентов. При этом очень желателен благоприятный метаболический профиль и низкая частота побочных эффектов. FDA очень тщательно отслеживает безопасность всех новых препаратов, поскольку их в течение продолжительного времени будет принимать большое количество людей. Так как связанные собственно с ожирением риски реализуются в течение длительного времени, стандартом безопасности для всех новых лекарств становится соотношение риск/польза.

Все утвержденные FDA США препараты для лечения ожирения (табл. 2) можно разделить на 2 группы [5]. Первая группа – препараты, утвержденные для долгосрочной терапии ожирения, включают в себя орлистат, лоркасерин, комбинацим фентермин/топирамат (Qsymia®) и налтрексон/бупропион (Contrave®), а также лираглутид. Как показала большая часть долговременных клинических испытаний, эти лекарства значительно увеличивают потерю массы тела по сравнению с плацебо, причем максимальная потеря массы достигается в период между 20-28 неделями применения и в среднем составляет 8-10% (с плацебо – 4-6%). Снижение массы тела наблюдается до тех пор, пока используется препарат. Вторая группа – симпатомиметики, утвержденные FDA США для краткосрочной терапии (обычно <12 недель), включают диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин.

Препараты, утвержденные для длительного лечения ожирения

Орлистат (Ксеникал) – препарат периферического действия, не обладающий системными эффектами. Фармакологическое действие препарата обусловлено его способностью инактивировать липазу ЖКТ, что препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% жиров. В результате возникает хронический дефицит энергии, что способствует снижению массы тела. Чтобы орлистат оказывал свое действие, диета должна состоять из жиров не менее чем на 30%. Также следует учитывать, что при низкожировой диете орлистат практически не работает. Он назначается по 120 мг 3 р/день во время или в течение часа после еды при условии наличия жиров в пище [6].

Данный препарат был зарегистрирован в США в 1999 г. и доказал свою эффективность по сравнению с плацебо. По данным различных исследований, потеря массы тела при приеме орлистата составила от 8,8 кг (плацебо – 5,8 кг) до 3,3 кг (плацебо – 1,3 кг). Что касается побочных эффектов, то системных зарегистрировано почти не было, поскольку препарат работает только в просвете кишечника. Основными побочными эффектами являются симптомы отсутствия всасывания жира, который проходит транзитом и попадает из тонкой кишки в толстую, где его в норме не должно быть совсем, что вызывает нарушения пищеварения в виде так называемого жирного кала, вплоть до его недержания, а также сильное газообразование в кишечнике. Это налагает определенные ограничения на пациентов, особенно в плане отдыха, выхода на улицу и т.д. Также в некоторых случаях были замечены нарушения всасывания жирорастворимых витаминов (А, Е и К), поэтому, чтобы не было необходимости следить за витаминным балансом всех пациентов, рекомендуется назначать поливитамины на фоне приема орлистата.

В комбинации с умеренно гипокалорийной диетой препарат значительно уменьшает массу тела, препятствует повторной прибавке массы, улучшает течение сопутствующих заболеваний и повышает качество жизни. Орлистат рекомендован для длительного контроля массы тела у больных ожирением. Противопоказаниями к назначению являются: синдром мальабсорбции, гиперчувствительность к препарату или его компонентам.

Лоркасерин (Белвик) – агонист серотониновых 2С-рецепторов. Серотониновые рецепторы являются хорошо известной мишенью для уменьшения приема пищи (по крайней мере, в исследованиях на животных) и усиления расхода энергии. На них было направлено действие фенфлурамина, который был отозван с рынка в 1997 г. из-за его способности вызывать вальвулопатию (с последней ассоциируется серотониновый рецептор 2В). Принцип действия лоркасерина заключается в активации серотониновых рецепторов головного мозга типа 2С, что способствует более быстрому насыщению даже при небольшом количестве принятой пищи. Препарат блокирует чувство голода и это позволяет пациенту потерять в среднем 5% массы тела. Результат довольно-таки скромный, однако эксперты FDA отметили, что применение Белвика не вызывает серьезных побочных эффектов в отличие от других препаратов. Потеря массы тела при приеме лоркасерина в двух больших плацебо-контролируемых исследованиях была умеренной и составила 4,8 и 4%, что приближается к требованиям FDA [26].

Лоркасерин хорошо переносится. Наиболее распространенные побочные действия – головная боль, тошнота, головокружение, слабость, сухость во рту, запоры – выражены слабо и проходят довольно быстро. Препарат нельзя принимать вместе с ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома.

Фентермин/топирамат продленного действия (Ксимиа) – комбинация двух известных препаратов. Первый относится к группе симпатомиметиков – стимуляторов ЦНС (его механизм сходен с сибутрамином) и применяется для снижения массы тела, второй – для лечения эпилепсии и мигрени. Данная комбинация изучалась в 3 дозовых режимах, в каждом из которых дозы препаратов были ниже стандартных, применяемых при монотерапии. Степень потери массы тела при приеме данной комбинации в течение года была наиболее высокой и оказалась на 12% выше чем плацебо. Поскольку топирамат является ингибитором карбоангидразы, возникали побочные эффекты – нарушение вкуса и чувствительности, а также покалывание в руках и вокруг рта. Кроме того, отмечены сухость во рту, запоры, инсомния и нарушения зрения при применении высоких доз. Несмотря на отсутствие серьезных побочных эффектов, отчет при комбинации фентермин/топирамат FDA на своем заседании в октябре 2010 г. не утвердил. Однако завершившееся в 2011 г. рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование показало хорошие результаты, в связи с чем в 2012 г. эта комбинация была утверждена для длительного лечения ожирения. Фентермин снижает аппетит путем повышения норэпинефрина в гипоталамусе, а топирамат снижает аппетит, влияя на GABA-рецепторы [1].

Бупропион/налтрексон (Контрэйв) – комбинация препаратов, каждый из которых известен своей эффективностью в снижении массы тела. Антагонист опиоидных рецептров налтрексон применяется для лечения опиатной и алкогольной зависимостей, а схожий по структуре с психостимулятором катиноном антидепрессант бупропион применяется также для терапии депрессии и облегчения отказа от курения. Концепция данной комбинации заключается в том, что количественно регулируемая супрессия эндорфинов под влиянием бупропиона может быть ингибирована налтрексоном. Для исследования эффективности и безопасности препарата Контрэйв было привлечено порядка 4,5 тыс. пациентов, имеющих лишнюю массу тела. Часть из них получала лекарственное средство, остальные принимали плацебо. Также участники должны были вести здоровый образ жизни, подразумевающий соблюдение низкокалорийной диеты и физическую активность. Оказалось, что из числа пациентов, принимавших экспериментальный препарат и не страдающих СД, 42% удалось уменьшить массу тела минимум на 5%, при этом в контрольной группе их было 17%. Из числа участников, которые страдали СД 2 типа, 36% пациентов смогли потерять минимум 5% своей массы, в группе плацебо – 18%. Профиль побочных эффектов включал тошноту, рвоту, головную боль, кожный зуд, запор и диарею [13].

Препарат Контрэйв одобрен для использования взрослыми пациентами с ИМТ >30 в качестве средства для лечения ожирения, а также для пациентов с ИМТ >27 в качестве средства для терапии избыточной массы тела. Основным условием для назначения препарата является наличие у пациентов хотя бы одного заболевания, связанного с лишней массой тела – гипертензии, СД 2 типа или повышенного уровня холестерина.

Лираглутид (Саксенда, Виктоза) – представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р), устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Он не увеличивает 24-часовой расход энергии, а уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Препарат регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи. Лираглутид также стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Мультицентровое европейское исследование ежедневных инъекций лираглутида (1,2, 1,8, 2,4 или 3 мг) показало снижение массы тела на 4,8, 5,5, 6,3 и 7,2 кг соответственно в сравнении с потерей на 2,8 кг в группе плацебо и 4,1 кг у пациентов при лечении орлистатом [4]. Ранее лираглутид был утвержден FDA и European Medicines Agency в качестве сахароснижающего препарата в дозе 1,8 мг/сут, а в 2015 г. он получил одобрение FDA в качестве средства для лечения ожирения у взрослых пациентов с минимум одним сопутствующим заболеванием, например, СД 2 типа либо сердечно-сосудистыми нарушениями. Препарат должен приниматься в сочетании с низкокалорийной диетой и физическими упражнениями. Лираглутид не рекомендуется использовать пациентам с личной либо семейной историей медуллярной карциномы щитовидной железы или с синдромом эндокринной неоплазии второго типа.

 

Препараты, утвержденные для кратковременного лечения ожирения

Симпатомиметики, такие как диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин объединены в одну группу, потому что действуют как норэпинефрин и были протестированы до 1973 г. Согласно классификации U.S. Drug Enforcement Agency, диэтилпропион и фентермин отнесены к препаратам IV класса, а бензфетамин и фендиметразин – к препаратам III класса, которые считаются потенциально вызывающими зависимость, хотя эта вероятность достаточно мала. Тем не менее все эти препараты утверждены для краткосрочного приема (<12 недель) [5,25].

Фентермин. Хотя этот препарат был утвержден FDA еще в 1959 г., он остается наиболее часто назначаемым для снижения массы тела в США. Так как фентермин используется только в качестве краткосрочного препарата, информации о его долгосрочном применении в виде монотерапии нет. По данным корейского исследования, 12-недельный прием фентермина в дозе 30 мг/сут привел к потере массы тела на 8,1±3,9 кг (в группе плацебо – 1,7±2,9 кг) [1,8]. Следует помнить, что все симпатомиметики провоцируют центральное возбуждение, манифестирующее в качестве инсомнии, нервозности и сухости во рту. Этот эффект более явный в начале приема препарата и постепенно уменьшается при продолжении приема. Симпатомиметики также могут провоцировать тахикардию и артериальную гипертензию, в связи с чем, они с осторожностью назначаются пациентам из группы риска сердечно-сосудистых заболеваний и не рекомендуются пациентам с ИБС в анамнезе.

 

Препараты для лечения других заболеваний, способствующие потере массы тела

Как известно, побочным эффектом многих препаратов является либо набор, либо потеря массы тела. Поэтому рациональным выбором для лечения пациента с ожирением и сопутствующим заболеванием, например, СД 2 типа или депрессией, является назначение сахароснижающего препарата или антидепрессанта, способствующего потере массы тела [12]. В таблице 3 перечислены препараты для лечения СД, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и психотических расстройств, которые способны приводить к потере или набору массы тела.

Говоря о лечении ожирения с сопутствующим СД, следует иметь в виду, что инсулин способствует набору массы тела от 1,8 до 6,6 кг. Два наиболее широко применяемых препарата сульфонилмочевины (глипизид и глибенкламид) также стимулировали набор массы тела в большинстве исследований в диапазоне 0,3-4 кг. Препараты тиазолидиндионов, такие как розиглитазон и пиоглитазон спосбствовали набору массы тела в диапазоне 0,18-1,5 кг и более. Остальные препараты нейтральны по отношению к массе тела или способствуют ее снижению [5,12].

Большой интерес с точки зрения возможного применения для терапии ожирения, особенно при наличии нарушений углеводного обмена, представляет метформин, повышающий печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не действуя на его секрецию. Препарат замедляет всасывание углеводов в ЖКТ, а также снижает аппетит. В связи с этим терапия метформином сопровождается уменьшением или стабилизацией массы тела, а также снижением отложения висцерального жира. Метформин также снижает или предотвращает набор массы тела во время лечения антипсихолитиками. Важно заметить, что метформин обладает кардиоваскулярным протективным эффектом, связанным с гиполипидемическим и антиатерогенным действием препарата, его благоприятным влиянием на липидный обмен (снижает на 10-30% окисление свободных жирных кислот), эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови, в частности за счет уменьшения гиперкоагуляции и гиперактивности тромбоцитов. Лечение препаратом начинают с дозы 500-850 мг, принимаемой во время ужина или на ночь. В дальнейшем суточная доза препарата увеличивается на 500-850 мг каждые 1-2 недели. Максимальная рекомендованная доза для больных с ожирением составляет 1500-1700 мг/сут в режиме 2-3 приема [5].

Прамлинитид – модифицированная форма амилина – пептида, секретируемого совместно с инсулином β-клетками поджелудочной железы. Прамлинитид утвержден FDA для лечения диабета, но он также снижает и массу тела [5,25].

Экзенатид – пептид, продуцируемый слюнными железами ящериц, на 53% сходный с GLP-1, но имеющий более продолжительный период полураспада. Препарат был утвержден в качестве лечения СД 2 типа, который не контролировался приемом метформина и препаратов сульфонилмочевины. Экзенатид снижает уровни глюкозы натощак и через 2 ч после еды, замедляет опустошение желудка и снижает аппетит, благодаря чему умеренно снижается масса тела. Побочные эффекты – головная боль, тошнота и рвота, которые уменьшаются после снижения дозы. Потеря массы тела на экзенатиде наблюдалась без модификации образа жизни – диеты и физических нагрузок [5,25].

При наличии у пациентов с избыточной массой тела депрессии препаратами выбора могут быть бупропион и флюоксетин. Бупропион может также использоваться с целью сокращения или предупреждения увеличения массы тела у людей, пытающихся бросить курить [2,11].

 

Будущее в развитии фармакотерапии ожирения

К сожалению, достигнув больших успехов в понимании механизмов развития ожирения и кратковременного контроля за аппетитом, у нас до сих пор нет принципиально новых эффективных препаратов. Провал клинических применений лептина, агониста нейропептида-Y и агониста меланокортинового рецептора произошел вследствие нежелательных побочных эффектов или недостаточной эффективности. Тем не менее все-таки некоторые механизмы действия препаратов для лечения ожирения в перспективе кажутся многообещающими [5].

Первый механизм – действие препаратов на ЖКТ. В дополнение к достаточно хорошо изученной энтеро-эндокринной системе мы знаем, что в ЖКТ имеются вкусовые и нюхательные рецепторы, которые потенциально могут стать терапевтической мишенью в контроле за аппетитом.

Второй механизм – воздействие сразу на несколько мишеней. Здесь можно провести аналогию между ожирением и гипертензией. Известно, что лечение гипертензии имеет целый арсенал надежных препаратов, которые работают посредством различных механизмов. Тем не менее монотерапия гипертензии очень часто неэффективна, поэтому в настоящее время почти повсеместно используются комбинации препаратов. Эта стратегия начала использоваться и в лечении ожирения, в частности она уже нашла свое выражение в утверждении комбинаций фентермин/топирамат и бупропион/налтрексон [17].

Еще один механизм связан с повышением АД при приеме некоторых эффективных в лечении ожирения препаратов. Как уже указывалось выше, сибутрамин, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, был изъят из обращения вследствие повышения кардиоваскулярных рисков и АД. Другой препарат – тезофензин, который показал снижение массы тела более чем на 10% в клинических исследованиях, также повышал АД. Поэтому понимание тесной взаимосвязи АД и снижения массы тела может в дальнейшем помочь в разработках новых видов лечения.

Наконец, согласно экспериментальным данным, лептин все-таки способствует полной реверсии ожирения, поэтому изучение эффектов и терапевтического применения лептина или его аналогов будет разрабатываться и в дальнейшем. Так, уже начал изучаться новый препарат – белоранид, снижающий у пациентов с редкой формой ожирения – синдромом Прадер-Вилли, количество жировой ткани на 8,1% в сравнении с контролем [5,25].

Выводы

Текущий подход к фармакотерпии пациентов с ожирением очень часто подразумевает отсроченное назначение препаратов до развития сопутствующей патологии и лечение уже развившихся осложнений, хотя потеря массы тела сама по себе может смягчить многие из этих сопутствующих заболеваний или осложнений. На сегодняшний день основной целью фармакотерапии ожирения является изменение поведенческих привычек, которые в дальнейшем приведут к изменению стиля жизни. Для этого применяются утвержденные FDA и рассмотренные выше препараты, предназначенные для долгосрочного применения и снижения массы тела. В настоящее время сохраняются надежды на возможность эффективного лечения ожирения до развития осложнений. В качестве будущих стратегий рассматривается более широкое применение комбинаций препаратов для коррекции массы тела и сахароснижающих препаратов с эффектами снижения массы тела.

Безусловно, следует учитывать уроки прошлого. Во-первых, к ожирению следует относиться как к хроническому заболеванию, поэтому препараты должны назначаться с долгосрочной перспективой, до появления стабильного эффекта. Во-вторых, важно до конца понять механизмы, посредством которых препараты снижают массу тела, при этом сами медикаменты должны назначаться в составе комплексной терапии, включая модификацию диеты и физической активности. В-третьих, поскольку мы уже имеем печальный опыт в развитии непредвиденных неблагоприятных отдаленных последствий некоторых препаратов, ключевыми факторами уже известных и новых разрабатываемых лекарственных средств должны быть их безопасность и переносимость. Поскольку отдаленные последствия фармакотерапии в будущем предугадать и предупредить достаточно сложно, преимущество в фармакотерапии ожирения должны иметь пациенты с патологическим ожирением, которые будут получать от этого наибольшую пользу. Назначение лекарственной терапии для снижения массы тела с косметической целью требует более высокого уровня безопасности по сравнению с тем, который есть на сегодняшний день.

 

Литература

  1. Allison D., Gadde K., Garwey W. Controlled-release phentermine/topiramat in severe obese adult. Obesity Silver Spring 2012; 20 (2): 330-42.
  2. Anderson J., Greenway F., Fujioka K. Bupropion SR enchanced weight loss: 40-week double-blind, placebo-controlled trial. Obese Res 2002; 10 (7): 633-41.
  3. Astrup A., Breum L., Toubro S. The effect and safety of an ephedrine/caffeine compound compare to ephedrine, caffeine and placebo in obese subjects on an energy restricted diet. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16 (4): 269-77.
  4. Astrup A., Rossner S., Van Gaal. Effects of liraglutide in the treatment of obesity. Lancet 2009; 374: 1606-16.
  5. Bray G.A. Medical treatment of obesity: the past, present and the future. Clinical gastroenterology 2014; 28 (4): 665-684.
  6. Chanoine J., Hampl S., Bodrin M. Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents. J Av Med Assoc 2005; 293 (23): 2873-83.
  7. Сolman E. Dinitrophenol and obesity: an early twentieth-century regulatory dilemma. Regul Toxicol Pharmacol 2007; 48 (2): 115-7.
  8. Connally H., Crary J., McGoon M. Valvular heart disease associated with fenfluramine/phenthermine. New Engl J Med 1997; 337 (9): 581-8.
  9. Desppres J., Golay A., Sostrom L. Effect of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2121-34.
  10. Erondu N., Gantz I., Musser B. Neyropeptide Y5 receptor antagonist does not induce clinically meaningful weight loss in overweith and obese adults. Cell Metab 2006; 4 (4): 275-82.
  11. Goldstein D., Rampey J., Roback H. Efficacy and safety of long-term fluoxetine treatment of obesity-maximizing effect. Obese Res 1995; 3 (4): 481-90.
  12. Greenway F., Whitehouse M, Guttadauria M. Rational design of combination medication for the treatment of obesity. Obesity Silver Spring 2009; 17 (1): 30-9.
  13. Greenway F., Fudjioka K., Plodkovski R. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults. Lancet 2010; 376: 595-605.
  14. Guy-Grand B., Apfelbaum M., Crepaldi G. Unternational trial of long-term dexfenfluramine in obesity. Lancet 1989; 2 (8672): 1142-5.
  15. Halford J., Harroid J., Boiland I. Serotonergic drugs: effect on appetite expression and use for the treatment of obesity. Drugs 2007; 67 (1): 27-55.
  16. Heil G., Ross S. Chemical agents affecting appetite/ In Bray G., editor. Obesity in perspective. Fogarty International Center Series on Preventive Med; 1976: p. 429-40.
  17. Hendricks E., Rothman R., Greenway F. How physician obesity specialists use drugs to treat obesity. Obesity Silver Spring 2009; 17: 1730-5.
  18. Heymsfield S., Greenberg A., Fudjioca R. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults. J Am Med Assoc 1999; 282 (16): 1568-75.
  19. Hill J.O., Wyatt H.R., Reed G.W., Peters J.C. Obesity and the environment: where do we go from here? Science 2003; 299 (5608): 853-5.
  20. James W., Astrup A., Finer N. Effect of sibutramine on weight maintenance after weith loss: a randomized study. STORM study group. Lancet 2000; 356 (9248): 219-25.
  21. James W., Caterson I., Coutinho W. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010; 263 (10): 905-17.
  22. Kumanyika S.K., Obarzanek E. Pathways to obesity prevention. Report of a National Institutes of Health Workshop. Obes Res 2003;11 (10):1263-74.
  23. Lesses M., Myerson A. Human autonomic pharmacology. N Engl J Med 1938; 218 (3): 119-24.
  24. Nathanson M. The central action of betaaminopropylbenzene. J Am Mad Assoc 1937; 108 (7): 528-31.
  25. Rucker D., Padwal R., Curioni S., Lau D. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ 2007; 335 (7631): 1194-9.
  26. Smith S., Wessman N., Anderson C. Multicenter placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med 2010; 363 (3): 2450-56.

 

Статья впервые опубликована в журнале
«Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія»,
№ 1, 2017 г.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

10.07.2021 Гастроентерологія Педіатрія Терапія та сімейна медицина Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря

18-19 травня 2021 р. відбулася науково-практична конференція «Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря. Читання ім. професора Ю.В. Бєлоусова», присвячена світлій пам’яті видатного українського вченого та лікаря, заслуженого діяча науки і техніки України, завідувача кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО), доктора медичних наук, професора Юрія Володимировича Бєлоусова….

10.07.2021 Гастроентерологія Мікробіота і психоемоційний стан людини

У цілому світі від депресивних розладів страждає близько 322 млн людей, що становить 4,4% населення світу. Незважаючи на те, що інтерес до розуміння механізмів виникнення та можливостей лікування патології у науковців та клініцистів не вщухає, кількість людей із депресією продовжує невпинно зростати, і не лише за рахунок глобального збільшення населення. Нещодавно дослідники почали ширше дивитися на патологію, інтегруючи концепцію цілісності людського організму. …

Список из 37 препаратов от ожирения

Просмотр информации о фентермине фентермин 8,7 599 отзывов Rx Икс 4 Икс

Общее название: фентермин системный

Бренды: Адипекс-П, Атти-Плекс П, Ломайра

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Информация о назначении

Просмотреть информацию о топирамате топирамат Не по назначению 7.5 208 отзывов Rx D N Икс

Общее название: Топирамат системного действия

Брендовое название: Топамакс

Класс препарата: противосудорожные средства ингибитор карбоангидразы

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Информация о назначении

Вне лейбла: Да

Просмотр информации о Адипекс-П Адипекс-П 8.9 147 отзывов Rx Икс 4 Икс

Общее название: фентермин системный

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Просмотреть информацию о лираглутиде лираглутид 7.6 921 отзыв Rx C N Икс

Общее название: лираглутид системный

Брендовое название: Саксенда

Класс препарата: инкретин миметики

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI

Посмотреть информацию о Topamax Топамакс Не по назначению 6.9 57 отзывов Rx D N Икс

Общее название: Топирамат системного действия

Класс препарата: противосудорожные средства ингибитор карбоангидразы

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Вне лейбла: Да

Просмотр информации о фенфлурамине фенфлурамин Показатель Добавить отзыв Rx C 4 Икс

Общее название: фенфлурамин системный

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, противосудорожные средства разные, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я

Просмотреть информацию о Contrave Contrave 6.9 1182 отзыва Rx Икс N Икс

Общее название: бупропион / налтрексон для системного применения

Класс препарата: анорексианты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Просмотреть информацию о Desoxyn Desoxyn 10 3 отзыва Rx C 2 Икс

Общее название: метамфетамин системного действия

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Посмотреть информацию об Алли Алли 6.0 106 отзывов Внебиржевой Икс N

Общее название: орлистат системный

Класс препарата: средства от ожирения периферического действия

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Посмотреть информацию о бупропионе бупропион Не по назначению 6.9 33 отзыва Rx C N Икс

Общее название: бупропион системный

Класс препарата: разные антидепрессанты, средства для прекращения курения

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Информация о назначении

Вне лейбла: Да

Просмотр информации о фендиметразине фендиметразин 8.3 148 отзывов Rx C 3 Икс

Общее название: фендиметразин системный

Бренды: Бонтрил ДПМ, Fendique ER

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Информация о назначении

Посмотреть информацию о Ксеникале Ксеникал 8.3 106 отзывов Rx Икс N

Общее название: орлистат системный

Класс препарата: средства от ожирения периферического действия

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Посмотреть информацию об орлистате орлистат 7.3 344 отзыва Rx / OTC Икс N

Общее название: орлистат системный

Бренды: Алли, Ксеникал

Класс препарата: средства от ожирения периферического действия

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI

Просмотр информации о диэтилпропионе диэтилпропион 8.7 149 отзывов Rx B 4 Икс

Общее название: диэтилпропион системный

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Информация о назначении

Посмотреть информацию о Qsymia Qsymia 8.3 167 отзывов Rx Икс 4 Икс

Общее название: фентермин / топирамат системного действия

Класс препарата: анорексианты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Посмотреть информацию о Saxenda Саксенда 7.5 825 отзывов Rx C N Икс

Общее название: лираглутид системный

Класс препарата: инкретин миметики

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Просмотр информации о метамфетамине метамфетамин 10 4 отзыва Rx C 2 Икс

Общее название: метамфетамин системного действия

Брендовое название: Desoxyn

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Информация о назначении

Просмотр информации о прегнил Прегнил Не по назначению 9.0 1 отзыв Rx Икс N

Общее название: хорионический гонадотропин (ХГЧ) системный

Класс препарата: гонадотропины

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Вне лейбла: Да

Просмотр информации о Bontril PDM Бонтрил ДПМ 6.8 4 отзыва Rx C 3 Икс

Общее название: фендиметразин системный

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Просмотр информации о бупропионе / налтрексоне бупропион / налтрексон 6.9 1219 отзывов Rx Икс N Икс

Общее название: бупропион / налтрексон для системного применения

Брендовое название: Contrave

Класс препарата: анорексианты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI

Просмотр информации о хорионическом гонадотропине ​​(ХГЧ) хорионический гонадотропин (ХГЧ) Не по назначению 7.5 13 отзывов Rx Икс N

Общее название: хорионический гонадотропин (ХГЧ) системный

Брендовое название: Прегнил

Класс препарата: гонадотропины

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о лекарствах от А до Я, Монография AHFS DI, Монографии по натуральным продуктам, Информация о назначении

Вне лейбла: Да

Просмотреть информацию о метилфенидате метилфенидат Не по назначению 6.0 1 отзыв Rx C 2 Икс

Общее название: метилфенидат системного действия

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Информация о назначении

Вне лейбла: Да

Просмотр информации о фентермине / топирамате фентермин / топирамат 8.4 183 отзыва Rx Икс 4 Икс

Общее название: фентермин / топирамат системного действия

Брендовое название: Qsymia

Класс препарата: анорексианты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я

Просмотр информации об амфетамине амфетамин 10 1 отзыв Rx C 2 Икс

Общее название: амфетамин системного действия

Брендовое название: Evekeo

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, информация о назначении

Просмотреть информацию об Atti-Plex P Атти-Плекс П Показатель Добавить отзыв Rx Икс 4 Икс

Общее название: фентермин системный

Класс препарата: Стимуляторы ЦНС, анорексанты

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Медикаментозная терапия ожирения — Американский семейный врач

Ожирение — одна из самых распространенных и серьезных проблем со здоровьем в Соединенных Штатах.Избыточный вес независимо связан с повышенным уровнем смертности при различных заболеваниях (таблица 1) .1,2 Примерно четверть взрослых американцев (более 60 миллионов человек) имеют избыточный вес2. Из-за социальной и психологической стигмы ожирения неудивительно, что в любое время 50 процентов американских женщин и 25 процентов американских мужчин пытаются похудеть, ежегодно тратя 30 миллиардов долларов на лечение для похудания.2,3

Этиология

У большинства людей ожирение является первичным — не существует очевидной причины, кроме дисбаланса в потреблении и расходе энергии. Медицинские расстройства, такие как синдром Кушинга, гипотиреоз и гипогонадизм, редко вызывают ожирение. Генетические факторы играют роль, но конкретный механизм неясен. Недавно было обнаружено, что мутация в гене, кодирующем бета- 3 -адренергический рецептор, связана с повышенной способностью набирать вес у некоторых лиц с болезненным ожирением.4 Теоретически низкая бета- 3 -адренергическая активность может способствовать ожирению за счет замедления липолиза, вызывая задержку липидов в жировых клетках. 5 Независимо от последних достижений в понимании этой проблемы, ожирение следует рассматривать как состояние с множеством причин. Генетические, культурные, социально-экономические, поведенческие и ситуационные факторы играют роль в диетических привычках и контроле веса.

Оценка

Оценка людей с избыточным весом или ожирением должна начинаться с тщательного сбора анамнеза и физического осмотра.Следует проанализировать историю веса пациента с детства, включая различные использованные методы похудания и результаты каждой попытки. Также следует проанализировать уровень активности и диетический анамнез. Поскольку увеличение веса является частым побочным эффектом некоторых лекарств (таблица 2), история использования лекарств является важным аспектом первоначальной оценки6. Увеличение веса также является обычным явлением на начальных этапах отказа от курения7.

View / Распечатать таблицу

ТАБЛИЦА 2
Лекарства, связанные с набором веса

Психотропные агенты

Антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы)

Литий

Противосудорожные средства

Вальпроевая кислота (депакен)

0
0

Кортикостероиды

Эстроген, прогестерон, тестостерон или другие анаболические / андрогенные стероиды

Инсулин и большинство пероральных гипогликемических средств

ТАБЛИЦА 2 9106
Психологические препараты для набора веса агенты

Антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы)

Антипсихотические препараты

Литий

Вальпроевая кислота (Депакен)

Карбамазепин (Тегретол)

Стероидные гормоны

o

Кортикостероиды 5

Эстроген, прогестерон, тестостерон или другие анаболические / андрогенные стероиды

Инсулин и большинство пероральных гипогликемических средств

Традиционно используется масса тела для роста, пола и размеров тела как фундаментальная оценка ожирения.Национальные институты здоровья и Национальный институт сердца, легких и крови рекомендуют, чтобы все взрослые периодически измеряли рост и вес по индексу массы тела (ИМТ = вес в килограммах, деленный на рост в метрах в квадрате) с использованием стандартных таблиц (Рисунок 1). 8 предлагаемых весов, наряду с оценкой других факторов, таких как состояние здоровья или отношение окружности талии к бедрам, в качестве основы для дальнейшей оценки, вмешательства или направления к специалистам2. «Избыточный вес» определяется как ИМТ, равный 25.От 0 до 29,9 кг на м2, а «ожирение» определяется как ИМТ более 30 кг на м2 2,2 Может быть полезно определить распределение массы тела между жировой и безжировой массой тела у некоторых пациентов, пытающихся похудеть; однако эффективность этих измерений у всех пациентов неизвестна.

Просмотреть / распечатать Рисунок

График ИМТ

РИСУНОК 1.

График индекса массы тела (ИМТ). (Темно-синяя заливка = недостаточный вес; средняя синяя заливка = ИМТ с минимальным риском; белый = ИМТ с низким риском; голубая заливка = ИМТ с повышенным риском [ИМТ: от 27 до 29 = умеренный риск; от 30 до 34 = высокий риск; 35 до 39 = очень высокий риск и 40+ = чрезвычайно высокий риск.])

Адаптировано с разрешения «Руководства по лечению ожирения у взрослых» — Shape Up America !, 6707 Democracy Blvd., Ste. 306, Bethesda, MD 20817, и Американская ассоциация ожирения, 1250 24th St., NW, Ste. 300, Вашингтон, округ Колумбия, 20037, 1996, 1998.

График ИМТ

РИСУНОК 1.

График индекса массы тела (ИМТ). (Темно-синяя заливка = недостаточный вес; средняя синяя заливка = ИМТ с минимальным риском; белый = ИМТ с низким риском; голубая заливка = ИМТ с повышенным риском [ИМТ: от 27 до 29 = умеренный риск; от 30 до 34 = высокий риск; 35 до 39 = очень высокий риск и 40+ = чрезвычайно высокий риск.])

Адаптировано с разрешения «Руководства по лечению ожирения у взрослых» — Shape Up America !, 6707 Democracy Blvd., Ste. 306, Bethesda, MD 20817, и Американская ассоциация ожирения, 1250 24th St., NW, Ste. 300, Вашингтон, округ Колумбия, 20037, 1996, 1998.

Лечение

Подобно диабету или гипертонии, ожирение является хроническим заболеванием, которое редко поддается лечению; чаще всего целью лечения является паллиативное облегчение. К сожалению, не существует безопасного и эффективного лечения ожирения, которое удовлетворило бы желание большинства пациентов быстро и надолго похудеть.Дефицит калорий в 3500 ккал необходим для потери 0,45 кг (1 фунт) жировой ткани. Поскольку большинство экспертов рекомендуют терять не более 0,45–0,90 кг (1–2 фунта) в неделю, потеря веса обычно происходит медленно, а рецидивы высоки.9

Из множества вариантов контроля ожирения, поведенческая терапия, включая изменение диеты, предпочтительнее. В более ранних исследованиях было показано, что поведенческая терапия более благоприятна и экономична, чем фармакологическое лечение для поддержания потери веса.10 Хотя использование фармакотерапии привело к более быстрой начальной потере веса, потеря веса, полученная с помощью поведенческой терапии, лучше сохранялась через один год. Физическая активность и упражнения являются ключом к успешной потере веса и поддержанию потери веса.

Фармакологическая терапия

СРЕДСТВА АППЕТИТА

Различные фармакологические средства, называемые аноректическими средствами, используются в качестве дополнений к поведенческой терапии в программах снижения веса. В настоящее время доступны два класса аноректических препаратов: норадренергические и серотонинергические.

Норадренергические агенты. Норадренергические препараты влияют на потерю веса, воздействуя на центр аппетита.11 Фенилпропаноламин (дексатрим), симпатомиметический препарат и синтетическое производное эфедрина, доступен в качестве безрецептурного средства для подавления аппетита и противоотечного средства. В исследованиях продолжительностью 14 недель субъекты, принимавшие фенилпропаноламин, потеряли больше веса, чем те, кто принимал плацебо, хотя разница была минимальной12,13 (таблица 3) .12–20 При приеме в суточных дозах от 20 до 75 мг часто возникали нежелательные явления. эффекты включали нервозность, бессонницу, головокружение, сердцебиение и головные боли.Фенилпропаноламин в дозе 75 мг, принимаемый один раз в день, не вызывал клинически значимого повышения артериального давления.13 Когда фенилпропаноламин используется для лечения ожирения, производители рекомендуют наблюдение врача, если пациенты также проходят лечение от высокого кровяного давления, депрессии. или тревожное расстройство, или если они страдают диабетом, сердечным заболеванием или заболеванием щитовидной железы.11

Посмотреть / распечатать таблицу

ТАБЛИЦА 3
Снижение веса с помощью доступных агентов для лечения ожирения
3
Агент Суточная доза (мг) Продолжительность терапии (недели) Средняя потеря веса, кг (фунты)
Группа лечения Группа плацебо

Фенилпропаноламин (Дексатрим) 12,13

14

6.1 (13,4)

4,3 (9,5)

75

14

5,96 (13,1)

2,35 (5,2)

Phenaminter 14

30,0 — 37,5

24

10,2 (22,4)

4,4 (9,7)

Флуоксетин (прозак) * 15,16

12

6.0 (13,2)

6,7 (14,7)

60

52

1,7 (3,7)

2,1 (4,6)

Сибиутрамин) 17,18

10, 15

24

5,8, 6,4 (12,8, 14,1)

0,8 (1,8)

15-30

96

2.6 (5,7)

Орлистат (Ксеникал) 19,20

120 три раза в день

52

9,5 (20,9)

6,0 (13,2 )

ТАБЛИЦА 3
Потеря веса, достигнутая с помощью доступных агентов для лечения ожирения
3
Агент Суточная доза (мг) Продолжительность терапии (недели) Средняя потеря веса, кг (фунты)
Группа лечения Группа плацебо

Фенилпропаноламин (Дексатрим) 12,13

20

14

6. 6.1 (13,4)

4,3 (9,5)

75

14

5,96 (13,1)

2,35 (5,2)

Phenaminter 14

30,0 — 37,5

24

10,2 (22,4)

4,4 (9,7)

Флуоксетин (прозак) * 15,16

12

6.0 (13,2)

6,7 (14,7)

60

52

1,7 (3,7)

2,1 (4,6)

Сибиутрамин) 17,18

10, 15

24

5,8, 6,4 (12,8, 14,1)

0,8 (1,8)

15-30

96

2.6 (5,7)

Орлистат (Ксеникал) 19,20

120 три раза в день

52

9,5 (20,9)

6,0 (13,2 )

Фентермин (ионамин) структурно подобен амфетамину и модулирует норадренергическую нейротрансмиссию для снижения аппетита; однако он практически не влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию, что снижает его вероятность злоупотребления.11 Использование фентермина в качестве единственного средства обычно ограничивается непереносимостью его стимулирующего действия. Фентермин ранее использовался в сочетании с фенфлурамином (пондимин) для улучшения потери веса и противодействия побочным эффектам использования фентермина. В связи с изъятием фенфлурамина с рынка США фентермин теперь используется в качестве единственного средства для похудания.

В более ранних клинических испытаниях использование одного фентермина приводило к значительной потере веса по сравнению с плацебо14 (таблица 3).В дозировках от 30,0 до 37,5 мг в день фентермин помечен для лечения экзогенного ожирения в качестве краткосрочного (то есть, несколько недель) дополнения к режиму снижения веса, основанному на ограничении калорийности. Наиболее частые побочные эффекты фентермина включают головную боль, бессонницу, нервозность и раздражительность. Также могут возникать учащенное сердцебиение, тахикардия и повышение артериального давления. Фентермин не следует принимать людям с гипертиреозом, глаукомой, возбужденным состоянием, развитым артериосклерозом, симптоматическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, умеренной или тяжелой гипертензией или злоупотребляющими наркотиками в анамнезе.11

Серотонинергические агенты. Серотонинергические препараты частично ингибируют обратный захват серотонина и высвобождают серотонин в синаптическую щель, тем самым воздействуя на гипоталамус, снижая чувство насыщения.11 Фенфлурамин и дексфенфлурамин (Redux), первые серотонинергические агенты, предназначенные для лечения ожирения, были изъяты из США. рынка в сентябре 1997 года из-за сообщений о случаях клапанного порока сердца и первичной легочной гипертензии.21,22

Флуоксетин (прозак) — высокоселективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), который изучался при лечении ожирения.15,16 Флуоксетин может увеличивать расход энергии за счет повышения базальной температуры тела; однако потеря веса среди субъектов клинических испытаний не была последовательной. В трехмесячном исследовании флуоксетин не приводил к значительному снижению веса по сравнению с плацебо15 (таблица 3). В более длительном клиническом исследовании значительно большая потеря веса была достигнута у субъектов, принимавших флуоксетин через 20 недель, по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо. Однако через год потеря веса в двух группах не различалась.16

Хотя флуоксетин был отмечен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения депрессии, булимии и обсессивно-компульсивного расстройства, FDA не пометило флуоксетин для терапии потери веса.

Адренергические / серотонинергические агенты. Сибутрамин (Меридиа) — адренергический / серотонинергический агент, недавно отмеченный FDA для использования при ожирении. 11 Сибутрамин и его метаболит подавляют захват моноаминов, подавляя аппетит аналогично СИОЗС.Сибутрамин может также стимулировать термогенез, активируя бета 3 -систему в коричневой жировой ткани. Первоначально было обнаружено, что сибутрамин на его антидепрессивную активность вызывает потерю веса на 1-2 кг (от 2,2 до 4,4 фунта) у здоровых пациентов и пациентов с депрессией. В шестимесячных исследованиях потеря веса у субъектов, принимавших сибутрамин, хотя и была умеренной, была значительно выше, чем у субъектов, принимавших плацебо, и потеря веса увеличивалась с увеличением дозировки17 (Таблица 3). В продолжающемся открытом 96-недельном расширенном исследовании вес был восстановлен даже у субъектов, принимавших сибутрамин в высоких дозах.18

Сибутрамин показан для лечения ожирения, включая снижение веса и поддержание потери веса, и его следует использовать в сочетании с диетой с пониженным содержанием калорий. Рекомендуется для пациентов с ожирением с исходным ИМТ более 30 кг на м2 или более 27 кг на м2 при наличии других факторов риска (например, артериальной гипертензии, диабета, гиперлипидемии).

Рекомендуемая начальная доза сибутрамина составляет 10 мг один раз в день с пищей или без нее.Если через четыре недели наблюдается недостаточная потеря веса, дозу можно уменьшить до 15 мг один раз в день. Дозировка 5 мг должна быть зарезервирована для пациентов, которые не переносят дозу 10 мг.11 Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением сибутрамина, являются сухость во рту, анорексия, запор и бессонница. У некоторых участников исследования без гипертонии было отмечено умеренное повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений.11

ТЕРМОГЕННЫЕ АГЕНТЫ

Комбинация эфедрина и кофеина обладает аноректическими и термогенными свойствами с лишь легкими временными побочными эффектами.Эфедрин увеличивает высвобождение норадреналина, который модулирует прием пищи и действует как симпатомиметический агент, стимулирующий частоту сердечных сокращений и артериальное давление, а также усиливающий термогенез. Кофеин, антагонист аденозина, снижает распад норадреналина в синаптических соединениях. Эфедрин (20 мг) с кофеином (200 мг [комбинированный продукт] или две-три чашки кофе с кофеином), принимаемый три раза в день, оказался более эффективным, чем плацебо или один из агентов по отдельности.23 Побочные эффекты от использования эфедрина / Комбинации кофеина (тремор, бессонница и головокружение) были временными после восьми недель лечения и сопоставимы с эффектами плацебо.Эта комбинация в настоящее время недоступна на рынке США.

Селективные бета- 3 -адренергические агонисты в настоящее время исследуются. Считается, что они увеличивают скорость метаболизма и вызывают снижение веса за счет снижения содержания липидов в организме.11 Интерес к этому классу лекарств начался с недавнего открытия, что мутация в гене, кодирующем бета- 3 -адренергический рецептор был связан с увеличением веса, абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью.4

ИНГИБИТОРЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Другой стратегией лечения ожирения является использование ингибиторов пищеварения, которые препятствуют расщеплению, перевариванию и всасыванию пищевых жиров в желудочно-кишечном тракте. Уменьшение количества жира рекомендуется в большинстве диет для похудения; однако пациенты обычно плохо соблюдают эти диеты. Следовательно, ингибиторы пищеварения могут играть роль в создании отрицательного энергетического баланса, необходимого для последующей потери веса.

Желудочные и панкреатические липазы способствуют перевариванию пищевых триглицеридов, превращая их в свободные жирные кислоты, которые затем абсорбируются на щеточной кайме тонкой кишки.Ингибирование этих ферментов приводит к подавлению переваривания пищевых триглицеридов и снижению всасывания холестерина, а также может снизить всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) .24 Орлистат (Ксеникал), первый ингибитор липазы, отмеченный FDA для лечения ожирения является мощным и необратимым ингибитором липаз желудка и поджелудочной железы, предотвращающим всасывание около 30 процентов пищевых жиров. 24,25

Орлистат показан для применения пациентам с ИМТ не менее 30 кг на человека. m2 или у пациентов с артериальной гипертензией, диабетом или дислипидемией с ИМТ более 27 кг на м2 2.25 Некоторые сообщения о возникновении новообразований молочной железы среди пользователей орлистата задерживают его первоначальное высвобождение. 26 Поскольку орлистат имеет минимальную системную абсорбцию, эти результаты были плохо изучены и исследовались в рандомизированных контролируемых исследованиях. В ходе этих плацебо-контролируемых исследований не было различий в частоте рака груди у пациентов, принимавших орлистат, и пациентов, принимавших плацебо.19,20

В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях потеря веса в течение одного года варьировала от 3 до 4 кг (6.От 6 до 8,8 фунтов) с орлистатом в дозе 120 мг три раза в день по сравнению с плацебо.19,20 Пациенты набрали примерно половину веса (около 2 кг [4,4 фунта]) в течение второго года лечения орлистатом по сравнению с плацебо. Статистически значимое улучшение показателей артериального давления, уровня холестерина, глюкозы и инсулина было отмечено у пациентов, принимавших орлистат, но разница не была клинически значимой.20

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 40% пациентов и привели к прекращению приема. примерно у 10 процентов пациентов.19,20 Основываясь на механизме действия орлистата, побочные эффекты были бы более значительными у пациентов, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта включали газообразование с выделениями, маслянистые кровянистые выделения и жирный стул, позывы к фекалиям, недержание кала и боль в животе. Концентрация жирорастворимых витаминов может изменяться во время терапии, но добавки редко нуждаются в добавках. Орлистат, по-видимому, не влияет на эффективность других препаратов, которые постоянно вводятся (например, гипотензивных средств, варфарина [кумадина] и оральных контрацептивов).11

ЗАМЕНИТЕЛИ ЖИРА

Стремясь сохранить вкус пищевых продуктов при одновременном снижении содержания жира, американские производители приветствовали разработку заменителей жира. Цель заменителей жира — снизить калорийность жиров при сохранении кремообразности и насыщенности жиров. Самый последний заменитель жиров, олестра (Olean), содержит ноль ккал на грамм. Olestra — это полиэфир сахарозы, маркированный FDA для использования в качестве пищевой добавки в расфасованных снэках (картофельные, кукурузные и тортильские чипсы, а также крекеры) для замены 100 процентов жира.27 Как сложный полиэфир сахарозы с 6-8 боковыми цепями жирных кислот, он слишком велик для гидролиза пищеварительными ферментами и, следовательно, не всасывается и не имеет калорийности. 28-граммовая порция картофельных чипсов, обжаренных в жире, содержит 10 г жира и 150 калорий, в то время как аналогичная порция картофельных чипсов с олестрой не содержит жира и содержит всего 70 калорий.

Переносимость и безопасность олестры были тщательно изучены, но влияние на потерю веса длительного замещения диетических жиров олестрой не оценивалось.Четырехнедельное исследование привело к потере веса на 4 кг (8,8 фунта), когда олестра (в дозировке 30 г в день) была заменена диетическим жиром в гипокалорийной диете.28 Таким образом, олестра может быть эффективной для увеличения потери веса. при использовании в диете с ограничением калорий.

Было доказано, что потребление олестры вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как вздутие живота, метеоризм, диарея, жидкий стул и анальное истечение. В одном исследовании участников попросили выпить напиток и 369-граммовый пакет картофельных чипсов, приготовленных с олестрой, или картофельных чипсов, приготовленных с использованием триглицеридов, во время бесплатного просмотра фильма.29 Через два и 10 дней после приема внутрь не было значительной разницы в наличии или частоте желудочно-кишечных симптомов между группой, принимавшей олестру, и группой, принимавшей триглицериды. Однако во время фильма было употреблено значительно меньше чипсов, содержащих олестру.

Есть опасения, что олестра может ингибировать абсорбцию жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) и каротиноидов. Важно помнить, что на всасывание жирорастворимых витаминов из пищеварительного тракта может повлиять только присутствие олестры, если оба продукта употребляются одновременно.FDA потребовало, чтобы все продукты, содержащие олестру, были дополнены (и помечены) витаминами A, D, E и K.20

Системная биодоступность липофильных пероральных препаратов потенциально может быть изменена совместным введением с олестрой, но этого не произошло. было продемонстрировано в комбинации с пропранололом (индерал), диазепамом (валиум), норэтиндроном (айгестин), этинилэстрадиолом (эстинил) или норгестрелом (ло оврал) 30,31. осторожность у пациентов, принимающих варфарин, хотя этот эффект недостаточно изучен.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ МАНИПУЛЯЦИИ

Желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система содержат несколько пептидов и гормонов, регулирующих пищевое поведение. Например, холецистокинин и серотонин снижают аппетит и потребление пищи.11 И наоборот, нейропептид Y увеличивает потребление пищи и снижает расход энергии.11,32 Лептин может ограничивать потребление пищи, снижать уровень инсулина в плазме и увеличивать расход энергии.11 Следовательно, агонисты и антагонисты Эти гормоны и пептиды в настоящее время исследуются для лечения ожирения.

Медикаментозное лечение ожирения: текущее состояние и перспективы на будущее

Основные моменты

Несколько средств против ожирения были сняты с рынка из соображений безопасности.

В настоящее время одобренные препараты включают орлистат, лорказерин, фентермин / топирамат и налтрексон / бупропион.

В настоящее время проводится оценка нескольких новых методов лечения для удовлетворения неудовлетворенных потребностей в безопасности и эффективности.

Политерапия, возможно, может преодолеть противорегулирующие реакции и минимизировать побочные эффекты.

Abstract

Ожирение — это растущая эпидемия, которая вносит основной вклад в глобальное бремя болезней. Ожирение создает нагрузку на системы здравоохранения и имеет серьезные экономические и психосоциальные последствия. Исторически сложилось так, что фармакотерапия ожирения была свидетелем взлета и падения нескольких многообещающих лекарств-кандидатов, которые в конечном итоге пришлось отменить из-за неприемлемых опасений по поводу безопасности. В настоящее время одобрены четыре препарата для хронического контроля веса у взрослых с ожирением: орлистат, лорказерин, фентермин / топирамат с пролонгированным высвобождением и налтрексон / бупропион с пролонгированным высвобождением.Хотя лорказерин и фентермин / топирамат были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2012 году, после 13-летнего перерыва после лицензирования орлистата налтрексон / бупропион был недавно одобрен в 2014 году. современные терапевтические вмешательства, доступные для лечения ожирения, а также доказательства их безопасности и эффективности. Кроме того, несколько новых видов монотерапии, а также комбинированные препараты проходят оценку на различных стадиях клинической разработки.Эти методы лечения, если они окажутся успешными, укрепят существующий арсенал лекарств от ожирения и будут иметь решающее значение для борьбы с глобальным кризисом ожирения и связанными с ним сопутствующими заболеваниями в области общественного здравоохранения.

Ключевые слова

Ожирение

Средства против ожирения

Орлистат

Лорказерин

Фентермин / топирамат расширенного выпуска

Налтрексон / бупропион расширенного выпуска

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Просмотреть полный текст

European Federation © 2015 European Federation Медицина внутренних органов.Опубликовано Elsevier B.V.Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Медикаментозное лечение ожирения | Журналы RCP

Реферат

Распространенность ожирения растет во всем мире, при этом в Великобритании самый высокий показатель распространенности в Европе. Ожирение связано со значительной заболеваемостью и имеет серьезные последствия для здравоохранения: согласно текущим прогнозам, к 2030 году ожирение будет обходиться NHS примерно в 2 миллиарда фунтов стерлингов ежегодно.Модификация образа жизни остается краеугольным камнем лечения ожирения, но лекарства могут быть введены в качестве дополнительных средств, чтобы помочь и поддержать потерю веса. В 2009 году было выписано около 1,45 миллиона рецептов по поводу ожирения, что свидетельствует о высоком спросе на фармакотерапию ожирения. В настоящее время ингибитор липазы орлистат (Ксеникал) является единственным одобренным в Великобритании препаратом для длительного лечения ожирения. Двойные слепые клинические испытания показали, что орлистат значительно увеличивает потерю веса по сравнению с плацебо, но ряд побочных эффектов, связанных с орлистатом, ограничивает его переносимость.Необходимость в более эффективных и лучше переносимых лекарствах от ожирения очевидна, и шесть методов лечения достигли III фазы испытаний.

Ключевые слова

Фон

Заболеваемость ожирением растет во всем мире, и Великобритания входит в число наиболее пострадавших стран: 30% взрослого населения Великобритании страдают ожирением. Кроме того, 30% британских детей в возрасте от 2 до 15 лет страдают избыточным весом или ожирением. 1 Распространенность ожирения среди населения Великобритании, по прогнозам, достигнет 50% к 2050 году (рис. 1), 2,3 с учетом стоимости этого состояния и связанных с ним сопутствующих заболеваний, которые, по прогнозам, обойдутся NHS примерно в 2 миллиарда фунтов стерлингов. в год к 2030 году. 3

Рис. 1.

Прошлые и прогнозируемые тенденции избыточного веса по странам. 2

Термины «избыточный вес» и «ожирение» определяются как имеющие индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг / м 2 и 30 кг / м 2 соответственно. Однако эти значения следует использовать с осторожностью, поскольку ИМТ не является прямым показателем ожирения. Национальный институт клинического совершенства (NICE) рекомендует использовать окружность талии (более 88 см для женщин или 102 см для мужчин, считающихся повышенными) вместе с ИМТ при описании степени ожирения и прогнозировании степени связанных с этим рисков для здоровья. 4

Развитие ожирения характеризуется взаимодействием природы и воспитания. Генетические факторы, которые, как известно, предрасполагают людей к ожирению, вероятно, когда-то были выгодны в условиях дефицита ресурсов, где сохранение энергии было важным для выживания. В условиях современной среды, обеспечивающей дешевую высококалорийную пищу в сочетании с все более малоподвижным образом жизни, эти адаптивные реакции приводят к ненужному сохранению богатой энергией жировой ткани. 5 Считается, что эта увеличенная масса и высвобожденные хемокины ответственны за связанные с ожирением заболеваемость и смертность от таких состояний, как диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания печени, а также рак. 4

Все больше данных свидетельствуют о том, что материнское ожирение может увеличивать предрасположенность потомства к ожирению во взрослом возрасте из-за эпигенетических изменений физиологии плода. 6 Это особенно важно в Великобритании, где примерно каждая пятая женщина репродуктивного возраста страдает ожирением, 7 , поскольку неспособность решить проблему материнского ожирения может привести к эффектам программ развития, которые еще больше усугубят растущую эпидемию.

Финансовые последствия лечения самого ожирения обширны, даже без учета огромных затрат на лечение сопутствующих заболеваний и устранение его социально-экономических последствий.В 2009 году было выписано почти 2 миллиона рецептов на терапию ожирения (в 11 раз больше, чем 127 000 в 1999 году) 4 , а стоимость прописанных лекарств («чистая стоимость ингредиентов») выросла с 6,6 миллиона фунтов стерлингов в 2000 году до пика. 51,6 миллиона фунтов стерлингов. 4

В этом обзоре основное внимание уделяется текущему лечению, недавним изменениям в фармакологических средствах против ожирения и предстоящим вмешательствам.

Текущие вмешательства

В настоящее время изменение образа жизни, дополнительная фармакотерапия, эндоскопические (внутрижелудочные баллоны и эндо-рукав) 8,9 и хирургические вмешательства являются основой лечения ожирения и его последствий. 10 Клиническая польза от умеренной потери веса (5–10% от общей массы тела) 11 проявляется в улучшении качества жизни и снижении риска сопутствующих заболеваний.

Хотя изменение образа жизни остается краеугольным камнем вмешательства по борьбе с ожирением, оно приводит только к кратковременной потере веса, поскольку пациенты обычно значительно набирают вес всего за два года. 12 Следовательно, рекомендации NICE указывают на использование дополнительной фармакотерапии. 13

Лекарства от ожирения, применяемые в настоящее время или недавно, можно разделить на три категории в соответствии с одним из трех способов действия: 14

  1. ингибиторы абсорбции жира

  2. ингибиторы эндоканнабиноидной системы

  3. модификаторы центральной нервной системы. системная нейропередача норадреналина, дофамина и серотонина.

В настоящее время орлистат является единственным лекарством от ожирения, одобренным Европейским законом о лекарственных средствах (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).Этот препарат представляет собой ингибитор липазы поджелудочной железы, который связывается с липазой в просвете кишечника, предотвращая гидролиз и нормальный метаболизм пищевых жиров (триглицеридов) 15 и, следовательно, снижая его всасывание. В недавнем Кокрановском метаанализе (n = 6196 пациентов) 13 двойных слепых плацебо рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) 14 участников, получавших орлистат (120 мг, три раза в день) в сочетании с соответствующими изменениями образа жизни, были потеряны на в среднем, на 2,9% больше (95% доверительный интервал (ДИ) 2.5–3,4%), чем получавшие плацебо. Субанализ также показал, что 26% получавших орлистат потеряли ≥10% от общей массы тела, в то время как 30% из этой группы потеряли ≥5%. В группе плацебо только 14% потеряли ≥10%, а 19% потеряли ≥5%. Тем не менее, длительное лечение привело к сходным уровням набора веса у тех, кто принимал орлистат и плацебо. 14 «Xendos», четырехлетнее двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ с участием 3305 шведских пациентов с ожирением, не страдающих диабетом, показало, что орлистат снижает риск развития диабета 2 типа на 37.3% (первичный результат) по сравнению с плацебо (изменение образа жизни). 16 Кроме того, было показано, что орлистат незначительно улучшает факторы риска сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, такие как артериальное давление, гликемический профиль и параметры липидов, у подростков и взрослых. 14

Большинство побочных эффектов, связанных с орлистатом, механически связаны с мальабсорбцией жира в желудочно-кишечном тракте: стеаторея, вздутие живота и мальабсорбция жирорастворимых витаминов, таких как витамины A, D, E и K.В метаанализе 14 двойных слепых РКИ с плацебо 80% пациентов с орлистатом сообщили по крайней мере об одном желудочно-кишечном событии с абсолютной частотой на 24% выше, чем у пациентов, получавших только плацебо (95% ДИ, 20–29%). Наиболее частыми побочными эффектами являются позывы на фекалии, жирный или масляный стул и масляные пятна, частота которых в большинстве исследований составляет 15–30%, и они могут быть связаны с недержанием кала и дискомфортом в животе. 14 Помимо строгих клинических испытаний, эти побочные эффекты еще более распространены.Также было показано, что всасывание жирорастворимых препаратов (амиодарон, циклоспорин, варфарин и тироксин) ухудшается. Кроме того, EMA в настоящее время рассматривает отчеты о возможной токсичности для печени, связанной с орлистатом. 17

Отмененная фармакотерапия

Многие лекарства от ожирения, такие как лекарства в большинстве областей фармакотерапии, были отменены после лицензирования из-за проблем с безопасностью и побочных эффектов, которые перевешивают скромные преимущества лечения (Таблица 1). 18

Таблица 1.

Первоначально одобренные фармакотерапии и их текущий статус. 18 .

Два препарата от ожирения были одобрены NICE, но впоследствии отозваны: римонабант в 2009 г. 4 и сибутрамин в 2010 г. 13

Клинические испытания III фазы

В настоящее время существует множество потенциальных фармакологических инноваций Фазы-III против ожирения.

Монотерапия

Лорказерин является селективным агонистом 5HT2c, который влияет на серотонинергические пути в гипоталамусе.Рецепторы 5HT были нацелены на лекарства от ожирения, но эти агенты были отменены из-за неспецифической реактивности, которая вызвала заболевание сердечного клапана и легочную гипертензию. 19

BLOOM (Поведенческая модификация и лорказерин для лечения избыточного веса и ожирения), клиническое испытание фазы III лорказерина, проводилось в течение двух лет. В исследовании BLOOM участвовали 3182 пациента с избыточным весом или ожирением (по крайней мере, с одним сопутствующим заболеванием, хотя диабет был исключен), которые получали лорказерин или плацебо в дозе 10 мг два раза в день, наряду с изменением образа жизни. 19 В конце первого года 47,5% тех, кто получал лорказерин, по сравнению с 20,3% тех, кто получал плацебо (p <0,001), потеряли> 5% своей исходной массы тела, и 22,6% тех, кто получал лорказерин, по сравнению с 7,7%. из тех, кто получал плацебо (p <0,001), потеряли> 10%. Кроме того, лорказерин значительно снижает окружность талии, ИМТ, глюкозу натощак, инсулин натощак, уровни гликозилированного гемоглобина, общий холестерин, холестерин ЛПНП, уровни триглицеридов, С-реактивный белок, уровни фибриногена, а также систолическое и диастолическое артериальное давление.Более глубокая потеря веса наблюдалась на втором году жизни. Возможные побочные эффекты локазерина включали головную боль, головокружение и тошноту, но они существенно не отличались от побочных эффектов, о которых сообщала группа плацебо.

Цетилистат , как и орлистат, является ингибитором липазы, снижающим всасывание жира. В 12-недельном двойном слепом РКИ II фазы (n = 447) цетилистат в сочетании с гипокалорийной диетой приводил к значительно большей потере веса, чем плацебо, с дозозависимым ответом на 60, 120 и 240 мг три раза в день.Результаты сопоставимы с результатами для орлистата: примерно 30% пациентов, получавших лечение, потеряли ≥5% веса по сравнению с 17% в группе плацебо. Окружность талии, общий холестерин и уровни ЛПНП также значительно снижались каждой дозой цетилистата. 20 Неблагоприятные побочные эффекты цетилистата аналогичны побочным эффектам орлистата, хотя такие явления были менее частыми, что предполагает лучшую переносимость и, следовательно, соблюдение режима лечения. 20,21

Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) эндогенного гормона инкретина кишечного происхождения.Уже известно, что он улучшает концентрацию гликозилированного гемоглобина, функцию бета-клеток и систолическое артериальное давление. 22 Кроме того, было показано, что он способствует снижению веса у пациентов с диабетом в зависимости от дозы 22 , и в настоящее время он лицензирован как антидиабетический препарат. Лираглутид в настоящее время проходит испытания в исследованиях фазы III для оценки его эффективности в содействии снижению веса у пациентов с ожирением, не страдающих диабетом. Из-за того, что период полувыведения составляет 13 часов, введение лираглутида включает ежедневную подкожную инъекцию.В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании с плацебо (n = 564) участникам, не страдающим диабетом и ожирением (в возрасте 18–65 лет), случайным образом назначали инъекцию плацебо или одну из четырех доз лираглутида (1,2 мг, 1,8 мг, 2,4 мг или 3,0 мг в сутки). Ответы этих участников сравнивали с ответами людей, получавших открытый орлистат (120 мг три раза в день) с изменением образа жизни. К концу 20-недельного испытания те, кто получал лираглутид, потеряли значительно больше веса, чем те, кто получал орлистат или плацебо, и ответ на лираглутид зависел от дозы (диапазон потери веса 4.8–7,2 кг). 22

Влияние лечения лираглутидом на вторичные исходы было столь же впечатляющим: лираглутид (2,4 и 3,0 мг) снизил распространенность преддиабета, снизил артериальное давление и значительно улучшил качество жизни по сравнению с орлистатом и плацебо. 22 Лираглутид в целом хорошо переносился. 22

Комбинированная терапия

Contrave представляет собой комбинацию фиксированной дозы бупропиона, неселективного ингибитора обратного захвата допамина и норэпинефрина, и налтрексона, антагониста мю-опиоидных рецепторов.Было проведено три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 56-недельных исследования с участием примерно 1650 участников. 23 Потеря веса у получавших комбинированное лечение началась уже на четвертой неделе и была непрерывной; потеря веса на 56 неделе была значительно больше, чем плацебо, и комбинированное лечение привело к значительному улучшению окружности талии, инсулинорезистентности и концентрации холестерина ЛПВП, триглицеридов и С-реактивного белка. 23

Наиболее частым нежелательным явлением у участников, получавших лечение Contrave, была тошнота, но головная боль, запор, головокружение, рвота и сухость во рту также были более частыми у участников, получавших лечение, чем у участников, получавших плацебо. 23 В свете опасений по поводу психических побочных эффектов, приписываемых бупропиону, в частности, депрессивного настроения, было проведено специальное 24-недельное исследование фазы III с участием пациентов с ожирением и избыточной массой тела, у которых было тяжелое депрессивное заболевание. Обнадеживающе был сделан вывод, что Contrave значительно уменьшила депрессивные симптомы. 24

Qnexa представляет собой комбинацию фентермина, подавляющего аппетит, и топирамата, противосудорожного средства, побочным эффектом которого является потеря веса.Предварительные данные показали преимущества в снижении артериального давления и уровня холестерина в сыворотке крови. В первом испытании «Equate» оценивалось влияние комбинаций средней и полной дозы на 756 пациентов с ожирением с измененным образом жизни и ограничением диеты в течение 28-недельного периода. Впечатляет то, что средние дозы Qnexa (7,5 мг фентермина – 46 мг пирамата) и полные дозы (15 мг фентермина – 92 мг топирамата) были связаны со средней потерей веса на 8,5% и 9,2% от массы тела, соответственно. 24 Контрольные группы плацебо потеряли только 1.7%. Среди участников, принимавших полную дозу Qnexa, 66% потеряли ≥5%, а 41% потеряли ≥10% массы тела, в отличие от участников, получавших плацебо, 15% из которых потеряли ≥5% и 7% из которых потеряли ≥10%. 24 Дальнейшие исследования продемонстрировали среднюю потерю веса на 10% у более чем 60% участников исследования за 52-недельный период. 24 Побочные эффекты Qnexa включали сухость во рту, парестезию, запор, изменение вкуса и бессонницу. 24

Empatic — еще одна терапия, сочетающая в себе свойства бупропиона и зонисамида по подавлению аппетита.Пилотное клиническое исследование 18 женщин с ожирением, придерживающихся диеты, со средним ИМТ 36,8 кг / м2 2 , в котором комбинированное лечение сравнивали с изолированным зонисамидом, было проведено в течение 12 недель. Результаты показали потерю 7,5% при комбинированном лечении по сравнению с 3,1% при использовании одного зонисамида. 24 Основными нежелательными явлениями были головная боль, бессонница и тошнота. Важно отметить, что зонисамид был связан с когнитивными нарушениями, расстройствами настроения и, возможно, с тератогенным действием, и, следовательно, перед выпуском на рынок требуется дальнейшее тестирование. 24

Обсуждение

Растущая эпидемия ожирения быстро превращается в катастрофу для здравоохранения в развитых странах. Его растущее влияние на системы здравоохранения становится неустойчивым, и необходимы срочные улучшения в лечении. Ожирение по-прежнему широко осуждается как «выбор» образа жизни, но даже определенные изменения в образе жизни имеют очень ограниченное долгосрочное влияние на него, и с практической точки зрения необходимость медицинского вмешательства теперь очевидна. Хирургические или эндоскопические бариатрические процедуры являются эффективными методами лечения ожирения, но бариатрическая хирургия, в частности, связана со значительной периоперационной заболеваемостью и смертностью. 10 Кроме того, это очень дорого и поэтому ограничено во многих системах здравоохранения. Таким образом, очевидно, что фармакотерапия играет важную роль в качестве дополнения к изменению образа жизни у некоторых пациентов и потенциально является мостом к более безопасному хирургическому вмешательству у других.

Текущее фармакологическое вмешательство при ожирении ограничено доступностью лицензированных лекарств, а также их эффективностью и побочными эффектами. Орлистат остается единственным лекарством, лицензированным для лечения ожирения в Великобритании.Хотя многочисленные исследования показали, что орлистат может вызвать желаемую потерю веса в краткосрочной перспективе, поддержание снижения веса остается сложной задачей. Это дополнительно усугубляется рекомендациями NICE 13 , которые рекомендуют использовать орлистат не более двух лет. Более того, эффективность орлистата в отношении заболеваемости, связанной с ожирением, неоднозначна, поскольку лечение в значительной степени не влияет на сердечно-сосудистые исходы и прогрессирование диабета 2 типа.

Разработке новых лекарств препятствует как сложность системной фармакотерапии, так и такие переменные, как этническая принадлежность и возраст.Различное распределение метаболически активной жировой ткани в разных этнических группах может повлиять на потенциальную эффективность лекарственного средства, возможно, в конечном итоге сделав его неэффективным. Сложное взаимодействие генетики, программирования, факторов окружающей среды и психосоциальных проблем делает успешное лечение наркозависимости чрезвычайно сложной задачей. Кроме того, по мере роста распространенности ожирения среди детей и подростков возрастает потребность в эффективных и устойчивых методах лечения. В настоящее время эти группы недостаточно представлены в исследованиях по разработке лекарств, что усугубляет нашу способность определять пригодность лекарств для широкого спектра пациентов.

История фармакотерапии ожирения изобилует первоначально многообещающими лекарствами-кандидатами, которые в конечном итоге были отозваны из соображений безопасности. Такая судьба может постичь новое поколение испытываемых лекарств, но вполне вероятно, что некоторым удастся это сделать. В частности, цетилистат и лираглутид, по-видимому, являются подходящими кандидатами для фармакотерапии ожирения и, вероятно, будут иметь более надежные профили безопасности, чем другие лекарства, которые были испытаны. В частности, результаты, полученные при лечении цетилистатом, можно сравнить с результатами, полученными при применении орлистата, но с лучшей переносимостью.Это, в свою очередь, должно привести к более строгому соблюдению пациентом режима лечения и, следовательно, к повышению эффективности лекарственного средства. Мы ожидаем, что безопасность цетилистата будет во многом сопоставима с безопасностью орлистата. Лираглутид уже одобрен для лечения диабета типа II, распространенного сопутствующего заболевания, связанного с ожирением, которое вызывает потерю веса как у пациентов с диабетом, так и у пациентов, не страдающих диабетом, с преходящими переносимыми побочными эффектами. Профиль безопасности для этого препарата также приемлем. Новые комбинированные методы лечения также кажутся многообещающими, но потребуют чрезвычайно тщательного мониторинга побочных эффектов и безопасности, чтобы стать приемлемыми для лечения ожирения.

В заключение, нет никаких сомнений в том, что ожирение является серьезной проблемой для здравоохранения и систем здравоохранения, и для ее решения потребуется многогранный подход. Это включает в себя важную и растущую роль фармакотерапии. Существующая лекарственная терапия орлистатом не является полностью удовлетворительной, и было много неудач в разработке лекарств от ожирения. Однако есть проблеск надежды, что новое поколение лучше переносимых, более эффективных и безопасных препаратов для использования в комбинации или монотерапии может быть в пределах досягаемости.Если можно будет продемонстрировать и безопасность, и долгосрочную эффективность, мы вскоре увидим изменения в управлении ожирением.

  • © 2012 Королевский колледж врачей

Медикаментозная терапия ожирения: обзор текущих и новых методов лечения

  • 1.

    Purnell JQ. Определения, классификация и эпидемиология ожирения. 2018. В: Файнгольд К.Р., Анавальт Б., Бойс А. и др., Редакторы. Эндотекст [Интернет]. Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc .; 2000 г. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279167/. По состоянию на 31 марта 2020 г.

  • 2.

    UK Parliament. Библиотека Палаты общин: Статистика ожирения. 2019. https://researchbriefings.par Parliament.uk/ResearchBriefing/Summary/SN03336. По состоянию на 23 февраля 2020 г.

  • 3.

    Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Ожирение и лишний вес. 2018. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight . По состоянию на 23 февраля 2020 г.

  • 4.

    Cawley J, Meyerhoefer C. Затраты на лечение ожирения: метод инструментальных переменных.J Health Econ. 2012; 31 (1): 219–30.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 5.

    Public Health England. Здоровье имеет значение: ожирение и условия питания. 2017. https://www.gov.uk/government/publications/health-matters-obesity-and-the-food-environment/health-matters-obesity-and-the-food-environment-2. По состоянию на 23 февраля 2020 г.

  • 6.

    Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, et al. Влияние избыточного веса и ожирения на здоровье в 195 странах за 25 лет.N Engl J Med. 2017; 377 (1): 13–27.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 7.

    Посмотрите AR, Wing RR. Долгосрочные эффекты изменения образа жизни на вес и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с сахарным диабетом 2 типа: результаты четырехлетнего исследования Look AHEAD. Arch Intern Med. 2010. 170 (17): 1566–75.

    Google Scholar

  • 8.

    Юмук В., Цигос С., Фрид М. и др.Европейские рекомендации по лечению ожирения у взрослых. Факты об ожирении. 2015; 8 (6): 402–24.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 9.

    Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. Фармакологическое лечение ожирения: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (2): 342–62.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 10.

    КРАСИВЫЙ. Ожирение: выявление, оценка и лечение. Клинические рекомендации [CG189]. 2014. https://www.nice.org.uk/guidance/cg189/chapter/1-Recommendations#pharmacological-interventions. Доступ 23 февраля 2020 г.

  • 11.

    Сингх А.К., Сингх Р. Фармакотерапия при ожирении: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний препаратов против ожирения. Эксперт Rev Clin Pharmacol. 2020; 13 (1): 53–64.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 12.

    Sahebkar A, Simental-Mendía LE, Reiner Ž, et al. Влияние орлистата на липиды плазмы и массу тела: систематический обзор и метаанализ 33 рандомизированных контролируемых исследований. Pharmacol Res. 2017; 122: 53–655.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 13.

    Финкельштейн Э.А., Крюгер Э. Мета- и анализ экономической эффективности коммерческих стратегий снижения веса. Ожирение (Серебряная весна). 2014; 22 (9): 1942–51.

    Артикул Google Scholar

  • 14.

    Финкельштейн Э.А., Крюгер Э., Карнават С. Анализ экономической эффективности Qsymia для похудания. Фармакоэкономика. 2015; 33 (7): 699–706.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 15.

    Чан Э.В., Хе И, Чуй К.С., Вонг А.Ю., Лау В.С., Вонг И.С. Эффективность и безопасность лорказерина у взрослых с ожирением: метаанализ однолетних рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и описательный обзор краткосрочных РКИ. Obes Rev.2013; 14 (5): 383–92.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 16.

    Шерман М.М., Унгуряну С., Рей Дж. Налтрексон / бупропион ER (Contrave): недавно одобренный вариант лечения хронического контроля веса у взрослых с ожирением. Pharm Ther. 2016; 41 (3): 164–72.

    Google Scholar

  • 17.

    Аструп А., Карраро Р., Файн Н. и др. Безопасность, переносимость и стойкая потеря веса в течение 2 лет с использованием аналога человеческого GLP-1, лираглутида, один раз в день. Int J Obes (Лондон). 2012; 36 (6): 843–54.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 18.

    Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al. Поддержание веса и дополнительная потеря веса с помощью лираглутида после снижения веса, вызванного низкокалорийной диетой: рандомизированное исследование SCALE Maintenance. Int J Obes (Лондон). 2013; 37: 1443–511.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 19.

    Mehta A, Marso SP, Neeland IJ. Лираглутид для контроля веса: критический обзор доказательств. Obes Sci Pract. 2017; 3 (1): 3–14.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 20.

    КРАСИВЫЙ. Хирургия для взрослых с ожирением: оценка и предложение операции. 2019. https://pathways.nice.org.uk/pathways/obesity#path=view%3A/pathways/obesity/surgery-for-obese-adults.xml&content=view-node%3Anodes-assessment-and-offering- хирургия. По состоянию на 06 февраля 2020 г.

  • 21.

    Park CH, Nam SJ, Choi HS, et al. Сравнительная эффективность бариатрической хирургии в лечении патологического ожирения и сахарного диабета: систематический обзор и сетевой метаанализ. Obes Surg. 2019; 29 (7): 2180–90.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 22.

    Gloy VL, Briel M, Bhatt DL. Бариатрическая хирургия против безоперационного лечения ожирения: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMJ. 2013; 347: f5934.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 23.

    Рубан А., Доши А., Лам Э, Тир Дж. Медицинские изделия в лечении ожирения.Curr Diabetes Rep.2019; 19 (10): 90.

    Артикул Google Scholar

  • 24.

    Ma IT, Madura JA. Желудочно-кишечные осложнения после бариатрических операций. Гастроэнтерол Гепатол. 2015; 11 (8): 526–35.

    Google Scholar

  • 25.

    Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Выделение и характеристика эксендина-4, аналога эксендина-3, из яда Heloderma suspectum.Еще одно доказательство наличия рецептора эксендина на диспергированных ацинусах поджелудочной железы морской свинки. J Biol Chem. 1992. 267 (11): 7402–5.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 26.

    Шарма Д., Верма С., Вайдья С., Калия К., Тивари В. Последние обновления по агонистам GLP-1: текущие достижения и проблемы. Biomed Pharmacother. 2018; 108: 952–62.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 27.

    Баджо LL, Друкер DJ. Биология инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Гастроэнтерология. 2007. 132 (6): 2131–57.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 28.

    Koliaki C, Doupis J. Терапия на основе инкретина: мощное и многообещающее оружие в лечении сахарного диабета 2 типа. Диабет Тер. 2011. 2 (2): 101–21.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 29.

    Aroda VR, Henry RR, Han J. Эффективность агонистов рецептора GLP-1 и ингибиторов DPP-4: метаанализ и систематический обзор. Clin Ther. 2012; 34 (6): 1247–1258.e22.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 30.

    Potts JE, Gray LJ, Brady EM, Khunti K, Davies MJ, Bodicoat DH. Влияние агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 на потерю веса при диабете 2 типа: систематический обзор и метаанализ сравнения смешанного лечения.PLoS One. 2015; 10 (6): e0126769.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 31.

    Бейн SC. Программа клинической разработки ликсисенатида: агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, принимаемого один раз в сутки. Диабет Тер. 2014. 5 (2): 367–83.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 32.

    Фонсека В.А., Альварадо-Руис Р., Ракка Д. и др.Эффективность и безопасность агониста рецепторов GLP-1 ликсисенатида один раз в сутки в монотерапии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с диабетом 2 типа (GetGoal-Mono). Уход за диабетом. 2012; 35: 1225–311.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 33.

    Umpierrez G, Tofé Povedano S, Pérez Manghi F, Shurzinske L, Pechtner V. Эффективность и безопасность монотерапии дулаглутидом по сравнению с метформином при диабете 2 типа в рандомизированном контролируемом исследовании (AWARD-3).Уход за диабетом. 2014; 37: 2168–76.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 34.

    Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Семаглутид по сравнению с дулаглутидом один раз в неделю у пациентов с диабетом 2 типа (SUSTAIN 7): рандомизированное открытое исследование фазы 3b. Ланцет Диабет Эндокринол. 2018; 6 (4): 275–86.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 35.

    О’Нил П.М., Биркенфельд А.Л., Макгоуэн Б. и др. Эффективность и безопасность семаглутида по сравнению с лираглутидом и плацебо для снижения веса у пациентов с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо и активно контролируемое исследование фазы 2 с ранжированием доз. Ланцет. 2018; 392 (10148): 637–49.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 36.

    Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Пероральный семаглутид в сравнении с подкожным лираглутидом и плацебо при диабете 2 типа (PIONEER 4): рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3a.Ланцет. 2019; 394 (10192): 39–50.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 37.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2019. FDA одобрило первый пероральный препарат GLP-1 для лечения диабета 2 типа. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes. По состоянию на 31 марта 2020 г.

  • 38.

    Brandt SJ, Kleinert M, Tschöp MH, Müller TD. Являются ли пептидные конъюгаты золотой терапией против ожирения? J Endocrinol.2018; 238 (2): R109 – R119119.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 39.

    Санчес-Гарридо MA, Brandt SJ, Clemmensen C, Müller TD, DiMarchi RD, Tschöp MH. Коагонизм рецептора GLP-1 / глюкагона для лечения ожирения. Диабетология. 2017; 60 (10): 1851–61.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 40.

    Шанкар С.С., Шанкар Р.Р., Миксон Л.А. и др.Нативный оксинтомодулин обладает значительными глюкорегуляторными эффектами независимо от потери веса у тучных людей с диабетом 2 типа и без него. Сахарный диабет. 2018; 67 (6): 1105–12.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 41.

    Коэн М.А., Эллис С.М., Ле Ру К.В. и др. Оксинтомодулин подавляет аппетит и снижает потребление пищи людьми. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88: 4696–701.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 42.

    Dakin CL, Small CJ, Batterham RL, et al. Периферический оксинтомодулин снижает потребление пищи и прибавку массы тела у крыс. Эндокринология. 2004. 145 (6): 2687–95.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 43.

    Скотт Р., Миннион Дж., Тан Т., Блум С.Р. Аналог оксинтомодулина увеличивает расход энергии через рецептор глюкагона. Пептиды. 2018; 104: 70–7.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 44.

    Винн К., Парк А.Дж., Смолл С.Дж. и др. Подкожный оксинтомодулин снижает массу тела у лиц с избыточным весом и ожирением: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Сахарный диабет. 2005. 54 (8): 2390–5.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 45.

    Винн К., Парк А.Дж., Смолл С.Дж. и др. Оксинтомодулин увеличивает расход энергии в дополнение к снижению потребления энергии у людей с избыточным весом и ожирением: рандомизированное контролируемое исследование.Int J Obes (Лондон). 2006. 30 (12): 1729–36.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 46.

    Эмбери П., Паркер В.Е., Штумволл М. и др. MEDI0382, двойной агонист рецепторов GLP-1 и глюкагона, у пациентов с ожирением или избыточной массой тела с диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с возрастающей дозой и фазой 2а. Ланцет. 2018; 391 (10140): 2607–18.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 47.

    Тилльнер Дж., Пош М.Г., Вагнер Ф. и др. Новый двойной глюкагоноподобный пептид и агонист рецептора глюкагона SAR425899: результаты рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаний с участием человека и с пациентами. Диабет ожирения Metab. 2019; 21 (1): 120–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 48.

    Усуи Р., Ябе Д., Сейно Ю. Твинкретин как потенциальное терапевтическое средство для лечения диабета 2 типа с ожирением. J. Исследование диабета.2019; 10 (4): 902–5.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 49.

    Mathiesen DS, Bagger JI, Bergmann NC, et al. Эффекты двойного агонизма рецепторов GLP-1 / GIP на секрецию глюкагона — обзор. Int J Mol Sci. 2019; 20 (17): 4092.

    PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 50.

    Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al.LY3298176, новый двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1 для лечения сахарного диабета 2 типа: от открытия до клинического подтверждения концепции. Mol Metab. 2018; 18: 3–14.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 51.

    Frias JP, Bastyr EJ III, Vignati L, et al. Устойчивые эффекты двойного агониста рецептора GIP / GLP-1, NNC0090-2746, у пациентов с метаболизмом клеток диабета 2 типа. 2017; 26 (2): 343–52 (e2) .

    PubMed CAS Google Scholar

  • 52.

    Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Эффективность и безопасность LY3298176, нового двойного агониста рецепторов GIP и GLP-1, у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2, контролируемое активным компаратором. Ланцет. 2018; 392 (10160): 2180–93.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 53.

    Finan B, Ян Б., Оттавей Н. и др. Рационально разработанный триагонист мономерного пептида корректирует ожирение и диабет у грызунов. Nat Med. 2015; 21 (1): 27–36.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 54.

    Jall S, Sachs S, Clemmensen C, et al. Мономерный триагонизм GLP-1 / GIP / глюкагон корректирует ожирение, гепатостеатоз и дислипидемию у самок мышей. Mol Metab. 2017; 6 (5): 440–6.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 55.

    Чой И.Ю., Ким Дж. К., Ли Дж. С. и др. Эффект нового тройного агониста GLP-1 / GIP / глюкагона длительного действия (HM15211) на животной модели НАСГ и фиброза. Сахарный диабет. 2018; 67 (Приложение 1): 1106-С.

    Артикул Google Scholar

  • 56.

    Али А., Бейн С., Хикс Д. и др. Ингибиторы SGLT2: преимущества для сердечно-сосудистой системы помимо HbA1c — практическое применение доказательств. Диабет Тер. 2019; 10: 1595–622.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 57.

    Уильямс Д.М., Наваз А., Эванс М. Почечные исходы при диабете 2 типа: обзор исследований сердечно-сосудистых и почечных исходов. Диабет Тер. 2020; 11: 369–86.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 58.

    Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Новый подход к контролю гипергликемии при диабете 2 типа: ингибиторы совместного транспорта натрия и глюкозы (SGLT): систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. Ann Med.2012; 44 (4): 375–93.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 59.

    Лист JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT. Ингибирование натрий-глюкозного котранспорта дапаглифлозином при диабете 2 типа. Уход за диабетом. 2009. 32 (4): 650–7.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 60.

    Brown E, Wilding JPH, Barber TM, Alam U, Cuthbertson DJ. Вариабельность потери веса с ингибиторами SGLT2 и агонистами рецепторов GLP-1 при сахарном диабете 2 типа и ожирении: механистические возможности.Obes Rev.2019; 20 (6): 816–28.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 61.

    Перейра MJ, Eriksson JW. Возрастающая роль ингибиторов SGLT-2 в лечении ожирения. Наркотики. 2019; 79 (3): 219–30.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 62.

    Ферраннини Э., Рамос С.Дж., Салсали А., Тан В., Лист Дж.Ф. Монотерапия дапаглифлозином у пациентов с диабетом 2 типа с неадекватным контролем гликемии с помощью диеты и физических упражнений: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3.Уход за диабетом. 2010. 33 (10): 2217–24.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 63.

    Бейли С.Дж., Гросс Дж.Л., Хенникен Д., Икбал Н., Мэнсфилд Т.А., Список Дж.Ф. Добавление дапаглифлозина к метформину при диабете 2 типа, недостаточно контролируемом метформином: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 102-недельное исследование. BMC Med. 2013; 11: 43.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 64.

    Рамирес-Родригес А.М., Гонсалес-Ортис М., Мартинес-Абундис Э. Влияние дапаглифлозина на секрецию инсулина и чувствительность к инсулину у пациентов с преддиабетом. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2018. https://doi.org/10.1055/a-0664-7583.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 65.

    Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW. Двойная терапия дапаглифлозином один раз в день и эксенатидом один раз в неделю. Двойная терапия: 24-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II, изучающее влияние на массу тела и преддиабет у взрослых с ожирением без диабета.Диабет ожирения Metab. 2017; 19 (1): 49–60.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 66.

    Lundkvist P, Pereira MJ, Katsogiannos P, Sjöström CD, Johnsson E, Eriksson JW. Дапаглифлозин один раз в день плюс эксенатид один раз в неделю у взрослых с ожирением без диабета: устойчивое снижение массы тела, гликемии и артериального давления в течение 1 года. Диабет ожирения Metab. 2017; 19 (9): 1276–88.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 67.

    Стенлоф К., Чефалу В.Т., Ким К.А. и др. Эффективность и безопасность монотерапии канаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых диетой и физическими упражнениями. Диабет ожирения Metab. 2013. 15 (4): 372–82.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 68.

    Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, et al. Эффективность и безопасность канаглифлозина по сравнению с глимепиридом у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым метформином (CANTATA-SU): 52-недельные результаты рандомизированного двойного слепого исследования не меньшей эффективности 3 фазы.Ланцет. 2013. 382 (9896): 941–50.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 69.

    Bays HE, Weinstein R, Law G, Canovatchel W. Canagliflozin: эффекты у субъектов с избыточным весом и ожирением без сахарного диабета. Ожирение (Серебряная весна). 2014; 22 (4): 1042–9.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 70.

    Hollander P, Bays HE, Rosenstock J, et al. Совместное применение канаглифлозина и фентермина для контроля веса у людей с избыточным весом и ожирением без диабета: рандомизированное клиническое исследование.Уход за диабетом. 2017; 40 (5): 632–9.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 71.

    Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Эмпаглифлозин в качестве дополнения к метформину у пациентов с диабетом 2 типа: 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Уход за диабетом. 2014; 37 (6): 1650–9.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 72.

    Ridderstrale M, Andersen KR, Zeller C, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC. Сравнение эмпаглифлозина и глимепирида в качестве дополнения к метформину у пациентов с диабетом 2 типа: 104-недельное рандомизированное, активно-контролируемое, двойное слепое исследование фазы 3. Ланцет Диабет Эндокринол. 2014. 2 (9): 691–700.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 73.

    Дагого-Джек С., Лю Дж., Элдор Р. и др. Эффективность и безопасность добавления эртуглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым метформином и ситаглиптином: плацебо-контролируемое рандомизированное исследование VERTIS SITA2.Диабет ожирения Metab. 2018; 20 (3): 530–40.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 74.

    Pratley RE, Eldor R, Raji A, et al. Эртуглифлозин плюс ситаглиптин в сравнении с любым индивидуальным агентом в течение 52 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым метформином: рандомизированное исследование VERTIS FACTORIAL. Диабет ожирения Metab. 2018; 20 (5): 1111–20.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 75.

    Napolitano A, Miller S, Murgatroyd PR и др. Изучение глюкозурии как механизма снижения веса и жировой массы. Пилотное исследование ремоглифлозина этабоната и серглифлозина этабоната на здоровых людях с ожирением. J Clin Transl Endocrinol. 2013; 1 (1): e3 – e8.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 76.

    Hay DL, Chen S, Lutz TA, Parkes DG, Roth JD. Амилин: фармакология, физиология и клиника. Возможный Pharmacol Rev.2015; 67 (3): 564–600.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 77.

    Чапман И., Паркер Б., Доран С. и др. Влияние прамлинтида на сытость и потребление пищи у субъектов с ожирением и субъектов с диабетом 2 типа. Диабетология. 2005. 48 (5): 838–48.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 78.

    Aronne L, Fujioka K, Aroda V, et al. Прогрессивное снижение массы тела после лечения аналогом амилина прамлинтидом у субъектов с ожирением: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 с увеличением дозы.J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92 (8): 2977–83.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 79.

    Aronne LJ, Halseth AE, Burns CM, Miller S, Shen LZ. Повышенная потеря веса после одновременного применения прамлинтида с сибутрамином или фентермином в многоцентровом исследовании. Ожирение (Серебряная весна). 2010. 18 (9): 1739–46.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 80.

    Hay DL, Гареля М.Л., Пойнер Д.Р., Уокер CS. Обновление фармакологии семейства пептидов кальцитонина / CGRP: Обзор IUPHAR 25. Br J Pharmacol. 2018; 175 (1): 3–17.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 81.

    Андреассен К.В., Фей М., Хьюлер С.Т. и др. Новый пероральный двойной агонист рецепторов амилина и кальцитонина (KBP-042) оказывает противодействие ожирению и антидиабетический эффект у крыс. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307 (1): E24–33.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 82.

    Gydesen S, Hjuler ST, Freving Z, et al. Новый двойной агонист рецепторов амилина и кальцитонина, KBP-089, вызывает потерю веса за счет уменьшения жира, но не мышечной массы, одновременно улучшая предпочтения в пище. Br J Pharmacol. 2017; 174 (7): 591–602.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 83.

    Келесидис Т., Келесидис I, Чоу С., Манцорос С.С. Описательный обзор: роль лептина в физиологии человека: новые клинические применения. Ann Intern Med. 2010. 152 (2): 93–100.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 84.

    Фаруки И.С., Вангенстин Т., Коллинз С. и др. Клинико-молекулярно-генетический спектр врожденной недостаточности рецептора лептина. N Engl J Med. 2007. 356 (3): 237–47.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 85.

    Фаруки И.С., Джебб С.А., Лангмак Г. и др. Эффекты терапии рекомбинантным лептином у ребенка с врожденной недостаточностью лептина. N Engl J Med. 1999. 341 (12): 879–84.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 86.

    Meehan CA, Cochran E, Kassai A, Brown RJ, Gorden P. Метрелептин для инъекций для лечения осложнений дефицита лептина у пациентов с врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофией. Эксперт Rev Clin Pharmacol.2016; 9 (1): 59–68.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 87.

    Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, et al. Рекомбинантный лептин для похудания у взрослых с ожирением и худым: рандомизированное контролируемое исследование с увеличением дозы. ДЖАМА. 1999. 282 (16): 1568–75.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 88.

    Ravussin E, Smith SR, Mitchell JA, et al.Повышенная потеря веса с помощью прамлинтида / метрелептина: интегрированный нейрогормональный подход к фармакотерапии ожирения. Ожирение (Серебряная весна). 2009. 17 (9): 1736–43.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 89.

    Ибрагим Абдалла MM. Грелин — физиологические функции и регуляция. Eur Endocrinol. 2015; 11 (2): 90–5.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 90.

    Эслер В.П., Рудольф Дж., Клаус Т.Х. и др. Антагонисты низкомолекулярных рецепторов грелина улучшают толерантность к глюкозе, подавляют аппетит и способствуют снижению веса. Эндокринология. 2007. 148 (11): 5175–85.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 91.

    Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, et al. Вакцинация против увеличения веса. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 103 (35): 13226–31.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 92.

    Altabas V, Zjačić-Rotkvić V. Антитела к грелину в подавлении аппетита: последние достижения в фармакотерапии ожирения. Immunotargets Ther. 2015; 4: 123–30.

    PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • 93.

    Denney WS, Sonnenberg GE, Carvajal-Gonzalez S, Tuthill T., Jackson VM. Фармакокинетика и фармакодинамика PF-051

    : первого перорального обратного агониста рецептора грелина, описанного у здоровых субъектов.Br J Clin Pharmacol. 2017; 83 (2): 326–38.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 94.

    Erondu N, Gantz I., Musser B, et al. Антагонизм рецептора нейропептида Y5 не вызывает клинически значимой потери веса у взрослых с избыточным весом и ожирением. Cell Metab. 2006. 4 (4): 275–82.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 95.

    Сарджент Б.Дж., Мур Н.А.Новые центральные цели в лечении ожирения. Br J Clin Pharmacol. 2009. 68 (6): 852–60.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 96.

    ClinicalTrials.gov. Двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование для оценки эффективности и безопасности велнеперита (S-2367) и орлистата, вводимых индивидуально или в сочетании с диетой с пониженной калорийностью (RCD) у субъектов с ожирением. 2018. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01126970.По состоянию на 23 февраля 2020 г.

  • 97.

    Kuhnen P, Clement K, Wiegand S, et al. Дефицит проопиомеланокортина лечится агонистом рецептора меланокортина-4. N Engl J Med. 2016; 375: 240–6.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 98.

    Collet TH, Dubern B, Mokrosinski J, et al. Оценка агониста рецептора меланокортина-4 (MC4R) (Setmelanotide) при дефиците MC4R. Mol Metab. 2017; 6 (10): 1321–9.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 99.

    ClinicalTrials.gov. Сетмеланотид (RM-493), агонист рецептора меланокортина-4 (MC4R), у пациентов с синдромом Бардета-Бидля (BBS) и синдромом Альстрёма (AS) со средним и тяжелым ожирением. 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03746522. По состоянию на 23 февраля 2020 г.

  • 100.

    ClinicalTrials.gov. Долгосрочное продление срока действия сетмеланотида. 2019. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03651765. Доступ 23 февраля 2020 г.

  • 101.

    Ричи Дж. М., Вулкотт О. Повторное посещение эндоканнабиноидной системы и ее терапевтического потенциала при ожирении и связанных с ним заболеваниях.Curr Diabetes Rep.2017; 17 (10): 99.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 102.

    Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Эффективность и безопасность римонабанта для похудания: метаанализ рандомизированных исследований. Ланцет. 2007. 370 (9600): 1706–13.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 103.

    Després JP, Golay A, Sjöström L, Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group.Влияние римонабанта на факторы метаболического риска у пациентов с избыточной массой тела и дислипидемией. N Engl J Med. 2005. 353 (20): 2121–34.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 104.

    Sam AH, Salem V, Ghatei MA. Римонабант: от РИО до Бана. J Obes. 2011; 2011: 432607.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 105.

    Ядав М.Р., Мурумкар ПР.Достижения в области запатентованных антагонистов рецептора CB1 при ожирении. Pharm Pat Anal. 2018; 7 (5): 169–73.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • Другие желудочно-кишечные агенты, стимуляторы ЦНС, анорексианты, глюкагоноподобные агонисты пептида-1, антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата дофамина; антагонисты опиоидов, агонисты меланокортина

  • Круглый стол по решениям для борьбы с ожирением, Совет по пищевым продуктам и питанию, Отдел здравоохранения и медицины, Национальные академии наук, инженерии и медицины.Ожирение в раннем детстве: состояние науки и реализация многообещающих решений: итоги семинара. 2016 г. 23 мая. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK368372/.

  • Schiller JS, Clarke TC, Norris T. Ранний выпуск избранных оценок на основе данных национального опроса по вопросам здоровья, проведенного в январе – сентябре 2017 года. Программа раннего выпуска Национального опроса о состоянии здоровья . Март 2018 г. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/nchs/data/nhis/earlyrelease/EarlyRelease201803.pdf.

  • Frellick M. Уровень ожирения среди взрослого населения США резко вырос за последние 20 лет. Medscape Medical News . 2018 15 марта [Полный текст].

  • Wijga AH, Scholtens S, Bemelmans WJ, de Jongste JC, Kerkhof M, Schipper M, et al. Сопутствующие заболевания ожирения у школьников: перекрестное исследование в когорте рожденных PIAMA. BMC Public Health . 2010, 9 апреля, 10: 184. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Li C, Ford ES, Zhao G, Croft JB, Balluz LS, Mokdad AH.Распространенность клинически диагностированного апноэ во сне в зависимости от статуса ожирения у мужчин и женщин: Национальное обследование здоровья и питания, 2005–2006 гг. Предыдущая Med . 2010 июль 51 (1): 18-23. [Медлайн].

  • Катяль Н, Боллу ПК. Вентиляция, синдром ожирения-гиповентиляции. 2018, январь [Medline]. [Полный текст].

  • Jiao L, Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Pfeiffer RM, Park Y, Freedman DM, et al. Индекс массы тела, модификаторы эффекта и риск рака поджелудочной железы: объединенное исследование семи проспективных когорт. Контроль причин рака . 2010 21 августа (8): 1305-14. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Kyrgiou M, Kalliala I, Markozannes G, et al. Ожирение и рак на основных анатомических участках: общий обзор литературы. BMJ . 2017 28 февраля. 356: j477. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Mulcahy N. «Веские доказательства»: ожирение связано с 11 видами рака. Medscape Medical News . 2017 28 февраля. [Полный текст].

  • Ореопулос А., Падвал Р., Макалистер Ф.А., Эзековиц Дж., Шарма А.М., Калантар-Заде К. и др.Связь между ожирением и качеством жизни, связанным со здоровьем, у пациентов с ишемической болезнью сердца. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2010 сентябрь 34 (9): 1434-41. [Медлайн].

  • Galtier-Dereure F, Boegner C, Bringer J. Ожирение и беременность: осложнения и стоимость. Am J Clin Nutr . 2000 Май. 71 (5 доп.): 1242S-8S. [Медлайн].

  • Wadden TA, Webb VL, Moran CH, Bailer BA. Модификация образа жизни при ожирении: новые разработки в диете, физической активности и поведенческой терапии. Тираж . 2012 6 марта. 125 (9): 1157-70. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Cawley J, Meyerhoefer C. Затраты на лечение ожирения: метод инструментальных переменных. J Health Econ . 2012 31 января (1): 219-30. [Медлайн].

  • Финкельштейн EA, DiBonaventura Md, Burgess SM, Hale BC. Издержки ожирения на рабочем месте. Дж. Оккуп Энвирон Мед . 2010 Октябрь 52 (10): 971-6. [Медлайн].

  • Рынки товаров и услуг для снижения веса.BCC Research. Доступно на http://www.bccresearch.com/report/weight-loss-markets-products-services-fod027c.html. Доступ: 23 апреля 2012 г.

  • Макколл Б. Хроническое заболевание, связанное с ожирением: новое название ожирения ?. Medscape Medical News . 2016 29 декабря. [Полный текст].

  • Галлахер Д., Хеймсфилд С.Б., Хео М., Джебб С.А., Мургатройд П.Р., Сакамото Ю. Диапазоны здорового процентного содержания жира в организме: подход к разработке рекомендаций, основанных на индексе массы тела. Am J Clin Nutr . 2000 Сентябрь 72 (3): 694-701. [Медлайн].

  • Ward LC. Сегментный анализ биоэлектрического импеданса: обновленная информация. Curr Opin Clin Nutr Metab Care . 2012 Сентябрь 15 (5): 424-9. [Медлайн].

  • Shiwaku K, Anuurad E, Enkhmaa B, Kitajima K, Yamane Y. Соответствующий ИМТ для азиатского населения. Ланцет . 2004, 27 марта. 363 (9414): 1077. [Медлайн].

  • Гранди С. М., Брюер Х. Б. мл., Климан Дж. И., Смит С. К. мл., Ленфант К.Определение метаболического синдрома: отчет конференции Национального института сердца, легких и крови / Американской кардиологической ассоциации по научным вопросам, связанным с определением. Тираж . 2004, 27 января. 109 (3): 433-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Tan CE, Ma S, Wai D, Chew SK, Tai ES. Можем ли мы применить определение метаболического синдрома, разработанное Национальной образовательной программой по холестерину для взрослых, к азиатам? Уход за диабетом . 2004 Май. 27 (5): 1182-6.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Тирош А., Шай И., Афек А., Дубнов-Раз Г., Аялон Н., Гордон Б. и др. Траектория ИМТ подростков и риск диабета по сравнению с коронарной болезнью. N Engl J Med . 2011, 7 апреля. 364 (14): 1315-25. [Медлайн].

  • Montonen J, Boeing H, Schleicher E, Fritsche A, Pischon T. Связь изменений индекса массы тела в более раннем зрелом возрасте и в более позднем взрослом возрасте с циркулирующими концентрациями биомаркеров ожирения у мужчин и женщин среднего возраста. Диабетология . 2011 Июль 54 (7): 1676-83. [Медлайн].

  • Sugerman HJ, Kellum JM, Engle KM, Wolfe L, Starkey JV, Birkenhauer R, et al. Шунтирование желудка для лечения тяжелого ожирения. Am J Clin Nutr . 1992, 55 февраля (2 доп.): 560S-566S. [Медлайн].

  • Sugerman HJ. Последствия повышения внутрибрюшного давления при тяжелом ожирении. Surg Clin North Am . 2001 Oct. 81 (5): 1063-75, vi. [Медлайн].

  • Losina E, Walensky RP, Reichmann WM, Holt HL, Gerlovin H, Solomon DH, et al.Влияние ожирения и остеоартроза коленного сустава на заболеваемость и смертность пожилых американцев. Энн Интерн Мед. . 2011 15 февраля. 154 (4): 217-26. [Медлайн].

  • Адельман Р.Д., Рестайно И.Г., Алон США, Блоуи Д.Л. Протеинурия и очаговый сегментарный гломерулосклероз у подростков с тяжелым ожирением. Дж. Педиатр . 2001 Апрель 138 (4): 481-5. [Медлайн].

  • Kasiske BL, Napier J. Гломерулярный склероз у пациентов с массивным ожирением. Ам Дж. Нефрол .1985. 5 (1): 45-50. [Медлайн].

  • Jennette JC, Charles L, Grubb W. Гломеруломегалия и фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с ожирением и синдромом апноэ во сне. Am J Kidney Dis . 1987 декабрь 10 (6): 470-2. [Медлайн].

  • Hairston KG, Bryer-Ash M, Norris JM, Haffner S, Bowden DW, Wagenknecht LE. Продолжительность сна и пятилетнее накопление абдоминального жира в меньшинстве: семейное исследование IRAS. Сон .2010 марта 33 (3): 289-95. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Spiegel K, Tasali E, Penev P, Van Cauter E. Краткое сообщение: сокращение сна у здоровых молодых мужчин связано со снижением уровня лептина, повышенным уровнем грелина, а также повышенным голодом и аппетитом. Энн Интерн Мед. . 2004, 7 декабря. 141 (11): 846-50. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): люди любого возраста с сопутствующими заболеваниями.CDC. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html. Обновлено 25 июня 2020 г .; Дата обращения: 27 июня 2020 г.

  • Всемирная федерация ожирения. COVID-19 и ожирение: Атлас 2021 г. Доступно на https://www.worldobesityday.org/assets/downloads/COVID-19-and-Obesity-The-2021-Atlas.pdf. Март 2021 г .; Дата обращения: 8 марта 2021 г.

  • Mascarenhas L, Rahim Z. Показатели смертности от Covid-19 в 10 раз выше в странах, где большинство взрослых имеет избыточный вес, говорится в отчете.CNN Health. Доступно по адресу https://www.cnn.com/2021/03/04/health/obesity-covid-death-rate-intl/index.html. 5 марта 2021 г .; Дата обращения: 8 марта 2021 г.

  • Гарг С., Ким Л., Уитакер М. и др. Частота госпитализаций и характеристики пациентов, госпитализированных с лабораторно подтвержденным коронавирусным заболеванием, 2019 г. — COVID-NET, 14 штатов, 1–30 марта 2020 г. MMWR . 2020 8 апреля [Полный текст].

  • Зажигалка Дж., Филлипс М., Хохман С. и др. Ожирение у пациентов моложе 60 лет является фактором риска госпитализации Covid-19. Clin Infect Dis . 2020 апр. 9 [Medline]. [Полный текст].

  • Дейвпорт Л., Наингголан Л. Связь ожирения с тяжелой формой COVID-19, особенно в возрасте до 60 лет. Medscape Medical News . 2020 16 апреля [Полный текст].

  • Касс Д.А., Дуггал П., Чинголани О. Ожирение может перенести тяжелую болезнь COVID-19 в более молодой возраст. Ланцет . 2020 4 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Саламон М. Ожирение может перенести тяжелую форму COVID-19 на более молодые возрастные группы. Medscape Medical News . 2020 11 мая [Полный текст].

  • Cai Q, Chen F, Wang T и др. Ожирение и тяжесть COVID-19 в специализированной больнице в Шэньчжэне, Китай. Уход за диабетом . 2020 14 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Гао Ф, Чжэн К.И., Ван XB и др. Ожирение является фактором риска более серьезного заражения COVID-19. Уход за диабетом . 2020 14 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Такер МЭ.История диабета и COVID-19 вызывает беспокойство. Medscape Medical News . 2020 26 мая. [Полный текст].

  • Компанияц Л, Гудман А.Б., Брук Б. и др. Индекс массы тела и риск госпитализации, связанной с COVID-19, поступления в отделение интенсивной терапии, инвазивной механической вентиляции и смерти — США, март – декабрь 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2021 8 марта [Полный текст].

  • Макнамара Д. Данные CDC усиливают связь между ожирением и тяжелым COVID. Medscape Medical News . 2021 8 марта [Полный текст].

  • Gao M, Piernas C, Astbury NM, et al. Связь между индексом массы тела и серьезностью COVID-19 у 6,9 миллионов человек в Англии: проспективное когортное исследование на уровне сообщества. Ланцет, диабет, эндокринол . 2021 28 апреля. [Medline]. [Полный текст].

  • Мелвилл Н.А. Тяжесть COVID-19 начинается в нормальном диапазоне ИМТ, особенно у молодых. Medscape Medical News .2021 5 мая. [Полный текст].

  • Szatmary P, Arora A, Raraty MGT, Dunne DFJ, Baron RD, Halloran CM. Возникающий фенотип панкреатита, ассоциированного с SARS-CoV2. Гастроэнтерология . 2020 1 июня. [Medline]. [Полный текст].

  • Pass W. Панкреатит, связанный с COVID, может непропорционально сильно поражать молодых мужчин с избыточным весом. Доктор медицинских наук, . 2020 24 июня [Полный текст].

  • McCall B. Ожирение у мужчин с COVID-19 опаснее, чем у женщин. Medscape Medical News . 2021 6 мая [Полный текст].

  • Guerson-Gil A, Palaiodimos L, Assa A, et al. Влияние тяжелого ожирения на исходы госпитализированных пациентов с COVID-19 с учетом пола: большое ретроспективное исследование, проведенное в Бронксе, штат Нью-Йорк. Eur J Clin Microbiol Infect Dis . 2021 6 мая. [Medline]. [Полный текст].

  • Буско М. Ожирение — наибольший риск пневмонии COVID-19, пожилой возраст, мужской пол. Medscape Medical News .2020 5 ноября. [Полный текст].

  • Аминиан А., Бена Дж., Панталоне К.М., Бургера Б. Ассоциация ожирения с пост-острыми последствиями COVID-19 (PASC). Диабет, ожирение, метаболизм . 2021 г., 1 июня. [Medline].

  • Мелвилл Н.А. Ожирение увеличивает риск длительного COVID, результаты исследования. WebMD Health News . 2021 8 июня [Полный текст].

  • Yao R, Ananth CV, Park BY, Pereira L, Plante LA, для Консорциума перинатальных исследований.Ожирение и риск мертворождения: популяционное когортное исследование [аннотация]. Представлено на: Ежегодном собрании SMFM 2014 г .; 3-8 февраля 2014 г .; Новый Орлеан, Луизиана. Am J Obstet Gynecol . 2014. 210: [Полный текст].

  • Hackethal V. У тучных женщин риск мертворождения может быть повышен на 25%. Medscape Medical News . 27 марта 2014 г. [Полный текст].

  • Cameron NA, Petito LC, McCabe M, et al. Количественная оценка бремени ожирения по признаку пола, расы / этнической принадлежности на заболеваемость сахарным диабетом в США, 2001–2016 гг .: MESA и NHANES. J Am Heart Assoc . 2021 16 февраля. 10 (4): e018799. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Золер МЛ. Ожирение считается причиной диабета почти в половине случаев в США. Medscape Medical News . 2021 18 февраля [Полный текст].

  • Абдулла А., Амин Ф.А., Ханум Ф. и др. Оценка риска диабета 2 типа с использованием лет ожирения в современной популяции в рамках исследования Фрамингема. Glob Health Action . 2016. 9: 30421. [Медлайн].

  • Макколл Б.Новые гены помогают понять, почему многие люди с ожирением не болеют диабетом. Medscape Medical News . 2018 19 марта [Полный текст].

  • Евангелиста Л.С., Чо В.К., Ким Ю. Ожирение и хроническая болезнь почек: популяционное исследование среди южнокорейцев. PLoS One . 2018. 13 (2): e01. [Медлайн].

  • Martinelli CE, Keogh JM, Greenfield JR, Henning E, van der Klaauw AA, Blackwood A, et al. Ожирение из-за дефицита рецептора меланокортина 4 (MC4R) связано с повышенным линейным ростом и конечным ростом, гиперинсулинемией натощак и не полностью подавленной секрецией гормона роста. J Clin Endocrinol Metab . 2011, январь 96 (1): E181-8. [Медлайн].

  • Хэмди О. Роль жировой ткани как эндокринной железы. Curr Diab Rep . 2005 Октябрь 5 (5): 317-9. [Медлайн].

  • Бэйс Х, Блонд Л., Розенсон Р. Адипозопатия: как диета, упражнения и лекарственная терапия для снижения веса улучшают метаболические заболевания у пациентов с избыточным весом ?. Эксперт Rev Cardiovasc Ther . 2006 г., 4 (6): 871-95. [Медлайн].

  • Ketterer C, Heni M, Thamer C, Herzberg-Schäfer SA, Häring HU, Fritsche A.Острая краткосрочная гиперинсулинемия повышает обонятельный порог у здоровых людей. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 Август 35 (8): 1135-8. [Медлайн].

  • Либ В., Салливан Л. М., Харрис Т. Б., Рубенофф Р., Бенджамин Э. Дж., Леви Д. и др. Уровни лептина в плазме и частота сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний и общая смертность у пожилых людей. Уход за диабетом . 2009 Апрель 32 (4): 612-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Биркетведт Г.С., Флорхольмен Дж., Сундсфьорд Дж., Остеруд Б., Дингес Д., Билкер В. и др.Поведенческие и нейроэндокринные характеристики синдрома ночного переедания. JAMA . 18 августа 1999 г. 282 (7): 657-63. [Медлайн].

  • Murray PG, Read A, Banerjee I, Whatmore AJ, Pritchard LE, Davies RA, et al. Снижение аппетита и индекса массы тела с задержкой полового созревания у матери и сына: связь с редким новым вариантом последовательности в гене лептина. Eur J Endocrinol . 2011 Апрель 164 (4): 521-7. [Медлайн].

  • Физическая активность: факты о физической активности.Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/physicalactivity/data/facts.html. Доступ: 9 января 2013 г.

  • Марипуу М., Викгрен М., Карлинг П., Адольфссон Р., Норрбак К.Ф. Относительный гипокортизолизм связан с ожирением и метаболическим синдромом при повторяющихся аффективных расстройствах. J Влияет на Disord . 2016, 21 июня. 204: 187-196. [Медлайн].

  • Тестер JM, Phan TT, Tucker JM и др. Характеристики детей от 2 до 5 лет с тяжелым ожирением. Педиатрия . 2018 27 февраля. [Medline].

  • Bouchard C, Tremblay A, Després JP, Nadeau A, Lupien PJ, Thériault G и др. Ответ на длительное перекармливание у однояйцевых близнецов. N Engl J Med . 1990 24 мая. 322 (21): 1477-82. [Медлайн].

  • Freeman E, Fletcher R, Collins CE, et al. Профилактика и лечение детского ожирения: время обратиться к отцам. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2012 января. 36 (1): 12-5. [Медлайн].

  • Chambers JC, Elliott P, Zabaneh D, Zhang W., Li Y, Froguel P, et al. Общие генетические вариации около MC4R связаны с окружностью талии и инсулинорезистентностью. Нат Генет . 2008 июн. 40 (6): 716-8. [Медлайн].

  • Frayling TM, Онг К. Собираем лобзик FTO. Биология генома . 2011. 12 (2): 104. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Loos RJ, Lindgren CM, Li S, Wheeler E, Zhao JH, Prokopenko I, et al.Общие варианты, близкие к MC4R, связаны с жировой массой, весом и риском ожирения. Нат Генет . 2008 июн. 40 (6): 768-75. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Scuteri A, Sanna S, Chen WM, Uda M, Albai G, Strait J и др. Полногеномное ассоциативное сканирование показывает, что генетические варианты в гене FTO связаны с признаками, связанными с ожирением. PLoS Genet . 2007 июл.3 (7): e115. [Медлайн]. [Полный текст].

  • День FR, Loos RJ. Развитие генетики ожирения в эпоху полногеномных ассоциативных исследований. Дж. Нутригенет Нутригеномикс . 2011. 4 (4): 222-38. [Медлайн].

  • Reinehr T, Kleber M, de Sousa G, et al. Концентрация лептина является прогностическим фактором снижения избыточной массы тела при изменении образа жизни. Int J Pediatr Obes . 13 мая 2009 г .; 1-9: [Medline].

  • Cummings DE, Schwartz MW. Меланокортины и масса тела: сказка о двух рецепторах. Нат Генет . 2000 Сентябрь 26 (1): 8-9. [Медлайн].

  • Vaisse C, Clement K, Durand E, Hercberg S, Guy-Grand B, Froguel P.Мутации рецептора меланокортина-4 являются частой и неоднородной причиной патологического ожирения. Дж. Клин Инвест . 2000 июл.106 (2): 253-62. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Wardlaw SL. Клинический обзор 127: Ожирение как нейроэндокринное заболевание: уроки, которые следует извлечь из мутаций рецепторов проопиомеланокортина и меланокортина у мышей и мужчин. J Clin Endocrinol Metab . 2001 апр. 86 (4): 1442-6. [Медлайн].

  • Гибсон В.Т., Фаруки И.С., Моро М., ДеПаоли А.М., Лоуренс Э., О’Рахилли С. и др.Врожденный дефицит лептина из-за гомозиготности по мутации Delta133G: отчет о другом случае и оценка ответа на четырехлетнюю терапию лептином. J Clin Endocrinol Metab . 2004 Октябрь 89 (10): 4821-6. [Медлайн].

  • Abbasi A, Corpeleijn E, Postmus D, Gansevoort RT, de Jong PE, Gans RO и др. Прокальцитонин в плазме крови связан с ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. J Clin Endocrinol Metab . 2010 сентябрь 95 (9): E26-31.[Медлайн].

  • Yaemsiri S, Slining MM, Agarwal SK. Воспринимаемый статус веса, диагноз избыточного веса и контроль веса среди взрослых в США: исследование NHANES 2003-2008. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 Август 35 (8): 1063-70. [Медлайн].

  • Лайдман Дж. Причины ожирения: 1 из 5 смертей, связанных с избыточным весом. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/809516. Доступ: 21 августа 2013 г.

  • Мастерс РК, Райтер ЭН, Пауэрс Д.А., Ян YC, Бургер А.Е., Линк Б.Г.Влияние ожирения на уровни смертности в США: важность возраста и факторов когорты в оценках населения. Am J Public Health . 2013 15 августа

  • Людвиг Дж., Санбонмацу Л., Геннетиан Л. и др. Окрестности, ожирение и диабет — рандомизированный социальный эксперимент. N Engl J Med . 2011 Октябрь 20, 365 (16): 1509-19. [Медлайн].

  • Molarius A, Seidell JC, Sans S, Tuomilehto J, Kuulasmaa K. Различная чувствительность уровней действия талии для выявления субъектов с избыточным весом или ожирением в 19 популяциях проекта ВОЗ MONICA. J Clin Epidemiol . 1999 Декабрь 52 (12): 1213-24. [Медлайн].

  • Молариус А., Сейделл Дж. К., Санс С., Туомилехто Дж., Кууласмаа К. Окружность талии и бедер, а также соотношение талии и бедер в 19 популяциях проекта ВОЗ MONICA. Int J Obes Relat Metab Disord . 1999 23 февраля (2): 116-25. [Медлайн].

  • Сотрудничество по факторам риска НИЗ. Мировые тенденции индекса массы тела, недостаточного веса, избыточного веса и ожирения с 1975 по 2016 год: объединенный анализ 2416 популяционных исследований из 128.9 миллионов детей, подростков и взрослых. Ланцет . 2017.10.10. [Полный текст].

  • McCall B. Ожирение у детей растет в 10 раз; С недостаточным весом это «двойное бремя». Medscape Medical News . 11 октября 2017 г. [Полный текст].

  • Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, et al. Национальные, региональные и глобальные тенденции индекса массы тела с 1980 года: систематический анализ обследований состояния здоровья и эпидемиологических исследований с участием 960 стран-лет и 9,1 миллиона участников. Ланцет . 2011 12 февраля. 377 (9765): 557-67. [Медлайн].

  • Neel СП. «Экономный генотип» 1998г. Нутр Рев . 1999 Май. 57 (5, часть 2): S2-9. [Медлайн].

  • Metcalf BS, Hosking J, Frémeaux AE, Jeffery AN, Voss LD, Wilkin TJ. ИМТ всегда был прав: более высокие дети действительно толще (это означает, что ИМТ в детстве не зависит от роста) EarlyBird 48. Int J Obes (Lond) . 2011 апр. 35 (4): 541-7. [Медлайн].

  • Н.С., Сучиндран С., Норт К.Э., Попкин Б.М., Гордон-Ларсен П. Ассоциация подросткового ожирения с риском тяжелого ожирения во взрослом возрасте. JAMA . 10 ноября 2010 г. 304 (18): 2042-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Эллисон Д. Б., Фонтейн К. Р., Мэнсон Дж. Э., Стивенс Дж., Ван Италли ТБ. Ежегодные смерти от ожирения в США. JAMA . 1999, 27 октября. 282 (16): 1530-8. [Медлайн].

  • [Руководство] Группа экспертов по выявлению, оценке и лечению взрослых с избыточным весом.Клинические рекомендации по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых: резюме. Группа экспертов по выявлению, оценке и лечению избыточной массы тела у взрослых. Am J Clin Nutr . 1998 Октябрь 68 (4): 899-917. [Медлайн].

  • Брей GA. Опасность ожирения для здоровья. Endocrinol Metab Clin North Am . 1996 25 декабря (4): 907-19. [Медлайн].

  • Flegal KM, Graubard BI, Williamson DF, Gail MH.Чрезмерная смертность, связанная с недостаточной массой тела, избыточной массой тела и ожирением. JAMA . 2005 20 апреля. 293 (15): 1861-7. [Медлайн].

  • Чжэн В., Маклерран Д.Ф., Роллан Б., Чжан Х, Иноуэ М., Мацуо К. и др. Связь между индексом массы тела и риском смерти у более чем 1 миллиона азиатов. N Engl J Med . 2011 24 февраля. 364 (8): 719-29. [Медлайн].

  • Беррингтон де Гонсалес А., Хартге П., Серхан Дж. Р., Флинт А. Дж., Ханнан Л., Макиннис Р. Дж. И др.Индекс массы тела и смертность 1,46 миллиона взрослых белых. N Engl J Med . 2010 декабрь 2. 363 (23): 2211-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Боггс Д.А., Розенберг Л., Козье Ю.С., Вайз Л.А., Куган П.Ф., Руис-Нарваез Е.А. и др. Общее и абдоминальное ожирение и риск смерти среди чернокожих женщин. N Engl J Med . 2011 сентябрь 8. 365 (10): 901-8. [Медлайн].

  • Юнг Дж. Х., Ан С. В., Сонг Дж. М. и др. Ожирение как фактор риска увеличения предстательной железы: ретроспективное когортное исследование в Корее. Int Neurourol J . 2016 20 декабря (4): 321-328. [Медлайн].

  • Stessman J, Jacobs JM, Ein-Mor E, Bursztyn M. Нормальный индекс массы тела, а не ожирение, предсказывает большую смертность среди пожилых людей: продольное исследование в Иерусалиме. J Am Geriatr Soc . 2009 декабрь 57 (12): 2232-8. [Медлайн].

  • Тамакоши А., Яцуя Х, Лин И, Тамакоши К., Кондо Т, Сузуки С. и др. ИМТ и смертность от всех причин среди пожилых людей в Японии: результаты совместного когортного исследования в Японии. Ожирение (Серебряная весна) . 2010 февраля 18 (2): 362-9. [Медлайн].

  • Wadden TA, Neiberg RH, Wing RR, Clark JM, Delahanty LM, Hill JO и др. Снижение веса за четыре года в исследовании Look AHEAD: факторы, связанные с долгосрочным успехом. Ожирение (Серебряная весна) . 2011 октября 19 (10): 1987-98. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Эльбель Б., Гьямфи Дж., Керш Р. Выбор фаст-фуда для детей и подростков и влияние маркировки калорий: естественный эксперимент. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 апр. 35 (4): 493-500. [Медлайн].

  • Waters E, de Silva-Sanigorski A, Hall BJ, et al. Вмешательства по профилактике ожирения у детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 7 декабря 2011 г. 12: CD001871. [Медлайн].

  • Заявление Американской ассоциации клинических эндокринологов по использованию A1C для диагностики диабета. Доступно на http://emedicine.medscape.com/article/117853-workup. Доступ: 6 августа 2012 г.

  • [Рекомендации] Диагностика и классификация сахарного диабета. Уход за диабетом . 2010, январь 33, Приложение 1: S62-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al. Руководство AHA / ACC / TOS, 2013 г., по лечению избыточной массы тела и ожирения у взрослых: доклад Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и Общества ожирения. Дж. Ам Колл Кардиол .2013. [Medline]. [Полный текст].

  • Наингголан Л. Новые рекомендации по ожирению: авторитетная «дорожная карта» лечения. Medscape Medical News . 12 ноября 2013 г. [Полный текст].

  • Такер МЭ. Новые рекомендации США по ожирению. Сначала обработайте вес. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/838285.

  • Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. Фармакологическое лечение ожирения: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab . 2015 Февраль 100 (2): 342-62. [Медлайн].

  • Джолли К., Льюис А., Бич Дж. И др. Сравнение ряда коммерческих программ или программ первичной медико-санитарной помощи по снижению веса с минимальным вмешательством для контроля потери веса при ожирении: рандомизированное контролируемое исследование Lighten Up. BMJ . 2011 г. 3 ноября. 343: d6500. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Брей GA. Лекарства для похудания. Мед Клин Норт Ам .2011 сентябрь 95 (5): 989-1008. [Медлайн].

  • Wing RR, Lang W., Wadden TA, Safford M, Knowler WC, Bertoni AG и др. Преимущества умеренной потери веса в снижении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей с избыточным весом и ожирением с диабетом 2 типа. Уход за диабетом . 2011 июл. 34 (7): 1481-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Столли М.Р., Фитцгиббон ​​М.Л., Шиффер Л., Шарп Л.К., Сингх В., Ван Хорн Л. и др. Исследование снижения ожирения черным (ORBIT): результаты за шесть месяцев. Ожирение (Серебряная весна) . 2009 17 января (1): 100-6. [Медлайн].

  • Ларсен TM, Далсков С.М., ван Баак М., Джебб С.А., Пападаки А., Пфайффер А.Ф. и др. Диеты с высоким или низким содержанием белка и гликемическим индексом для поддержания потери веса. N Engl J Med . 2010 25 ноября. 363 (22): 2102-13. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Блюхер М., Рудич А., Клотинг Н. и др. Две модели динамики адипокина и других биомаркеров при длительном вмешательстве по снижению веса. Уход за диабетом . 2012 Февраль 35 (2): 342-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, et al. Длительное сохранение гормональных адаптаций к похуданию. N Engl J Med . 2011 27 октября. 365 (17): 1597-604. [Медлайн].

  • Хэмди О., Мотталиб А., Морси А. и др. Долгосрочное влияние интенсивного изменения образа жизни на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом в реальной клинической практике: 5-летнее продольное исследование. BMJ Open Diabetes Res Care . 2017. 5: e000259. [Полный текст].

  • Maffeis C. Детское ожирение: генетический интерфейс. Baillieres Best Practices Clin Endocrinol Metab . 1999 г., 13 (1): 31-46. [Медлайн].

  • Proimos J, Sawyer S. Ожирение в детском и подростковом возрасте. Врач Aust Fam . 2000 апреля, 29 (4): 321-7. [Медлайн].

  • Харша Д.В., Брей, штат Джорджия. Состав тела и детское ожирение. Endocrinol Metab Clin North Am . 1996 25 декабря (4): 871-85. [Медлайн].

  • Clement K, van den Akker E, Argente J, et al. Эффективность и безопасность сетмеланотида, агониста MC4R, у лиц с тяжелым ожирением из-за дефицита LEPR или POMC: одноранговые, открытые, многоцентровые испытания, фаза 3. Ланцет, диабет, эндокринол . 2020 Декабрь 8 (12): 960-70. [Медлайн].

  • Imcivree (сетмеланотид) [вставка в упаковку]. Бостон, Массачусетс: Rhythm Pharmaceuticals, Inc.Ноябрь 2020 г. Доступно в [Полный текст].

  • Пожилые и пожилые люди. В: Потребности человека в энергии: Отчет совместной консультации экспертов ФАО / ВОЗ / УООН. Рим, 17-24 октября 2001 г. Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН. Доступно по адресу http://www.fao.org/docrep/007/y5686e/y5686e09.htm#bm9.

  • Brooks M. Стандартное значение «1-MET» недействительно при избыточном весе / ожирении. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/821375.Доступ: 10 марта 2014 г.

  • Вильмс Б., Эрнст Б., Турнхеер М., Вайссер Б., Шультес Б. Поправочные коэффициенты для расчета метаболических эквивалентов (МЕТ) при избыточном весе у субъектов с крайне ожирением. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2014 7 февраля [Medline].

  • Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, Makris AP, Rosenbaum DL, Brill C и др. Вес и метаболические исходы через 2 года на диете с низким содержанием углеводов в сравнении с диетой с низким содержанием жиров: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. .2010 3 августа. 153 (3): 147-57. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, et al. Похудение с помощью низкоуглеводной, средиземноморской или обезжиренной диеты. N Engl J Med . 17 июля 2008 г., 359 (3): 229-41.

  • Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Сравнение диет Аткинса, Орниша, Weight Watchers и Zone для снижения веса и снижения риска сердечных заболеваний: рандомизированное исследование. JAMA . 2005, 5 января. 293 (1): 43-53. [Медлайн].

  • Очень низкокалорийные диеты. Наркотик . 2012 май. 50 (5): 54-7. [Медлайн].

  • Van Nieuwenhove Y, Dambrauskas Z, Campillo-Soto A, van Dielen F, Wiezer R, Janssen I, et al. Предоперационная низкокалорийная диета и исход операции после лапароскопического обходного желудочного анастомоза: рандомизированное многоцентровое исследование. Arch Surg . 2011 ноябрь 146 (11): 1300-5. [Медлайн].

  • Деннис Э.А., Денго А.Л., Комбер Д.Л., Флэк К.Д., Савла Дж., Дэви К.П. и др.Потребление воды увеличивает потерю веса во время гипокалорийной диеты у людей среднего и пожилого возраста. Ожирение (Серебряная весна) . 2010 февраля 18 (2): 300-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Дубнов-Раз Г, Константини Н. В., Ярив Х, Ницца С., Шапира Н. Влияние питья воды на расход энергии в покое у детей с избыточным весом. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 окт. 35 (10): 1295-300. [Медлайн].

  • Wiesner S, Haufe S, Engeli S, Mutschler H, Haas U, Luft FC и др.Влияние тренировок на нормобарическую гипоксию на физическую подготовку и маркеры метаболического риска при избыточной массе тела у субъектов с ожирением. Ожирение (Серебряная весна) . 2010 января 18 (1): 116-20. [Медлайн].

  • Jakicic JM, Marcus BH, Lang W, Janney C. Влияние физических упражнений на поддержание потери веса в течение 24 месяцев у женщин с избыточным весом. Arch Intern Med . 28 июля 2008 г. 168 (14): 1550-9; обсуждение 1559-60. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ballor DL, Poehlman ET.Физические упражнения способствуют сохранению обезжиренной массы во время похудания, вызванного диетой: метааналитический результат. Int J Obes Relat Metab Disord . 1994 18 января (1): 35-40. [Медлайн].

  • Villareal DT, Chode S, Parimi N, Sinacore DR, Hilton T, Armamento-Villareal R, et al. Снижение веса, физические упражнения или и то, и другое, а также физическая функция у пожилых людей с ожирением. N Engl J Med . 2011 31 марта. 364 (13): 1218-29. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Goodpaster BH, Delany JP, Otto AD, Kuller L, Vockley J, South-Paul JE, et al.Влияние диет и вмешательств на физическую активность на факторы риска потери веса и кардиометаболизма у взрослых с тяжелым ожирением: рандомизированное исследование. JAMA . 27 октября 2010 г. 304 (16): 1795-802. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Hankinson AL, Daviglus ML, Bouchard C, Carnethon M, Lewis CE, Schreiner PJ, et al. Поддержание высокого уровня физической активности более 20 лет и увеличение веса. JAMA . 2010 15 декабря. 304 (23): 2603-10. [Медлайн].

  • Rejeski WJ, Brubaker PH, Goff DC Jr, Bearon LB, McClelland JW, Perri MG, et al.Внедрение программ снижения веса и физической активности в общину для сохранения подвижности пожилых людей с ожирением и плохим сердечно-сосудистым здоровьем. Arch Intern Med . 2011 г. 23 мая. 171 (10): 880-6. [Медлайн].

  • Ван Дорстен Б., Линдли Е.М. Когнитивные и поведенческие подходы в лечении ожирения. Мед Клин Норт Ам . 2011 Сентябрь 95 (5): 971-88. [Медлайн].

  • Морган П.Дж., Любанс Д.Р., Каллистер Р., Окели А.Д., Берроуз Т.Л., Флетчер Р. и др.Рандомизированное контролируемое исследование «Здоровые папы, здоровые дети»: эффективность программы здорового образа жизни для отцов с избыточным весом и их детей. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2011 марта, 35 (3): 436-47. [Медлайн].

  • Mozaffarian D, Hao T., Rimm EB, Willett WC, Hu FB. Изменения в диете и образе жизни и длительное увеличение веса у женщин и мужчин. N Engl J Med . 23 июня 2011 г. 364 (25): 2392-404. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Недельчева А.В., Килкус Ю.М., Империал Дж., Шоллер Д.А., Пенев П.Д.Недостаток сна подрывает диетические усилия по снижению ожирения. Энн Интерн Мед. . 2010 Октябрь 5. 153 (7): 435-41. [Медлайн]. [Полный текст].

  • FDA распространяет предупреждение для потребителей о испорченных таблетках для похудания. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 8 января 2009 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/2008/ucm116998.htm. Доступ: январь 2013 г.

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. BMPEA в диетических добавках.Доступно на http://www.fda.gov/Food/DietarySupplements/QADietarySupplements/ucm443790.htm. Дата обращения: 27 апреля 2015 г.

  • Буско М. FDA одобрило семаглутид «Gamechanger» для похудания. Medscape Medical News . 2021 г. 4 июня [Полный текст].

  • Рубино Д., Абрахамссон Н., Дэвис М. и др. Эффект продолжающегося еженедельного подкожного введения семаглутида по сравнению с плацебо на поддержание потери веса у взрослых с избыточной массой тела или ожирением: рандомизированное клиническое испытание ШАГА 4. JAMA . 2021 13 апреля. 325 (14): 1414-25. [Медлайн].

  • Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Семаглутид один раз в неделю для взрослых с избыточным весом или ожирением. N Engl J Med . 2021 18 марта. 384 (11): 989. [Медлайн].

  • Пресс-релиз FDA. FDA одобрило препарат Saxenda для контроля веса. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427913.htm. Доступ: 23 декабря 2014 г.

  • Хек А.М., Яновский Ю.А., Калис К.А.Орлистат, новый ингибитор липазы для лечения ожирения. Фармакотерапия . 2000 марта 20 (3): 270-9. [Медлайн].

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA требует отозвать с рынка препарат для похудания Belviq, Belviq XR (лорказерин). FDA. Доступно на https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-withdrawal-weight-loss-drug-belviq-belviq-xr-lorcaserin-market?utm_campaign=FDA%20requests% 20% 20при отмене% 20% 20% 20-потеря веса% 20% лекарственного средства 20Belviq% 2C% 20Belviq% 20XR% 20% 28лорказерин% 29 &.13 февраля 2020 г .; Доступ: 14 февраля 2020 г.

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобряет Belviq для лечения некоторых взрослых с избыточным весом или ожирением. 27 июня 2012 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm. Доступ: 12 июля 2012 г.

  • Списки контролируемых веществ: включение лорказерина в Список IV. Отдел по борьбе с наркотиками. Доступно по адресу http://www.deadiversion.usdoj.gov/fed_regs/rules/2012/fr1219.htm. Доступ: 28 декабря 2012 г.

  • Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, Sanchez M, Chuang E, Stubbe S, et al. Многоцентровое плацебо-контролируемое исследование лорказерина для контроля веса. N Engl J Med . 15 июля 2010 г. 363 (3): 245-56. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Fidler MC, Sanchez M, Raether B, Weissman NJ, Smith SR, Shanahan WR, et al. Годичное рандомизированное исследование лорказерина для снижения веса у взрослых с ожирением и избыточным весом: исследование BLOSSOM. J Clin Endocrinol Metab . 2011 Октябрь 96 (10): 3067-77. [Медлайн].

  • O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование лорказерина для снижения веса при сахарном диабете 2 типа: исследование BLOOM-DM. Ожирение (Серебряная весна) . 2012 июл.20 (7): 1426-36. [Медлайн].

  • Серретти А., Манделли Л. Антидепрессанты и масса тела: всесторонний обзор и метаанализ. J Clin Psychiatry . 2010 Октябрь 71 (10): 1259-72. [Медлайн].

  • Goldfield GS, Lorello C, Doucet E. Метилфенидат снижает потребление энергии и диетических жиров у взрослых: механизм снижения подкрепляющей ценности пищи ?. Am J Clin Nutr . 2007 августа 86 (2): 308-15. [Медлайн].

  • Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR 2nd, Krishnan KR. Зонисамид для снижения веса у взрослых с ожирением: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA .2003, 9 апреля. 289 (14): 1820-5. [Медлайн].

  • Lustig RH, Hinds PS, Ringwald-Smith K, Christensen RK, Kaste SC, Schreiber RE, et al. Октреотидная терапия детского гипоталамического ожирения: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab . 2003 июнь 88 (6): 2586-92. [Медлайн].

  • Desilets AR, Dhakal-Karki S, Dunican KC. Роль метформина для контроля веса у пациентов без диабета 2 типа. Энн Фармакотер .2008 июн. 42 (6): 817-26. [Медлайн].

  • Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на потерю веса: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMJ . 2012, 10 января. 344: d7771. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Gadde KM, Xiong GL. Бупропион для похудания. Эксперт Rev Neurother . 2007 7 января (1): 17-24. [Медлайн].

  • Черный SC.Антагонисты каннабиноидных рецепторов и ожирение. Curr Opin Investigations Drugs . 2004 г., 5 (4): 389-94. [Медлайн].

  • Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al. Влияние блокатора рецепторов каннабиноида-1 римонабанта на снижение веса и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с избыточной массой тела: 1-летний опыт исследования RIO-Europe. Ланцет . 16-22 апреля 2005 г. 365 (9468): 1389-97.

  • Cox SL. Римонабанта гидрохлорид: исследуемый агент для лечения сердечно-сосудистых факторов риска. Наркотики сегодня (Barc) . 2005 г., 41 (8): 499-508. [Медлайн].

  • Фернандес-младший, Эллисон ДБ. Римонабант Санофи-Синтелабо. Curr Opin Investigations Drugs . 2004 г., 5 (4): 430-5. [Медлайн].

  • Нагао Т., Мегуро С., Хасэ Т., Оцука К., Комикадо М., Токимицу И. и др. Напиток, богатый катехинами, улучшает контроль за ожирением и уровнем глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа. Ожирение (Серебряная весна) . 2009 17 февраля (2): 310-7.[Медлайн].

  • Dunican KC, Adams NM, Desilets AR. Роль прамлинтида в похудании. Энн Фармакотер . 2010 Март 44 (3): 538-45. [Медлайн].

  • Batterham RL, Cohen MA, Ellis SM, Le Roux CW, Withers DJ, Frost GS и др. Подавление приема пищи у пациентов с ожирением пептидом YY3-36. N Engl J Med . 2003 сентябрь 4. 349 (10): 941-8. [Медлайн].

  • Боггиано М.М., Чандлер П.К., Освальд К.Д., Роджерс Р.Дж., Бланделл Дж.Э., Исии Ю.PYY3-36 в качестве мишени для лечения ожирения. Obes Rev . 2005 г., 6 (4): 307-22. [Медлайн].

  • Roth CL, Enriori PJ, Harz K, Woelfle J, Cowley MA, Reinehr T. Пептид YY является регулятором энергетического гомеостаза у детей с ожирением до и после потери веса. J Clin Endocrinol Metab . 2005 декабрь 90 (12): 6386-91. [Медлайн].

  • Moon HS, Matarese G, Brennan AM, Chamberland JP, Liu X, Fiorenza CG и др. Эффективность метрелептина у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа: клеточные и молекулярные пути, лежащие в основе толерантности к лептину. Диабет . 2011 июн. 60 (6): 1647-56. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ravussin E, Smith SR, Mitchell JA, Shringarpure R, Shan K, Maier H, et al. Повышенная потеря веса с помощью прамлинтида / метрелептина: интегрированный нейрогормональный подход к фармакотерапии ожирения. Ожирение (Серебряная весна) . 2009 Сентябрь 17 (9): 1736-43. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Tam CS, Lecoultre V, Ravussin E. Новая стратегия использования лептина для терапии ожирения. Экспертное мнение Biol Ther . 2011 Декабрь 11 (12): 1677-85. [Медлайн].

  • Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, et al. Бариатрическая хирургия и отдаленные сердечно-сосудистые события. JAMA . 2012 г. 4 января. 307 (1): 56-65. [Медлайн].

  • Flum DR, Belle SH, King WC, Wahed AS, Berk P, Chapman W. и др. Периоперационная безопасность в продольной оценке бариатрической хирургии. N Engl J Med . 2009 30 июля.361 (5): 445-54. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Maggard MA, Shugarman LR, Suttorp M, Maglione M, Sugerman HJ, Livingston EH, et al. Метаанализ: хирургическое лечение ожирения. Энн Интерн Мед. . 2005 Apr 5. 142 (7): 547-59. [Медлайн].

  • Такер МЭ. Новые рекомендации по бариатрической хирургии отражают быстро развивающуюся область. Медицинские новости Medscape. 28 марта 2013 г. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/781619. Доступ: 3 апреля 2013 г.

  • Фиоре К.Новые рекомендации по обновлению рукава после операции по снижению веса. MedPage сегодня. Доступно по адресу http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Obesity/38112?utm_content=&utm_medium=email&utm_campaign=DailyHeadlines&utm_source=WC&xid=NL_DHE_2013-03-28&eun=g648601d6d03&use=g648601d1d03d03&eun=g648601d6d03&use=g648601d05d05d05d06d06d06e6 Доступ: 3 апреля 2013 г.

  • Mechanick JI, Youdim A, Jones DB, Garvey WT, Hurley DL, McMahon MM, et al. Руководство по клинической практике для периоперационной нутритивной, метаболической и нехирургической поддержки пациента, перенесшего бариатрическую операцию — Обновление 2013 г.: спонсировано Американской ассоциацией клинических эндокринологов, Обществом ожирения и Американским обществом метаболической и бариатрической хирургии. Endocr Pract . 2013 25 марта. E1-e36. [Медлайн].

  • Эшли С., Берд Д.Л., Сагден Г., Ройстон С.М. Вертикально-полосатая гастропластика для лечения патологического ожирения. Br J Surg . 1993 ноябрь 80 (11): 1421-3. [Медлайн].

  • Фликингер Э.Г., Порис В.Дж., Мелхейм HD, Синар Д.Р., Блоуз Иллинойс, Томас Ф.Т. Обходной желудочный анастомоз по Гринвиллу. Отчет о проделанной работе за 3 года. Энн Сург . 1984 Май. 199 (5): 555-62. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Plecka Östlund M, Marsk R, Rasmussen F, Lagergren J, Näslund E. Заболеваемость и смертность до и после бариатрической операции по поводу патологического ожирения по сравнению с населением в целом. Br J Surg . 2011 июн. 98 (6): 811-6. [Медлайн].

  • Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, Guidone C, Iaconelli A, Leccesi L, et al. Бариатрическая хирургия в сравнении с традиционной медикаментозной терапией диабета 2 типа. N Engl J Med . 2012 26 апреля.366 (17): 1577-85. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Søvik TT, Aasheim ET, Taha O, Engström M, Fagerland MW, Björkman S, et al. Потеря веса, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и качество жизни после обходного желудочного анастомоза и переключения двенадцатиперстной кишки: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. . 2011 сентября 6. 155 (5): 281-91. [Медлайн].

  • Hedberg J, Sundbom M. Превосходная потеря веса и более низкий HbA1c через 3 года после переключения на двенадцатиперстную кишку по сравнению с желудочным обходным анастомозом Roux-en-Y — рандомизированное контролируемое исследование. Surg Obes Relat Dis . 2012 май-июнь. 8 (3): 338-43. [Медлайн].

  • Schiavon CA, Bersch-Ferreira AC, Santucci EV, et al. Эффекты бариатрической хирургии у пациентов с ожирением и гипертонией: рандомизированное исследование GATEWAY (желудочный обходной анастомоз для лечения пациентов с ожирением и устойчивой гипертензией). Тираж . 2017 г. 13 ноября [Medline].

  • Стайлз С. Бариатрическая хирургия может привести к «ремиссии» АГ при ожирении: GATEWAY. Medscape .2017 г. 13 ноября [Полный текст].

  • Cigaina V. Желудочная кардиостимуляция как терапия патологического ожирения: предварительные результаты. Obes Surg . 2002 г., 12 апреля, приложение 1: 12С-16С. [Медлайн].

  • Кляйн С., Фонтана Л., Янг В. Л. и др. Отсутствие влияния липосакции на действие инсулина и факторы риска ишемической болезни сердца. N Engl J Med . 17 июня 2004 г. 350 (25): 2549-57.

  • Koch TR, Finelli FC. Послеоперационные метаболические и пищевые осложнения бариатрической хирургии. Гастроэнтерол Clin North Am . 2010 марта 39 (1): 109-24. [Медлайн].

  • Powell-Wiley TM, Poirier P, Burke LE, et al. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 2021, 22 апреля. CIR0000000000000973. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Киркнер РМ. В заявлении AHA об ожирении подчеркивается абдоминальный жир, AFib. MDedge . 2021 22 апреля [Полный текст].

  • Muniraj T., Day LW, Teigen LM и др.Руководство AGA по клинической практике использования внутрижелудочных баллонов при лечении ожирения. Гастроэнтерология . 2021 Апрель 160 (5): 1799-1808. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Karon A. AGA Руководство по клинической практике: внутрижелудочные баллоны в лечении ожирения. MDedge . 2021 16 апреля [Полный текст].

  • Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Распространенность ожирения и тенденции в распределении индекса массы тела среди взрослого населения США, 1999-2010 гг. JAMA . 2012 г., 1 февраля. 307 (5): 491-7. [Медлайн].

  • Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Распространенность ожирения и тенденции изменения индекса массы тела среди детей и подростков в США, 1999-2010 гг. JAMA . 2012 г., 1 февраля. 307 (5): 483-90. [Медлайн].

  • Abbott Laboratories соглашается отозвать свой препарат для лечения ожирения Meridia. FDA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно по адресу http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm228812.htm. Доступ: 8 октября 2010 г.

  • Андерсон Дж. У., Джавери, Массачусетс. Сокращение приема лекарств при значительной потере веса с поведенческим вмешательством. Curr Clin Pharmacol . 2010 г., 5 (4): 232-8. [Медлайн].

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. FDA одобрило препарат Qsymia для контроля веса. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm312468.htm. Доступ: 7 августа 2012 г.

  • Grudell AB, Sweetser S, Camilleri M, Eckert DJ, Vazquez-Roque MI, Carlson PJ, et al.Контролируемое фармакогенетическое исследование сибутрамина по снижению веса и составу тела у взрослых с ожирением или избыточным весом. Гастроэнтерология . 2008 Октябрь 135 (4): 1142-54. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Джеймс В.П., Катерсон И.Д., Коутиньо В., Файнер Н., Ван Гаал Л.Ф., Маггиони А.П. и др. Влияние сибутрамина на сердечно-сосудистые исходы у лиц с избыточным весом и ожирением. N Engl J Med . 2010 сентябрь 2. 363 (10): 905-17. [Медлайн].

  • Лайдман Дж.Пороги ожирения позволяют точно прогнозировать риск для здоровья подростков. Medscape Medical News . 29 января 2014 г. [Полный текст].

  • Laurson KR, Welk GJ, Eisenmann JC. Диагностическая эффективность процентилей ИМТ для выявления подростков с метаболическим синдромом. Педиатрия . 2014 февраль 133 (2): e330-8. [Медлайн].

  • Makowski CT, Gwinn KM, Hurren KM. Налтрексон / бупропион: исследуемая комбинация для похудания и поддержания веса. Obes Facts . 2011. 4 (6): 489-94. [Медлайн].

  • Nainggolan L. Желудочный бандаж — это первая операция для подростков с болезненным ожирением. Medscape Medical News . 29 мая 2014 г. [Полный текст].

  • Nainggolan L. FDA одобрило использование бупропиона / налтрексона (Contrave) для лечения ожирения. Медицинские новости Medscape. Доступно по адресу http://www.staging.medscape.com/viewarticle/831513. Доступ: 14 сентября 2014 г.

  • Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, Brethauer SA, Kirwan JP, Pothier CE, et al.Бариатрическая хирургия в сравнении с интенсивной медикаментозной терапией у пациентов с ожирением и диабетом. N Engl J Med . 2012 26 апреля. 366 (17): 1567-76. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, et al. Влияние бариатрической хирургии на смертность у шведских пациентов с ожирением. N Engl J Med . 2007 23 августа. 357 (8): 741-52. [Медлайн].

  • Фармакологическая терапия ожирения: механизмы действия и кардиометаболические эффекты — Монтан

    Введение

    По данным Ассоциации медицины ожирения, ожирение — это « хроническое , рецидивирующее , многофакторное , нейроповеденческое заболевание , , при котором увеличение жира в организме способствует дисфункции жировой ткани и аномальным физическим силам жировой массы , , в результате в неблагоприятных метаболических , биомеханических , и психосоциальных последствиях для здоровья ».Ожирение стало серьезной угрозой общественному здоровью во всем мире, поскольку распространенность ожирения во всем мире со временем растет в геометрической прогрессии. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения сообщила, что более 1,9 миллиарда взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес [индекс массы тела (ИМТ) 25,0–29,9], и из них более 650 миллионов были классифицированы как страдающие ожирением (ИМТ 30,0 или более). В процентном отношении 39% взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес и 13% страдали ожирением в 2016 году. Более того, 41 миллион детей в возрасте до 5 лет и более 340 миллионов детей и подростков в возрасте 5–19 лет имели избыточный вес или ожирение в 2016 году. (1).Во всем мире заболеваемость ожирением почти удвоилась в период с 1980 по 2008 год, а стандартизованный по возрасту средний глобальный ИМТ увеличился на 0,4–0,5 кг / м2 2 за десятилетие как у мужчин, так и у женщин (2). На США приходится самый высокий в мире уровень распространенности избыточной массы тела и ожирения, особенно среди мужчин, с пожизненным риском примерно 50% и 25% соответственно (3). Согласно прогнозам на будущее, если текущая траектория не будет остановлена, к 2030 году почти половина всех мужчин и женщин будут страдать ожирением, а расходы, связанные с избыточным весом и ожирением, составят 16–18% от общих расходов на здравоохранение в США (4). .Однако, несмотря на эти тревожные статистические данные, только одна треть пациентов с ожирением получает от своих врачей диагноз ожирения и / или рекомендации по лечению, связанным с весом (5).


    Неблагоприятные последствия ожирения и необходимость фармакологической терапии

    Ожирение и избыточный вес в основном вызваны энергетическим дисбалансом между потребляемыми и затраченными калориями и зависят от взаимодействия факторов окружающей среды, генетической предрасположенности и поведения человека (1,6).Пациенты с избыточным весом и ожирением подвержены повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (в основном сердечнососудистых заболеваний и инсульта), сахарного диабета 2 типа (СД2), гипертонии, нарушений опорно-двигательного аппарата (особенно остеоартрита), а также некоторых злокачественных новообразований (в том числе груди, эндометрия, яичников, простаты, печени, желчного пузыря, толстой кишки и почек) (1). В результате избыточный вес и ожирение связаны с повышенным риском смерти (7,8). Фактически, в 2010 году избыточный вес и ожирение были причинами 3.4 миллиона смертей во всем мире (9). Даже небольшое снижение веса на 5–10% от исходного уровня может привести к значительному улучшению кардиометаболического риска с последующим снижением заболеваемости и смертности, связанных с ожирением (10,11).

    Терапевтические изменения образа жизни, такие как ограничение калорийности и повышение физической активности, часто недостаточны для достижения целей по снижению веса, поскольку многие пациенты с ожирением либо не могут похудеть, либо восстанавливают потерянный вес. Таким образом, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило определенные лекарства, которые могут использоваться при лечении ожирения в качестве дополнения к изменению образа жизни.Эти препараты включают орлистат, фентермин / топирамат, лорказерин, налтрексон / бупропион и лираглутид (12–16). Здесь следует отметить, что некоторые предыдущие препараты для похудания были отменены из соображений безопасности (фенфлурамин, фенилпропаноламин, амфетамины и, совсем недавно, римонабант и сибутрамин) (17), и это подчеркивает необходимость тщательного наблюдения за пациентами. пациентов, чтобы оценить эффекты различных фармакологических агентов, которые в настоящее время используются для лечения ожирения.

    В настоящее время большинство руководств рекомендуют фармакотерапию в качестве лечения ожирения второй линии (после изменения образа жизни) с помощью бариатрических устройств и хирургическое вмешательство в качестве лечения третьей и четвертой линии соответственно (18).

    В соответствии с действующими руководящими принципами фармакологическое лечение следует рассматривать как часть комплексной стратегии ведения заболевания для пациентов с ИМТ ≥30 или ≥27 кг / м 2 с сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением, такими как СД2, артериальная гипертензия , дислипидемия и апноэ во сне. Эффективность фармакотерапии следует оценивать после первых 3 месяцев терапии (19). Здесь следует подчеркнуть, что лекарственные препараты не являются панацеей для лечения ожирения, а лишь средством, способствующим снижению веса, поскольку здоровое питание и физическая активность являются предпосылкой для долгосрочного поддержания потери веса.Лекарства от ожирения следует использовать только в соответствии с их лицензированными показаниями и ограничениями.


    Орлистат

    Орлистат — обратимый ингибитор липаз поджелудочной железы и желудка, который снижает всасывание жира из кишечника. Орлистат, принимаемый в стандартной дозе 120 мг три раза в день перед едой, предотвращает всасывание примерно 30% пищевых жиров, тем самым снижая потребление калорий.Наиболее частыми побочными эффектами орлистата являются желудочно-кишечные (из-за того, что в кишечнике не всасываются жиры), они могут включать стеаторею, частые испражнения, газы с выделениями и недержание кала. Поскольку орлистат ингибирует всасывание жирорастворимых витаминов, при использовании орлистата следует принимать добавки с витаминами A, D, E и K. (20-22).

    Эффективность орлистата для похудания невысока. Объединенные данные клинических испытаний показали, что использование орлистата в дополнение к модификациям образа жизни, таким как диета и физические упражнения, было связано с потерей веса примерно на 2–3 кг больше, чем плацебо (23).

    Помимо снижения массы тела, орлистат, по-видимому, значительно более эффективен, чем плацебо, в благоприятном влиянии на несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая общий холестерин (ОХ), холестерин ЛПНП (ХС-ЛПНП), соотношение ЛПНП / ЛПВП, липопротеины ( ), диастолическое артериальное давление (ДАД) и центральное ожирение (22). Кроме того, орлистат улучшает контроль уровня глюкозы в крови и гликемии натощак и снижает частоту СД2 (22,24).


    фентермин / топирамат

    Основываясь на потере веса, достигнутой при применении фентермина и топирамата в качестве отдельных агентов, а также на представлении о том, что их комбинация в более низких дозах может обеспечить аддитивный или синергетический эффект с последующим улучшением эффективности и безопасности, была разработана комбинация фентермин / топирамат для однократного применения. ежедневное пероральное дозирование для улучшения потери веса и уменьшения сопутствующих заболеваний, связанных с весом (25).Фентермин является мощным ингибитором переносчика норэпинефрина и действует как подавитель аппетита за счет активации нейронов дугообразного ядра гипоталамуса проопиомеланокортина (POMC) (26). Топирамат является противоэпилептическим препаратом, который подавляет аппетит за счет модуляции потенциал-управляемых ионных каналов, повышенной активности ингибирующих токов, опосредованных рецептором γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), и / или ингибирования α-амино-3-гидрокси-5. -метил-4-изоксазолепропионовая кислота (AMPA) / каинитовые рецепторы глутамата (25,26).

    В обзоре 3 исследований фазы III (EQUIP, CONQUER и SEQUEL) 56 недель лечения фентермином / топираматом (PHEN / TPM) по сравнению с плацебо привели к статистически значимой потере веса на 10,6%, 8,4%. и 5,1% при дозах 15/92, 7,5 / 46 и 3,75 / 23 мг соответственно (27). Кроме того, 52-недельное расширенное исследование (SEQUEL) продемонстрировало, что потеря веса поддерживалась в течение 2 лет с потерей веса 9,3% и 10,5% от исходного уровня для доз 7,5 / 46 и 15/92 мг PHEN / TPM, соответственно (27 ).Препарат в целом хорошо переносился, наиболее частыми побочными эффектами были парестезии, головокружение, дисгевзия, бессонница, запор и сухость во рту (27).

    PHEN / TPM демонстрирует благоприятный сердечно-сосудистый профиль, поскольку было показано, что он снижает систолическое артериальное давление (САД) и ДАД, снижает уровень триглицеридов (ТГ), повышает холестерин ЛПВП (ХС-ЛПВП) и улучшает гомеостаз глюкозы. У некоторых субъектов, получавших PHEN / TPM, наблюдается небольшое, в основном преходящее, увеличение частоты сердечных сокращений; однако нет никаких сопутствующих неблагоприятных клинических последствий (28,29).Фактически, в самом недавнем исследовании частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий среди нынешних пользователей комбинации PHEN / TPM была ниже, чем среди бывших пользователей, не подвергавшихся воздействию (30). Кроме того, в исследовании, проведенном для оценки безопасности и эффективности PHEN / TPM для лечения обструктивного апноэ сна (OSA) от умеренной до тяжелой степени у взрослых с ожирением, лечение PHEN / TPM привело к значительному снижению веса и сопутствующему улучшению OSA. и связанные параметры по сравнению с плацебо. В частности, значительные улучшения наблюдались в индексе респираторных нарушений (RDI), индексе апноэ-гипопноэ (AHI), средней ночной сатурации кислорода, индексе качества сна Питтсбурга (PSQI) и САД.Следует отметить значительную положительную корреляцию между снижением массы тела и улучшением показателей AHI (31).


    Лорказерин

    Лорказерин является анорексическим агентом центрального действия, который действует как селективный агонист рецепторов серотонина типа 2C (5-HT2CR) на нейронах POMC. Этот препарат был разработан для демонстрации положительного воздействия серотонинергических препаратов на потерю веса, но без нежелательных побочных эффектов, опосредованных рецепторами серотонина типа 2A и 2B (32,33).

    В исследовании Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) после 1 года лечения процент пациентов, потерявших ≥5% своей массы тела, был значительно выше в группе лорказерина по сравнению с плацебо (47,5 % против 20,3% соответственно, что соответствует средней потере веса 5,8 ± 0,2 ( против 2,2 ± 0,1 кг соответственно). Кроме того, в течение 2-го года значительно более высокий процент пациентов, которые продолжали получать лорказерин, чем тех, кто получал плацебо, сохранили свою потерю веса (67.9% vs. 50,3% соответственно) (34). На основании данных испытаний, указывающих на появление фармакологической толерантности у некоторых пациентов, рекомендуется, если потеря веса не менее 5% не достигается в течение 12 недель лечения лорказерином, прием препарата следует прекратить, поскольку маловероятно, что значимая потеря веса будет достигнута при продолжении лечения (32). В другом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с параллельными группами (исследование BLOSSOM) пациенты, получавшие лорказерин 10 мг дважды или один раз в день в течение 1 года, потеряли в среднем 5 баллов.8% и 4,7% от массы тела соответственно по сравнению с 2,8% в группе плацебо (35). Наиболее частыми побочными эффектами лорказерина были головная боль, тошнота и головокружение. Важно отметить, что не было доказательств увеличения сердечной вальвулопатии у пациентов, получавших лорказерин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,35).

    Лечение лорказерином было связано со значительным уменьшением окружности талии, ИМТ, уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН), инсулина, гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и инсулинорезистентности в течение первого года терапии.Однако уровни ГПН и инсулина имели тенденцию к увеличению вместе с массой тела в течение второго года терапии (34). Аналогичным образом, ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ улучшились в течение первого года терапии, но увеличились в течение 2-го года (34). На уровни аполипопротеина A-I (ApoA-I) это не повлияло (35). И SBP, и DPB немного улучшились с лорказерином (34). Кроме того, лорказерин вызывал значительное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и фибриногена (34). В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в котором изучались эффекты лорказерина у пациентов с СД2 (исследование BLOOM-DM), лорказерин по сравнению с плацебо значительно уменьшал окружность талии, окружность бедер, HbA1c, FPG и инсулинорезистентность, хотя гипогликемия несколько чаще наблюдалась при приеме лорказерина.При приеме лорказерина частота сердечных сокращений была значительно снижена. И САД, и ДАД снижались при приеме лорказерина, но не сильно отличались от плацебо (36).


    Налтрексон / бупропион

    Фиксированная комбинация налтрексон / бупропион (с замедленным высвобождением) была одобрена FDA, а также в Европейском союзе (ЕС) для лечения ожирения. Налтрексон является антагонистом опиоидов с высоким сродством к µ-опиоидным рецепторам и действует как подавитель аппетита, нарушая опосредованное β-эндорфином аутоингибирование нейронов POMC.Бупропион — атипичный антидепрессант, который ингибирует обратный захват дофамина и норадреналина и оказывает анорексический эффект за счет стимуляции активности клеток РОМС в дугообразном ядре гипоталамуса (37). Таким образом, связывая антагонист опиоидных рецепторов, который блокирует аутоингибиторную обратную связь (налтрексон), с агентом, усиливающим активность клеток POMC (бупропион), он дает синергетическую комбинацию лекарств, по крайней мере, с полностью аддитивными эффектами (38).

    Лечение фиксированной комбинацией налтрексон / бупропион (замедленное высвобождение) привело к потерям веса с поправкой на плацебо через 56 недель в диапазоне от 2.5% и 5,2% от исходной массы тела (39). Комбинация налтрексон / бупропион обычно хорошо переносится с приемлемым профилем побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами налтрексона / бупропиона являются тошнота, запор, головная боль, головокружение, бессонница, сухость во рту и диарея (40). В отличие от других препаратов центрального действия, таких как фентермин / топирамат и лорказерин, налтрексон / бупропион не имеет потенциала злоупотребления (41).

    Влияние налтрексона / бупропиона на гомеостаз глюкозы варьировалось от нейтрального до слегка благоприятного с соответствующими изменениями HbA1c от нейтрального до снижения на 0.5%. Было показано, что налтрексон / бупропион по сравнению с плацебо увеличивает уровень холестерина ЛПВП на 3-5 мг / дл, снижает уровень холестерина ЛПНП на 1-4 мг / дл и снижает уровень триглицеридов на 11-15 мг / дл (39) . Однако, с другой стороны, налтрексон / бупропион оказывает относительно неблагоприятное влияние на кровяное давление и частоту сердечных сокращений. В частности, налтрексон / бупропион увеличивает САД на 1,1–2,6 мм рт.ст. и увеличивает частоту сердечных сокращений на 0,8–1,1 уд / мин. Эти открытия могут быть связаны с индуцированным бупропионом ингибированием обратного захвата дофамина и норадреналина.Таким образом, налтрексон / бупропион противопоказан пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией (39).


    Лираглутид

    Лираглутид представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который был первоначально одобрен для лечения СД2, а позднее, на основании результатов клинических испытаний, демонстрирующих способность аналогов GLP-1 вызывать потерю веса. он также был одобрен как средство для похудания. По-видимому, потеря веса с помощью лираглутида опосредуется подавлением аппетита и задержкой опорожнения желудка (42).

    Лечение лираглутидом привело к потерям веса с поправкой на плацебо в диапазоне от 4,0% до 6,1% от исходной массы тела (39). Наиболее частыми побочными эффектами лираглутида являются тошнота и рвота, которые обычно возникают в течение первых 4 недель терапии (42).

    Лираглутид оказывает благоприятное воздействие на гомеостаз глюкозы, хотя, по-видимому, существует несколько повышенный риск гипогликемии. Снижение HbA1c от 0 до 0%.33–1,85%, в зависимости от препарата сравнения, наблюдались при применении лираглутида у пациентов с СД2 (39).

    В сетевом метаанализе, в ходе которого изучалось влияние агонистов рецептора GLP-1 на липидный профиль пациентов с T2DM, лираглутид по сравнению с плацебо вызывал небольшое среднее снижение уровня HDL-C на 0,39 мг / дл. С другой стороны, лираглутид вызывал среднее снижение ХС-ЛПНП, ОХ и ТГ на 4,64, 6,19 и 23,03 мг / дл соответственно по сравнению с плацебо (43).

    Лираглутид, по-видимому, оказывает благоприятное влияние на артериальное давление. Лечение лираглутидом ассоциировалось со снижением SPB на 2,6–3,1 мм рт. Однако лираглутид увеличивает частоту сердечных сокращений на 3–3,5 уд / мин (39). Кроме того, в исследовании пациентов с артериальной гипертензией и СД2 лечение лираглутидом по сравнению с плацебо было связано со значительным снижением среднего 24-часового САД на 5,73 мм рт.ст. и небольшим / незначительным снижением среднего 24-часового ДАД на 1.42 мм рт. И снова лираглутид вызывал значительное увеличение средней 24-часовой ЧСС на 6,16 уд / мин. Следует отметить, что положительное влияние лираглутида на 24-часовое артериальное давление не было связано с увеличением экскреции натрия с мочой (44).

    Влияние лираглутида на маркеры воспаления и гормоны, связанные с ожирением, различно (39). Однако лираглутид, по-видимому, улучшает маркеры окислительного стресса (45) и значительно снижает уровни вчСРБ (46,47).

    Что еще более важно, было показано, что лираглутид улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2. В большом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 9340 пациентов с СД2 и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, добавление лираглутида к стандартному лечению значительно снизило частоту первичного комбинированного результата (первая смерть от сердечно-сосудистых причин). , нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) на 13% по сравнению с плацебо.Кроме того, лираглутид снижал смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 22% и смертность от всех причин на 15% по сравнению с плацебо (48).


    Выводы

    Ожирение — это хроническое рецидивирующее многофакторное заболевание, которое стало серьезной угрозой для общественного здравоохранения во всем мире и связано с более высокой заболеваемостью рядом заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа и рак. Вмешательства в образ жизни с дополнительными подходами к фармакотерапии используются для лечения ожирения и его кардиометаболических последствий.Хотя изменение образа жизни, направленное на снижение потребления калорий и увеличение расхода энергии, остается краеугольным камнем в управлении ожирением, его эффективность часто ограничивается значительным увеличением веса в долгосрочной перспективе. Таким образом, для успешного лечения ожирения могут потребоваться дополнительные меры, и дополнительная фармакотерапия оказывается все более эффективной в этом отношении. Кроме того, ввиду нарастания глобальной эпидемии избыточного веса и ожирения, возможно, потребуется смена парадигмы в нашем нынешнем подходе к лечению ожирения с уделением большего внимания роли долгосрочной фармакотерапии для достижения и поддержания рекомендуемой потери веса.

    Поскольку наше понимание энергетического гомеостаза и его сложности в настоящее время значительно улучшилось, были разработаны новые фармакологические подходы для лечения ожирения. Однако долгосрочные эффекты этих фармакологических агентов полностью не известны. Фактически, некоторые предыдущие препараты для похудания были отменены из соображений безопасности, и это подчеркивает необходимость более тщательной оценки эффектов различных фармакологических агентов, используемых в настоящее время для лечения ожирения.

    К счастью, как стало очевидно из предыдущего обсуждения текущих клинических данных в этом обзоре, несколько доступных в настоящее время фармакотерапевтических препаратов для похудания связаны с положительными кардиометаболическими эффектами. Тем не менее, потребуются дальнейшие исследования для определения более эффективных лекарств с благоприятным кардиометаболическим действием, которые обеспечат значительную потерю веса с приемлемым профилем побочных эффектов.


    Благодарности

    Нет.


    Конфликт интересов : Авторы не заявляют о конфликте интересов.

    Этическое заявление : Авторы несут ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены.


    Список литературы

    1. Всемирная организация здравоохранения.Ожирение и лишний вес. Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария, 2018 г. Доступно в Интернете: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
    2. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, et al. Национальные, региональные и глобальные тенденции индекса массы тела с 1980 года: систематический анализ обследований состояния здоровья и эпидемиологических исследований с участием 960 стран-лет и 91 миллиона участников. Ланцет 2011; 377: 557-67. [Crossref] [PubMed]
    3. Vasan RS, Pencina MJ, Cobain M et al.Предполагаемые риски развития ожирения в Фрамингемском исследовании сердца. Энн Интерн Мед 2005; 143: 473-80. [Crossref] [PubMed]
    4. Келли Т., Ян В., Чен С.С. и др. Глобальное бремя ожирения в 2005 г. и прогнозы до 2030 г. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1431-7. [Crossref] [PubMed]
    5. Bleich SN, Bennett WL, Gudzune KA, et al. Влияние ИМТ врача на лечение ожирения и убеждения. Ожирение (Серебряная весна) 2012; 20: 999-1005. [Crossref] [PubMed]
    6. Нгуен DM, Эль-Сераг HB.Эпидемиология ожирения. Gastroenterol Clin North Am 2010; 39: 1-7. [Crossref] [PubMed]
    7. Адамс К.Ф., Шацкин А., Харрис Т. Б. и др. Избыточный вес, ожирение и смертность в большой перспективной когорте людей от 50 до 71 года. N Engl J Med 2006; 355: 763-78. [Crossref] [PubMed]
    8. Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, et al. Индекс массы тела и смертность от конкретных причин у 900 000 взрослых: совместный анализ 57 проспективных исследований.Ланцет 2009; 373: 1083-96. [Crossref] [PubMed]
    9. Нг М., Флеминг Т., Робинсон М. и др. Глобальная, региональная и национальная распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей и взрослых в период 1980-2013 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2013 г. Lancet 2014; 384: 766-81. [Crossref] [PubMed]
    10. Гольдштейн DJ. Благотворное влияние на здоровье умеренной потери веса. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16: 397-415. [PubMed]
    11. Пуарье П., Джайлз Т.Д., Брей Г.А. и др.Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания: патофизиология, оценка и влияние потери веса: обновленная версия Научного заявления Американской кардиологической ассоциации 1997 года об ожирении и сердечно-сосудистых заболеваниях Комитета по ожирению Совета по питанию, физической активности и метаболизму. Циркуляция 2006; 113: 898-918. [Crossref] [PubMed]
    12. Дрю Б.С., Диксон А.Ф., Диксон Дж. Б. Ведение ожирения: обновленная информация об орлистате. Vasc Health Risk Manag 2007; 3: 817-21. [PubMed]
    13. Свитинг А.Н., Табет Э., Катерсон, И.Д. и др.Управление ожирением и кардиометаболическим риском — роль фентермина / топирамата пролонгированного действия. Синдр диабетического метаболизма и ожирения 2014; 7: 35-44. [PubMed]
    14. Тейлор-младший, Дитрих Э., Пауэлл Дж. Лоркасерин для контроля веса. Синдр диабета, метаболизма, ожирения, 2013; 6: 209-16. [Crossref] [PubMed]
    15. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, et al. Снижение веса с помощью комбинированной терапии налтрексоном SR / бупропионом SR в качестве дополнения к модификации поведения: исследование COR-BMOD.Ожирение (Серебряная весна) 2011; 19: 110-20. [Crossref] [PubMed]
    16. Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Безопасность, переносимость и стойкая потеря веса в течение 2 лет с использованием аналога человеческого GLP-1, лираглутида, один раз в день. Инт Дж. Обес (Лондон) 2012; 36: 843-54. [Crossref] [PubMed]
    17. Брей GA. Лечение ожирения: прошлое, настоящее и будущее. Лучшая практика Res Clin Gastroenterol 2014; 28: 665-84. [Crossref] [PubMed]
    18. Патель Д.К., Стэнфордский футбольный клуб.Безопасность и переносимость лекарств от ожирения нового поколения: повествовательный обзор. Postgrad Med 2018; 130: 173-82. [Crossref] [PubMed]
    19. Юмук В., Цигос С., Фрид М. и др. Европейские рекомендации по лечению ожирения у взрослых. Факты об ожирении 2015; 8: 402-24. [Crossref] [PubMed]
    20. Баллинджер А. Орлистат в лечении ожирения. Экспертное мнение Pharmacother 2000; 1: 841-7. [Crossref] [PubMed]
    21. Гверчиолини Р.Механизм действия орлистата. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21 Приложение 3: S12-23. [PubMed]
    22. Rössner S, Sjöström L, Noack R, et al. Снижение веса, поддержание веса и улучшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний после 2 лет лечения ожирением орлистатом. Европейская группа изучения ожирения орлистата. Obes Res 2000; 8: 49-61. [Crossref] [PubMed]
    23. Падвал Р., Ли СК, Лау, округ Колумбия. Длительная фармакотерапия ожирения и избыточной массы тела. Кокрановская база данных Syst Rev 2003.CD004094. [PubMed]
    24. Торгерсон Дж. С., Хауптман Дж., Болдрин М. Н. и др. Исследование XENical в профилактике диабета у пациентов с ожирением (XENDOS): рандомизированное исследование орлистата в качестве дополнения к изменению образа жизни для профилактики диабета 2 типа у пациентов с ожирением. Уход за диабетом 2004; 27: 155-61. [Crossref] [PubMed]
    25. Сингх Дж., Кумар Р. Фентермин-топирамат: первое комбинированное лекарство от ожирения. Int J Appl Basic Med Res 2015; 5: 157-8. [Crossref] [PubMed]
    26. Нараянасвами V, Двоскин Л.П.Ожирение: текущие и потенциальные фармакотерапевтические средства и цели. Pharmacol Ther 2017; 170: 116-47. [Crossref] [PubMed]
    27. Смит С.М., Мейер М., Тринкли К.Е. Фентермин / топирамат для лечения ожирения. Энн Фармакотер 2013; 47: 340-9. [Crossref] [PubMed]
    28. Джордан Дж., Аструп А., Энгели С. и др. Сердечно-сосудистые эффекты фентермина и топирамата: новая комбинация лекарств для лечения ожирения. J Hypertens 2014; 32: 1178-88. [Crossref] [PubMed]
    29. Гарви В.Т., Райан Д.Х., Смотри М. и др.Двухлетняя устойчивая потеря веса и метаболические преимущества фентермина / топирамата с контролируемым высвобождением у взрослых с ожирением и избыточной массой тела (SEQUEL): рандомизированное плацебо-контролируемое расширенное исследование фазы 3. Am J Clin Nutr 2012; 95: 297-308. [Crossref] [PubMed]
    30. Ричи М.Э., Хардинг А., Хантер С. и др. Безопасность сердечно-сосудистой системы во время и после использования фентермина и топирамата. Журнал J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 513-22. [Crossref] [PubMed]
    31. Уинслоу Д.Х., Боуден С.Х., ДиДонато К.П. и др.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование перорального препарата с пролонгированным высвобождением фентермина / топирамата для лечения обструктивного апноэ во сне у взрослых с ожирением. Сон 2012; 35: 1529-39. [Crossref] [PubMed]
    32. Manning S, Pucci A, Finer N. Фармакотерапия ожирения: новые агенты и парадигмы. Ther Adv Chronic Dis 2014; 5: 135-48. [Crossref] [PubMed]
    33. Brashier DB, Sharma AK, Dahiya N, et al. Лорказерин: новый препарат от ожирения.J. Pharmacol Pharmacother 2014; 5: 175-8. [Crossref] [PubMed]
    34. Смит С.Р., Вайсман Н.Дж., Андерсон С.М. и др. Группа изучения модификации поведения и лорказерина для лечения избыточного веса и ожирения (BLOOM). Многоцентровое плацебо-контролируемое исследование лорказерина для контроля веса. N Engl J Med 2010; 363: 245-56. [Crossref] [PubMed]
    35. Фидлер М.С., Санчес М., Рэтер Б. и др. Годичное рандомизированное исследование лорказерина для снижения веса у взрослых с ожирением и избыточным весом: исследование BLOSSOM.J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 3067-77. [Crossref] [PubMed]
    36. O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование лорказерина для снижения веса при сахарном диабете 2 типа: исследование BLOOM-DM. Ожирение (Серебряная весна) 2012; 20: 1426-36. [Crossref] [PubMed]
    37. Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Налтрексон / бупропион при ожирении: исследуемая комбинированная фармакотерапия для снижения веса. Pharmacol Res 2014; 84: 1-11.[Crossref] [PubMed]
    38. Caixàs A, Albert L, Capel I, et al. Налтрексон с замедленным высвобождением / бупропион с замедленным высвобождением для лечения ожирения: обзор имеющихся на сегодняшний день данных. Drug Des Devel Ther 2014; 8: 1419-27. [Crossref] [PubMed]
    39. Vorsanger MH, Subramanyam P, Weintraub HS, et al. Сердечно-сосудистые эффекты новых средств для похудания. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 849-59. [Crossref] [PubMed]
    40. Шерман М.М., Унгуряну С., Рей Дж.Налтрексон / бупропион ER (Contrave): недавно одобренный вариант лечения хронического контроля веса у взрослых с ожирением. ПТ 2016; 41: 164-72. [PubMed]
    41. Verpeut JL, Bello NT. Оценка лекарственной безопасности налтрексона / бупропиона для лечения ожирения. Мнение эксперта Drug Saf 2014; 13: 831-41. [PubMed]
    42. Mehta A, Marso SP, Neeland IJ. Лираглутид для контроля веса: критический обзор доказательств. Obes Sci Pract 2017; 3: 3-14. [Crossref] [PubMed]
    43. Sun F, Wu S, Wang J, et al.Влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на липидный профиль при диабете 2 типа: систематический обзор и сетевой метаанализ. Clin Ther 2015; 37: 225-41.e8. [Crossref] [PubMed]
    44. Лиакос А., Ламбадиари В., Баргиота А. и др. Влияние лираглутида на амбулаторное кровяное давление у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Диабет, ожирение, метаболизм 2019; 21: 517-24. [Crossref] [PubMed]
    45. Риццо М., Абате Н., Чандалия М. и др.Лираглутид снижает окислительный стресс и восстанавливает уровни гемоксигеназы-1 и грелина у пациентов с диабетом 2 типа: проспективное пилотное исследование. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 603-6. [Crossref] [PubMed]
    46. Кахал Х., Абурима А., Унгвари Т. и др. Влияние лечения лираглутидом на риск атеротромботических заболеваний у молодых женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников и контрольной группы. BMC Endocr Disord 2015; 15:14. [Crossref] [PubMed]
    47. Дэвис М.Дж., Бергенсталь Р., Боде Б. и др.Эффективность лираглутида для похудания среди пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное клиническое испытание диабета SCALE.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *