Средства для поддержания печени: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Препараты для очищения печени

Печень человека является жизненно важным органом и от ее работы зависит не только самочувствие, но и состояние других систем. Обычно об этом вспоминают в тот момент, когда нарушение работы печени развилось очень сильно и на него нельзя повлиять пересмотром рациона или отказом от вредных привычек. Чтобы такого не случалось, следует заранее позаботиться о поддержании ее работы с помощью подходящих препаратов. Не обязательно использовать дорогие лекарственные средства – в некоторых случаях будет достаточно биологически активных добавок на растительных компонентах. В частности, неплохо себя зарекомендовали средства на основе овса в форме таблеток, чая или раствора.

Чем овес полезен для печени?

В состав овса входит ряд компонентов, которые благотворно сказываются на всем организме в целом:

• Витамины группы В, К, А, Е, F – способствуют росту волос, правильной работе нервной системы, влияют на обменные процессы и расщепление углеводов.

• Ряд микро- и макроэлементов, таких как медь, селен, железо, фтор, цинк – влияют на многие процессы в организме.

Главная особенность овса заключается в его возможности способствовать образованию и выведению желчи, что играет ключевую роль в поддержании функционального состояния печени. Ферменты и флавоноиды, которые это растение также содержит в большом количестве, благотворно влияют на пищеварительную систему.

Поддерживаем печень – ведем здоровый образ жизни

В вопросах поддержания организма не стоит ограничиваться приемом средств на основе овса. Чтобы стимулировать выведение вредных веществ из печени, необходимо вести здоровый образ жизни:

• употреблять больше растительной пищи, зелени;

• пить воду, подходящую по своему минеральному составу;

• отказаться от алкоголя, жирных, копченых и соленых продуктов;

• проводить больше времени на свежем воздухе.

При этом стоит избегать непроверенных народных методов очистки печени, поскольку они могут только навредить здоровью и создать дополнительные проблемы.

Недостатки и противопоказания чистки печени овсом

Несмотря на мягкое действие и общую полезность растения, в некоторых случаях его нельзя использовать. В частности, противопоказания к чистке печени включают:

• почечную недостаточность;

• заболевания желчного пузыря, его удаление;

• индивидуальную непереносимость.

При использовании овса в качестве средства для поддержания печени, стоит соблюдать осторожность и изучить совместимость других препаратов с биологически активными добавками на его основе.

СИЛИМАРИН » Polski Lek S.A.

Пищевая добавка.
Таблетки для глотания.

Таблетки Силимарин являются пищевой добавкой и предназначены для людей, страдающих от дискомфорта в области печени. Помогает в правильном функционировании

 (…) подробнее

Пищевая добавка.
Таблетки для глотания.

Таблетки Силимарин являются пищевой добавкой и предназначены для людей, страдающих от дискомфорта в области печени. Помогает в правильном функционировании печени и активирует процесс физиологического очищения. Силимарин оказывает защитное действие и способствует регенерации клеток печени
Расторопша пятнистая (Silybum marianum L.) благотворно влияет на работу печени и также способствуют повышению детоксицирующих свойств печени. Обладает гепатопротекторной функцией и участвует в регенерации клеток печени. Правильная работа печени — одно из важных условий для поддержания здоровья всего организма, так как любые обменные процессы в организме человека так или иначе связаны с печенью.

Состав: наполнители: целлюлоза, сорбитолы; экстракт расторопши (Silybum marianum L.), стандартизованный по содержанию силимарина; противослеживатель:: полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, магниевые соли жирных кислот.

Активное вещество	Количество в одной таблетке (0,7 г)	Количество в рекомендуемой ежедневной порции (половина таблетки)
Экстракт расторопши	100 мг	50 мг
В том числе силимарин	70 мг	35 мг

Продукт может содержать лактозу (из молока).

Проглотите таблетку и запейте ее водой.

Рекомендуемая суточная доза: 1/2  таблетки  в день.

Не превышайте рекомендуемую суточную дозу.
Пищевые добавки не являются альтернативой (заменой) разнообразному питанию.

Не употреблять при повышенной чувствительности к какому-либо компоненту препарата.
Препараты расторопши не рекомендуются для детей, беременных и кормящих женщин без медицинского наблюдения.

Гепатопротекторы для собак — ветаптека Рыжий Кот

Нарушение работы печени у собак может быть связано с различными факторами: возрастными изменениями, последствия приема лекарственных препаратов, некачественные корма и другие. Чтобы надежно защитить печень питомца мы рекомендуем использовать специальные гепатопротекторы для собак. В данном разделе представлены препараты от ведущих мировых производителей, таких как: Артериум, Апи Сан, Нутри-Вет и другие.

Они эффективно защищают печень и при этом не наносят никакого вреда здоровью собаки. В их состав входят биологические вещества, которые способствуют улучшению метаболизма печени и положительно влияют на ферментативную активность этого важного органа.

Гепатопротекторы для собак: 

• восстанавливают структуру печени, 
• стимулируют выведение желчи, 
• защищают от негативного воздействия токсинов,
• регулируют цикл мочевины.

Они делятся на три вида: животные, растительные, синтетические. Особую популярность среди гепатопротекторов для собак получили препараты растительного происхождения. Учитывая постоянное желание печени защищаться от всего искусственного, такая популярность является вполне заслуженной.

В состав гепатопротекторов для собак входят фосфолипиды, восстанавливающие мембрану печени, экстракт расторопши, который является природным антиоксидантом, аминокислоты. В зависимости от предпочтений и удобства использования вы можете выбрать таблетки или же суспензии. Но не забывайте, что прежде чем начинать какое-либо лечение четвероногого друга, сперва нужно обратиться к ветеринару. Исходя из диагноза, он назначит правильное лечение.

Купить гепатопротекторы в Киеве 

Заказывайте препараты для лечения печени у собак в ветеринарной аптеке Рыжий Кот. В нашем интернет магазине представлены только качественные ветпрепараты по доступным ценам. Вы всегда можете получить профессиональную консультацию наших ветеринаров, связавшись с ними по одному из номеров телефона, указанных на сайте.

Зоомагазин Рыжий Кот осуществляет доставку по Киеву, а также отправляет товар в другие города Украины. Наш курьер максимально быстро доставит ваш заказ прямо домой в удобное для вас время.

Препараты для поддержания печени — bizon.by

·         Каковы функции печени

·         Лекарства, которые способствуют лечению и поддержанию печени

·         Препараты, которые имеют растительное происхождение

·         Препараты, которые имеют животное происхождение

 

Препараты для поддержания печени помогают в ее лечении. Печень является самой крупной железой в организме человека. Она составляет 2,5% от общей массы тела. У взрослых мужчин средний вес печени составляет 1,5 кг, а у женщин – 1,2 кг.

Расположился этот орган в верхней части брюшной полости. Печень присоединяется определенными связками к диафрагме, брюшине и другим органам. Покрыта специальной капсулой, иными словами, фиброзная оболочка. Печень является достаточно мягким, но при этом плотным органом, имеет коричнево-красный цвет. Этот орган включает в себя четыре доли: большую правую, чуть меньше – левую, значительно меньшую хвостатую, квадратную долю, которые образуют нижнюю заднюю поверхность печени.

Каковы функции печени

Этот орган находится в центре всех процессов, которые отвечают за обмен веществ. Практически половина всего синтезируемого белка на протяжении суток образуется именно в печени. В ней формируются всевозможные белковые комплексы. Печень исполняет одну из важных ролей в организме человека – трансформацию аминокислот. Через печень проходят абсолютно все питательные вещества, которые попадают в кровь из самого пищеварительного тракта, в ней они и перерабатываются. Этот орган является конечной остановкой гликогена в организме.

Она принимает активное участие в регуляции уровня сахара в крови человека. Если уровень сахара повышается, то клетки этого органа способны превратить глюкозу в гликоген.

Если разобраться, то печень отвечает за множество функций (всех их и не перечесть), при нарушении которых могут возникать проблемы. Но все это можно предотвратить, а в дальнейшем поддерживать работу печени.

Лекарства, которые способствуют лечению и поддержанию печени

Жирная, жареная, соленая, острая, кислая пища, прием алкогольных и газированных напитков отрицательно воздействуют на печень. После приема всего вышеперечисленного человеческой печени помощь просто необходима. Большинство людей стараются незамедлительно ее оказывать, принимая различные гепатопротекторы, выбор которых достаточно велик в каждой аптеке.

Если в течение трех дней употреблять все вышеперечисленное, то печень может начать просить о помощи через следующие симптомы:

·         чувство тяжести и даже боли в правом подреберье;

·         температура тела может повыситься;

·         во рту появляется привкус горечи.

Чтобы такого не случилось, о ней стоит хорошо заботиться. Специалисты, все как один, советуют принимать гепатопротекторы.

Идеального лекарства для лечения печени на сегодняшний день так и не произвели. Хотя самих препаратов очень много. Столкнувшись с этой проблемой, человеку будет из чего сделать выбор. Это могут быть и растительные средства, и различные производные аминокислот, и фосфолипиды и многое другое.

Препараты, которые имеют растительное происхождение

Одним из самых распространенных растений, которые способны защитить печень, является расторопша пятнистая, или, как принято называть ее в народе, чертополох. Его исцеляющие свойства стали известны еще 2000 лет тому назад. Она выделяет главное сильнодействующее вещество – силимарин. Именно данное вещество предотвращает деформацию клеточных мембран печени, стимулирует рост новых здоровых клеток. Принимаются лекарственные препараты расторопши при токсических поражениях печени от лекарств и других химических препаратов. Это могут быть: гепатиты любой категории, цирроз, холангит и многие другие заболевания.

Лекарство из расторопши является препаратом для поддержания печени. Их принимают в момент повышения нагрузок на этот орган. Существует достаточно много лекарственных препаратов, которые содержат в себе силимарин. К примеру, всем известный «Карсил» или его новейшая рецептура «Карсил Форте». Этот препарат характеризуется немалым количеством сильнодействующего вещества, которое содержится всего в одной капсуле.

Есть и те производители, которые считают, что одной только расторопши недостаточно. К примеру, такой препарат, как «Гепабене», помимо сиалиса, содержит в себе и экстракт аптечной дымянки, который способен оказать желчегонные и спазмолитические действия.

Лекарства, которые включает это растение, принимали еще до нашей эры. Основным сильнодействующим веществом артишока считается цимарин. По своим свойствам он очень похож с силибинином. Лекарства, которые включают в свой состав артишок: «Хофитол», «Экстракт артишока», «Артишок горький». Эти препараты применяют при терапии холециститов, алкогольного отравления организма, гепатитов, атеросклероза. Артишок оказывает мочегонное действие, благодаря которому снимаются отеки.

Такой препарат, как «Лив 52», не содержит расторопшу. Но в его состав входят различные экстракты каперсов, паслена, цикория и многих других видов растения. Этот препарат способствует восстановлению клеток печени. Он обладает желчегонными действиями. Является хорошим защитником печени от внешних воздействий и от спиртного. Это лекарство принято принимать при остром или же хроническом гепатите, циррозе печени, анорексии. Но многие врачи назначают этот препарат в качестве профилактического средства.

Препараты, которые имеют животное происхождение

Таких препаратов совсем немного. К примеру «Сирепар» изготавливают из гидролизата печени крупного рогатого скота, а «Гепотосан» – из некоторых клеток свиной печени. Такие лекарства обладают детоксикационным, гепатопротекторным действием. Они способствуют восстановлению функциональной активности органа. Принимать эти препараты принято при циррозе печени, гепатитах и некоторых других заболеваниях. Это лекарство продается только по рецепту врача.

Аминокислоты принимают очень важную роль в функционировании и работе печени. Например «Гептрал» и «Гептор» принимают активное участие в синтезе фосфолипидов и всевозможных биологически активных веществ. Он способствует расщеплению жиров и достаточно хорошо и быстро выводит их из печени. Более того, он обладает сильным антидепрессивным эффектом, который способен проявиться еще в конце первой недели приема этих лекарств. Принимать их принято в момент токсических поражений печени, депрессии и некоторых других симптомах.

Лекарственный препарат «Гепа-Мерц» способен снизить достаточно повышенный уровень аммиака. Принимать таблетки принято при некоторых токсических поражениях, для лечения нарушений головного мозга, которые вызваны нарушениями работы печени. Такой препарат достаточно эффективен для профилактики различных заболеваний печени. Курс приема данного лекарства длится от двух до четырех недель.

Существует достаточно большое количество лекарственных препаратов, которые способствуют улучшению работы функций печени, предотвращают серьезные заболевания, являются профилактическими и поддерживающими средствами. Но стоит помнить, что прием любого лекарства необходимо обсудить с врачом-специалистом. Это необходимо делать не только при печеночных заболеваниях, а при любых, чтобы не навредить самому себе, а в частности, своему здоровью. Ведь не каждый организм способен принимать те или иные препараты. Для одних они подходят и способствуют улучшению, а для других – могут стать губительными. Так что, как бы человек ни был уверен в своих знаниях, каким бы начитанным и умным он ни был, стоит помнить, что самолечение губительно.

Вам все еще кажется, что вылечить печень тяжело?

Что может повлиять на работу вашей печени

Печень является самым большим и главным фильтром в организме человека. Выделяют некоторые факторы, которые непосредственно влияют на ее работу и жизнедеятельность организма в целом:

• Нарушение диеты. Для качественного переваривания жиров необходима желчь, которая вырабатывается клетками печени. При повышенном поступлении жиров в организм, на этот орган усиливается нагрузка, нарушается его работа, что может привести к жировому перерождению.
• Употребление алкоголя. При повышенном содержании алкоголя в крови вырабатывается его метаболит — ацетальдегид, который отличается высокой токсичностью. Они значительно повреждают клетки сердца, печени, стенки сосудов.
• Неконтролируемый прием медикаментов. В печени происходит биотрансформация медикаментов, то есть перевод их в форму для более безопасного выведения из организма. При неправильном использовании препаратов, их токсические эффекты более выражены, что негативно влияет на работу печеночных клеток.
• Паразиты. В тканях печени содержится большое количество питательных веществ, поэтому она является органом-мишенью. Некоторые возбудители гельминтоза, могут вызывать цирроз печени, абсцессы.
• Токсины. Часто при работе на вредном производстве (химическая промышленность, лаборатории, научно-исследовательский центры) в организм попадает множество токсических веществ. В печени происходит их детоксикация, многие соединения накапливаются в ней.

Также на работу печени влияет нарушение пищевого рациона, режима дня, курение и наркомания.

Врач-консультант ГУ МНИИ им Габричевского Копанев Ю.А., говорит о том, что для нормальной работы печени необходимо поступление в организм достаточного количества витаминов. С их помощью можно:

• Укрепить иммунную систему.
• Поддерживать гомеостаз печеночных клеток.
• Ускорить восстановление печени, повысить ее защитные функции.
• Наладить процессы обмена веществ.

Многие витамины поступающие извне в организм, в большом количестве накапливаются в печени и выполняют свои функции. Если же возникает белковая недостаточность, нарушается усвоение этих питательных веществ с развитием гиповитаминоза. При нарушении обменной функции печени возникает нарушение всасывания жирорастворимых витаминов. Это чревато снижением защитных функций печени, нарушением выработки ферментов, патологией пищеварения, развитием интоксикации.

Также для нормального функционирования печени и ее ферментов, необходимо достаточное поступление в организм микроэлементов, в первую очередь цинка и селена. При их недостатке заболевания печени протекают тяжело, защитные функции менее выражены.

На современном фармацевтическом рынке существует большое количество лекарственных средств обладающих высокой гепатотоксичностью. Профессор института профессионального образования МГМУ им Сеченова Буеверов говорит, что лекарственное поражение печени возникает у одного больного из десяти тысяч. Возможно развитие таких неблагоприятных последствий:

• Аллергическая токсичность. Может возникнуть при генетической предрасположенности к накоплению в организме продуктов распада лекарственных веществ и развитию аллергии на них.
• Передозировка препаратами. При использовании неправильной дозы лекарства, возникает токсическое поражение клеток печени с нарушением их работоспособности.
• Аллергия на лекарства. Возникает при повторном использовании неподходящих для организма лекарств. Формируется патологическая иммунная реакция с нарушением функций печени.

Наиболее токсичными для этого органа средствами являются:

• Нестероидные противовоспалительные средства (парацетамол).
•  Антибактериальные препараты.
• Противоопухолевые, противотуберкулезные.
• Пищевые добавки и фитотерапия.
• Анаболические гормоны.

Поэтому важно использовать все лекарственные средства только по назначению лечащего врача. Признаки поражения печени могут длительное время себя никак не проявлять. Но если возникают такие симптомы как — боли в правом подреберье, изменение цвета кожи, изменение привкуса во рту, важно обратиться за медицинской помощью и обследованием. Важно ежегодно проходить плановые профилактические осмотры, сдавать необходимые анализы, использовать витамины для печени.

Витамины А ретинола. Значительное количество данного вещества снижается при развитии цирроза, гепатита. Возникает повышенная ломкость ногтей, нарушение зрения, шелушение кожи, снижается активность обменных процессов. Также в тяжелых случаях может сформироваться бельмо на глазу.

• Продукты содержащие витамин А. Данное вещество содержится в печени морских рыб, моркови, красном мясе, рыбьем жире. Также, при недостатке витамина А, важно его получать дополнительно, в качестве лекарственного средства. Но нельзя использовать его самостоятельно, только по предписанию врача. Потому как при гипервитаминозе, возможно развитие шелушения, выпадение волос. Избыток данного витамина также откладывается в печени, тем самым нарушая ее функцию.

Витамины группы B. Тиамин (В1) принимает участие в жировом, углеводном обмене, стимулирует работу гепатоцитов. Рибофлавин (В2) стимулирует выработку и накопление гликогена, желчи, участвует в процессах пищеварения и восстановления печени при ее поражении. Никотиновая кислота (В3) повышает защитную функцию клеток печени, играет важную роль в процессах энергетического обмена. Холин (В4) является стимулятором работы кишечника, нейтрализует токсины, при его недостатке развивается жировая дистрофия. Пиридоксин (В6) участвует в обмене белков и жиров, поддержке печени и ее ферментов. Инозит (В8) укрепляет стенки клеток, способствует хорошему оттоку желчи. Цианокобаламин (В12) поддерживает кроветворение.

• Продукты содержащие витамин В. Эти вещества содержатся в постном мясе, яйцах, свежей зелени, молочных продуктах. Поэтому при соблюдении сбалансированной диеты, необходимость в дополнительных поступлениях этих витаминов нет.

Витамины E токоферола. Это вещество является антиоксидантом, поэтому тормозит процессы старения, повышает иммунный ответ, поддерживает стабильность работы и целостность гепатоцитов при заболеваниях печени. Также при его недостатке развивается дистрофия печени, нарушается переработка липидов.

• Продукты содержащие витамин Е. Необходимая доза данного вещества содержится в красной рыбе, различных орехах, зеленых овощах и фруктах. Большое количество этого вещества можно обнаружить в различных маслах растительного происхождения.

Витамины С аскорбиновая кислота. Также является антиоксидантом, связывает и устраняет свободные радикалы. Он нормализует холестериновый обмен, тем самым снижая признаки жирового перерождения печени. Препятствует разрушению печеночных клеток свободными радикалами, повышает защитные функции печени.

• Продукты содержащие витамин С. Много этого вещества содержится в цитрусовых, шиповнике, рябине, землянике, шпинате. Гипервитаминоза витамина С практически никогда не происходит, потому как излишки этого вещества выводятся из организма с мочей.

Витамины N липоевая кислота. Это соединение значительно усиливает работу печени, повышает ее защитные свойства, нормализует метаболизм веществ и микроэлементов. Широко используется при наличии воспалительных процессов, для профилактики заболеваний печени.

• Продукты содержащие витамин N. Липоевая кислота содержится в говядине, мясных субпродуктах, шпинате, белокочанной капусте. Также данное вещество можно приобрести отдельно как лекарственное средство.

Каждый из витаминов выполняет ряд своих функций, в общем поддерживая гомеостаз в организме человека.

Для нормальной работы организма в целом важно придерживаться принципов здорового образа жизни. Желательно нормализовать свой пищевой и питьевой рацион, заниматься спортом дозируя физические нагрузки, отказаться от курения, употребления алкоголя.

0 отзывов

Комплекс для поддержания нормальной функции вашей печени

0 грн

1 148 грн

Нет на складе

Есть в наличии

Нет на складе

Ресурс 10 В корзину

При болезнях гепатобилиарной системы важно использовать не только лекарственные средства, но и дополнительные пищевые добавки. Используя витамины для восстановления печени Orthomol Cholin Plus можно добиться таких результатов:

• Нормализация белкового обмена веществ в печени.
• Улучшение работы желчных и печеночных ферментов.
• Укрепление структуры гепатоцитов.

Также, с помощью комплекса Orthomol Cholin Plus можно улучшить течение болезни печени, и профилактировать развитие других патологий. Качественно восстановить работу ферментов, наладить выработку желчи, улучшить метаболизм. С его помощью можно укрепить иммунные защитные силы организма, нормализовать артериальное давление. Регулярное и правильное использование этого витаминного средства улучшить общее самочувствие, наладит физиологические процессы в организме.

Сау бауыр | Бауырды емдеуге арналған препараттар

В современной медицине описаны более 100 заболеваний печени, и многие из них могут успешно лечиться с помощью лекарственных препаратов, причем иногда с очень хорошими результатами.

Терапия: цель и средства

Лекарственная терапия заболеваний печени имеет определенные задачи. Основная цель препаратов – устранить существующие причинные факторы, предопределяющие развитие и прогрессирование болезни. Различные препараты для восстановления печени могут купировать воспалительные процессы, поддерживать и нормализовать функцию клеток печени, стимулировать ее регенерацию, то есть восстановление. И, наконец, конечной целью терапии всегда является полная реабилитация пациента.

Для лечения печени применяется множество лекарств, которые можно разделить на четыре основных группы [1] :

• Средства, используемые для профилактики заболеваний, например, иммуноглобулины или вакцины против вирусных инфекций, поражающих печень (вакцина против гепатита В)
• Антидоты, которые применяются в качестве препаратов, предотвращающих токсическое поражение печени
• Лекарства, используемые для первичной терапии. Их действие направлено на механизм, который лежит в основе заболевания печени
• Препараты для восстановления печени, предназначенные для коррекции последствий поражения.

По некоторым данным, в медицинской практике применяется 90-100 препаратов, которые предназначены для лечения заболеваний печени. Они могут быть как растительными средствами, так и представлять собой химические субстанции. На самых популярных лекарствах остановимся более подробно.

Средства синтетического происхождения

Противовирусные препараты

Лекарства этой группы препятствуют размножению вирусов-возбудителей гепатита. Они применяются при остром вирусном гепатите С, хроническом гепатите В, С и D. Речь идет об интерфероне, а также о средствах-аналогах пурина — ацикловире, фамцикловире, ганцикловире, ламивудине, рибавирине и некоторых других препаратах.

Иммуностимуляторы

Препараты этой группы стимулируют иммунный ответ и помогают повысить активность ослабленной иммунной системы. Так действуют интерферон, лекарства, содержащие селен, цинк, а также некоторые растительные средства.

Селен применяется в качестве препарата, оказывающего мощное антиоксидантное действие. Кроме того, он стимулирует иммунную систему, защищает клетки печени и способствует выведению тяжелых металлов из организма. Еще один микроэлемент, который может применяться при заболеваниях печени, – цинк. Он играет важную роль в обменных процессах и в работе иммунной системы. При хронической алкогольной интоксикации всасывание цинка в кишечнике ухудшается, что обусловливает его дефицит. Недостаточность цинка при алкогольных заболеваниях печени и циррозе могут способствовать снижению иммунного ответа и, как следствие, высокой восприимчивости инфекциям. Применение цинка в качестве препарата для лечения печени обусловлено и его значительной ролью как составляющего компонента более двух сотен ферментов, участвующих в различных биохимических реакциях [1].

Урсодезоксихолевая кислота

Механизм действия препаратов на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) до сих пор до конца не изучен, однако известно, что она защищает клетки печени, оказывает иммуномодулирующее, желчегонное действие [1]. Кроме того, для препаратов УДХК характерна способность снижать насыщенность желчи холестерином и повышать его растворимость, что обусловливает свойство этих средств снижать литогенный индекс желчи и препятствовать образованию холестериновых желчных камней, а также растворять уже имеющиеся конкременты.

Препараты УДХК назначают при лечении различных заболеваний печени, в том числе при первичном билиарном циррозе, острых и хронических вирусных гепатитах, алкогольной болезни печени, холестазе и других патологиях. Противопоказанием к назначению препаратов УДХК являются острое воспаление желчного пузыря и/или желчных протоков, обструкция желчных путей (закупорка, к примеру, камнями) и некоторые другие заболевания.

Лактулоза

Лактулоза — фармакологически неактивный препарат. Многочисленные эффекты этого средства проявляются только после его распада, осуществляемого бактериальными ферментами в толстом кишечнике. Многие потребители относят лактулозу к слабительным лекарствам, и ошибаются — она принадлежит и к числу препаратов для лечения печеночной энцефалопатии. Кроме того, ее применяют с профилактической целью при циррозе и других хронических болезнях печени. Для получения терапевтического эффекта лечение препаратами лактулозы должно быть длительным.

Аминокислоты

При лечении печени применяются и аминокислоты, которые стимулируют образование мочевины из высокотоксичного продукта обмена азотистых веществ, аммиака. К этим средствам относится оринитина аспартат, который при приеме внутрь превращается в два препарата — орнитин и аспартат, принимающие участие в регуляции обмена веществ в клетках печени.

Орнитин способствует снижению повышенной концентрации аммиака в плазме крови при нарушении дезинтоксикационной функции печени. Применение средств на основе орнитина также позволяет нормализовать кислотно-щелочной состав, выработку инсулина и улучшить белковый обмен [1]. Благодаря этим свойствам препарата достигается гепатопротекторный, дезинтоксикационный эффекты, обусловливающие применение этого средства при лечении печеночной энцефалопатии, гепатита, цирроза печени. Еще одна аминокислота, необходимая для нейтрализации и выведения аммиака и применяющаяся в качестве средства для лечения различных заболеваний печени, — аргинин.

Адеметионин

Адеметионин, или S-аденозилметионин присутствует почти в клетках организма, среди которых и печень, и играет важную роль в обмене веществ. Для препаратов адеметионина характерна способность предотвращать перекисное окисление липидов и защищать клетки печени, а также проявлять антиоксидантный и детоксицирующий эффект. Средства, содержащие адеметионин, стимулируют образование и выведение желчи, ускоряют восстановление ткани печени, замедляют ее разрастание — фиброз.

Препарат назначают при многих заболеваниях печени и желчевыводящих путей, в том числе алкогольной болезни, токсическом и лекарственном поражении, застое желчи, компенсированном циррозе и других.

Препараты растительного происхождения

Особое место в ряду лекарств для лечения различных заболеваний печени занимают средства, имеющие растительное происхождение. Экстракты растений используются при заболеваниях печени на протяжении более 2000 лет. На сегодняшний день доказан гепатопротекторный эффект более чем 170 препаратов, полученных их экстрактов растений, которые относятся примерно к 55 различным семействам [1]. И одними из наиболее изученных и широко известных лекарств растительного происхождения, применяющихся при самых различных заболеваниях печени, являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.

Эссенциальные фосфолипиды

Основной источник эссенциальных фосфолипидов — соевые бобы, которые на протяжении многих веков известны как зерновые, имеющие жизненно важное значение для здоровья человека. В очищенном сыром соевом масле содержится 30-45% жироподобных веществ фосфатидов (соевого, или сырого лецитина) [1]. В состав последних, в свою очередь, входит 15-20% фосфатидилхолина (лецитина) — вещества, необходимого для построения клеточных стенок, мембран [1].

Эссенциальные фосфолипиды получают в результате высокой очистки фосфатидилхолиновой фракции соевого масла. В их состав должно входить не менее 76% фосфатидилхолина — основного структурного компонента клеточных мембран. Эндогенный, то есть «собственный» фосфатидилхолин, синтезирующийся в организме, может быть замещен фосфолипидами, входящими в состав лекарств. Они соответствуют эндогенным фосфолипидам по химической структуре, но благодаря высокому содержанию в них полиненасыщенных жирных кислот превосходят их по активности.

Эссенциальные фосфолипиды «встраиваются» в поврежденные клеточные мембраны, восстанавливая нормальную структуру клеточной стенки клеток печени, гепатоцитов. За счет этой способности они оказывают ряд терапевтических эффектов, и в том числе улучшают функциональное состояние печени и нормализуют ее дезинтоксикационную функцию, способствуя сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов [2].

Лекарственные свойства препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, и их влияние на печень были изучены во множестве исследований, которые продемонстрировали мощный гепатопротекторный и терапевтический эффект. Была подтверждена и способность этих средств защищать клетки печени при интоксикации рядом химических субстанций, в том числе и этиловым спиртом, а также лекарственными препаратами (например, рифампицином — лекарством для лечения туберкулеза, — парацетамолом и другими) [1].

Эссеннциальные фосфолипиды — это лекарство для печени, которое применяется при множестве заболеваний, среди которых:

• Повреждение печени вследствие воздействия токсинов
• Хронические гепатиты
• Цирроз
• Жировая дистрофия различного происхождения
• Алкогольный гепатит
• Нарушение работы при других заболеваниях
• Токсикоз беременности
• Псориаз
• Состояние после лучевой терапии, при котором поражается печень [2].

Кроме того, к лекарствам, содержащим эссенциальные фосфолипиды, прибегают после успешного лечения желчнокаменной болезни с целью профилактики рецидива.

Средства, содержащие силимарин

Силимарин — смесь трех лекарственных веществ, флаволигнанов, — силибинина, силидианина и силикристина, которые получают из семян расторопши. Основным фармакологически активным компонентом этой комбинации является силибинин. Лекарствам для печени, содержащим силимарин, присущ актиоксидантный и гепатопротекторный эффект. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых веществ, оказывающих токсическое действие на гепатоциты.

Силимарин в виде пероральных лекарств назначают, если печень поражена вследствие злоупотребления алкоголем, а также при отравлении лекарственными и химически активными препаратами. Применение средств на основе силимарина также целесообразно при поддерживающем лечении у больных другими хроническими гепатитами различного происхождения и при циррозе.

Интерес врачей с точки зрения полученного эффекта вызывает благоприятное действие на печень комбинации двух лекарств: эссенциальных фосфолипидов и силимарина. При лечении этим комплексом хронического гепатита удалось получить хорошие результаты [1]. Инъекционную форму препарата, содержащую силибинин, применяют в качестве антидота при отравлении бледной поганкой.

Препараты на основе солодки голой

Основные компоненты, выделенные из корней солодки голой, — сапонины. Наиболее активным веществом является глицирризиновая кислота, которая входит в состав некоторых препаратов. Она проявляет комплексный лекарственный эффект:

• Связывает свободные радикалы
• Уменьшает проницаемость клеточной стенки
• Предотвращает проникновение внутрь клеток вирусных частиц.

При лечении глицирризиновой кислотой стимулируется образование интерферона, а, значит, повышается сопротивляемость вирусной инфекции. На этих свойствах препаратов глицирризиновой кислоты основаны их возможности защищать клетку, в том числе и гепатоцит, и оказывать противовирусное действие.

Долгое время считалось, что глицирризиновая кислота не относится к лекарствам для печени, однако впоследствии были доказаны ее гепатопротекторные способности. Хорошие результаты были получены в исследованиях, изучающих влияние средств, содержащих глицирризиновую кислоту, на печень и их эффективность при хроническом гепатите В и С. Следует заметить, что лекарствам, содержащим глицирризин, свойственна низкая биодоступность при приеме внутрь.

Другие растительные препараты для печени

В качестве препаратов, поддерживающих работу гепатобилиарной системы, применяются также средства на основе бетаина — натурального вещества, которое впервые было выделено из сахарной свеклы. Бетаин активирует обменные процессы и назначается при гепатитах, жировой болезни [1].

К перечню лекарств для поддержания печени растительного происхождения относятся и препараты, содержащие экстракт листьев артишока. Основное лекарственное вещество артишока, цинарин, повышает выведение из организма токсинов и мочевины, стимулирует желчевыведение, благоприятно влияет на липидный обмен. Препараты артишока применяются как желчегонное, дезинтоксикационное и гепатопротекторное средство при дискинезии желчных путей, хроническом холецистите, хроническом гепатите, циррозе.

Гепагард Актив инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Hepaguard Active капс.: 30 или 120 шт. (58624)

Биологически активная добавка к пище Гепагард Актив^® изготовлена на основе соевого лецитина, L-карнитина L-тартрата и витамина Е (α-токоферола ацетата).

Фосфолипиды — основные компоненты клеточных мембран (оболочек клеток), относятся к классу высокоспециализированных липидов, которые оказывают восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран, тормозят разрушение клеток. Фосфолипиды называют эссенциальными, что отражает их значение для организма, как незаменимых факторов роста и развития, необходимых для функционирования всех клеток организма. Эссенциальные фосфолипиды усваиваются очень быстро и устраняют мембранные дефекты клеток.

При регулярном курсовом приеме фосфолипидов удается ослабить негативное действие окисленных липидов, уменьшить степень выраженности мембранных повреждений, ускорить регенерацию мембран клеток, улучшить процессы метаболизма, протекающие в печени.

Гепагард Актив^® обладает гепатопротекторным действием. Как источник фосфолипидов, рекомендуется для улучшения функционального состояния печени, нормального выполнения печенью обменных процессов и детоксикации организма.

Очень важную роль в нормализации функции печени и ее защите играет содержащийся в БАД Гепагард Актив^® L-карнитин. Он способствует катаболическим превращениям жирных кислот, способствует усилению синтеза антиатерогенных ЛПВП. L-карнитин особенно полезен людям, печень которых находится под стрессовым воздействием ксенобиотиков, алкоголя и других токсических веществ, вызывающих дегенерацию печени.

Исследованиями, проведенными в ФГУ науки «Институт токсикологии» (г. Санкт-Петербург), установлено, что в композиции активных веществ, содержащихся в продукте Гепагард Актив^® (фосфолипиды, L-карнитин и витамин Е), эффективно сочетаются фармакодинамические эффекты фосфолипидов с витамином Е и липотропное действие L-карнитина.

В условиях проживания в мегаполисах и вредных производств синтез лецитина, эффективно протекающий в здоровом организме, зачастую бывает нарушен вследствие недостатка в организме незаменимых факторов питания, которые поступают только с пищей, такие как полиненасыщенные жирные кислоты, незаменимая аминокислота метионин (для образования холина). Загрязнение окружающей среды ведет к расстройству механизмов синтеза собственных фосфолипидов. Поэтому прием БАД к пище Гепагард Актив^® в качестве дополнительного источника витамина Е и содержащей фосфолипиды способствует оптимизации обмена веществ, улучшению функционального состояния печени и антиоксидантной системы организма. БАД к пище Гепагард Актив^® может также использоваться в качестве средства, способствующего повышению сопротивляемости организма к воздействию токсических веществ, поддержанию гомеостаза всего организма, защите клеточных мембран от окисления.

Рекомендуемая доза (3 капсулы) обеспечивает суточную потребность взрослого в лецитине соевом (фосфолипидах) на 10%, L-карнитине на 93%, витамине Е на 37%.

Пищевая ценность

Показатели	На 100 г	На одну дозу (0.36 г)
Энергетическая ценность	560 ккал/2780 кДж	2 ккал/10 кДж
Белки	0 г	0 г
Жиры	50 г	0.2 г
Углеводы	5 г	0.02 г

Анестезия для пациентов с заболеваниями печени (Труды)

Печень является неотъемлемой частью производства факторов свертывания крови и альбумина, а также метаболизма белков, углеводов и жиров. Кроме того, в печени метаболизируется множество других эндогенных и экзогенных веществ. Действительно, печень играет важную роль в выведении большинства анестетиков.

Печень играет важную роль в производстве факторов свертывания и альбумина, а также в метаболизме белков, углеводов и жиров.Кроме того, в печени метаболизируется множество других эндогенных и экзогенных веществ. Действительно, печень играет важную роль в выведении большинства анестетиков. Таким образом, когда заболевание печени связано с изменением функции печени, пациента необходимо тщательно обследовать и тщательно подготовить перед операцией. Кроме того, следует составить такой план анестезиологического лечения, который окажет минимальное вредное воздействие на функцию печени и вряд ли приведет к длительной депрессии в результате изменения метаболизма лекарственного средства.

Обзор

Гипогликемия :

Анестезия и хирургическое вмешательство обычно связаны с увеличением концентрации глюкозы в крови. Однако пациенты с нарушением функции печени могут быть не в состоянии поддерживать нормогликемию. Таким образом, следует рассмотреть возможность мониторинга уровня глюкозы в крови до, во время и после операции. Пациентам с гипогликемией можно внутривенно вводить 50% декстрозу (0,5–1 мл / кг в центральный катетер). В качестве альтернативы, глюкоза может быть добавлена ​​к внутривенным жидкостям (0.5-2,5% конечной концентрации), которые вводятся во время операции.

Гипоальбуминемия :

Альбумин синтезируется в печени, и его синтез может снижаться при заболевании печени. Низкая концентрация альбумина в плазме приводит к уменьшению объема распределения некоторых анестетиков. Гипоальбуминемия также связана с уменьшением объема плазмы. Терапию коллоидными жидкостями следует рассматривать у пациентов с концентрацией сывороточного альбумина <2,0 г / дл или общей концентрацией белка плазмы <4.0 г / дл. Декстран 70, гидроксиэтилкрахмал и оксиглобин - три синтетических коллоида, которые можно вводить для увеличения объема плазмы. Растворы декстрана и гидроксиэтилкрахмал вводятся с максимальной скоростью 20 мл / кг / день и обеспечивают увеличение объема в течение ~ 24 часов после приема. Болюсное введение (4-5 мл / кг) можно вводить во время анестезии для быстрой поддержки артериального давления. Ни декстран, ни гидроксиэтилкрахмал не обеспечивают сайтов связывания лекарств, и оба могут разбавлять существующие факторы свертывания крови.Растворы декстрана могут с большей вероятностью, чем гидроксиэтилкрахмал, влиять на свертывание / коагуляцию.

Коллоидные растворы обычно вводят одновременно с растворами кристаллоидов. В общем, любой из имеющихся в продаже изотонических замещающих растворов подходит в периоперационном периоде для пациентов с легким заболеванием печени. Однако у пациентов с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой обычно не принимают растворы, содержащие лактат (например, раствор Рингера с лактатом), из-за снижения метаболизма лактата в печени.Вместо этого можно использовать сбалансированные замещающие жидкости, которые содержат ацетат в качестве физиологических буферных агентов.

Скорость и объем введения коллоидной и кристаллоидной жидкости должны основываться на оценке объема сосудов. Центральное венозное давление или давление заклинивания легочной артерии являются наиболее объективными показателями преднагрузки сосудов, но частота сердечных сокращений, время наполнения капилляров и артериальное кровяное давление также могут косвенно отражать объем сосудов.

Коагуляция :

Животные с заболеваниями печени могут быть предрасположены к кровотечениям из-за снижения синтеза факторов свертывания крови, нарушения всасывания витамина К или потребления факторов свертывания крови (т.э., диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Плазма (свежая или свежезамороженная), криопреципитат или терапия витамином К могут быть показаны до анестезии пациента с заболеванием печени. Протромбиновое время (внешние и общие пути свертывания крови) и активированное частичное тромбопластиновое время или активированное время свертывания (внутренние и общие пути свертывания крови) должны быть выполнены перед любой хирургической или инвазивной диагностической процедурой у пациента с заболеванием печени.

Асцит :

Асцит может образовываться у пациентов с заболеванием печени из-за гипоальбуминемии, портальной гипертензии, воспаления печени или неоплазии печени.Большое количество жидкости может нарушить дыхательные движения. Быстрое удаление асцитической жидкости может быть связано с гемодинамической нестабильностью.

Принципы анестезии у пациента с заболеванием печени:

Предоперационная подготовка:

Это один из важнейших принципов анестезиологического обеспечения пациентов с заболеванием печени. Состояние питания, объем сосудов, коагуляция, кислотно-щелочной баланс и сывороточные электролиты должны быть оценены, а отклонения от нормы должны быть исправлены до операции, если это вообще возможно.

Выбор лекарств :

Избегайте лекарств, действие которых значительно продлевается из-за заболевания печени, лекарств, которые, как известно, являются гептатоксичными, и лекарств, которые значительно снижают кровоток в печени или оксигенацию. Из-за измененного объема распределения и повышенной чувствительности у животных с заболеванием печени дозы лекарств часто могут быть уменьшены.

Максимальная доставка кислорода в печень :

Оксигенация печени должна быть максимальной за счет поддержания кровотока и артериального давления, а также за счет оптимизации содержания кислорода в артериальной крови.

Анестетики

Премедикация :

Хотя метаболизм опиоидов может быть продлен у пациентов с заболеванием печени, их способность снижать дозу индукционных и поддерживающих агентов, минимальные сердечно-сосудистые эффекты и обратимость делают их полезными при заболеваниях печени. . Следует избегать употребления опиоидов (и особенно агонистов мю), если повышенный тонус билиарного сфинктера будет пагубным для пациента. Опиоиды могут снижать частоту сердечных сокращений, что может быть проблематичным у пациентов, находящихся под наркозом.Однако этот побочный эффект легко лечится антихолинергическими препаратами (например, атропином или гликопирролатом). Опиоиды также могут вызывать угнетение дыхания. Этот побочный эффект также легко устраняется во время анестезии путем мониторинга выдыхаемого CO2 и вентиляции пациента, когда это необходимо.

В целом следует минимизировать частое использование транквилизаторов из-за неблагоприятного воздействия на кровоток (например, агонисты альфа-2) или пролонгированного действия (ацепромазин).

Индукция :

У пациентов с легким заболеванием печени необходимо учитывать небольшие корректировки протокола анестезии.Однако у пациентов с клинически значимым заболеванием печени пропофол является предпочтительным инъекционным препаратом для индукции. Он широко перераспределяется и быстро метаболизируется печеночными и внепеченочными процессами. Если тяжелая сердечно-легочная дисфункция сочетается с заболеванием печени, следует рассмотреть возможность применения этогоидата. Этомидат вызывает минимальную сердечно-сосудистую дисфункцию, широко перераспределяется и подвергается одноэтапной биотрансформации в печени (большинство анестетиков подвергаются двухэтапному процессу биодеградации).Ингаляционные анестетики (изофлуран, севофлуран или десфлуран) также могут использоваться для индукции анестезии. Загрязнение отработанными газами, стресс пациента и отсутствие быстрого контроля проходимости дыхательных путей — все это существенные недостатки, связанные с индукцией ингаляции.

Техническое обслуживание :

Изофлуран, севофлуран или десфлуран подходят для поддержания общей анестезии у пациентов с заболеваниями печени. Все эти препараты могут вызывать гипотензию, и этого следует избегать путем соответствующего мониторинга и лечения жидкостями и инотропами.Количество ингаляционного анестетика можно минимизировать путем одновременного приема опиоидных препаратов, и эта стратегия подходит для многих пациентов с пониженной функцией печени.

Каталожные номера:

Grubb TL. Анестезия для пациентов с особыми проблемами. В: Анестезия и обезболивание мелких животных. Кэрролл Г.Л., изд. 2008.

Гепатотоксичность галогенированных ингаляционных анестетиков

Иранский Красный Полумесяц Med J. 2014 Сентябрь; 16 (9): e20153.

Саид Сафари

¹ Кафедра анестезиологии и медицины боли, Иранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Махса Мотаваф

² Кафедра генетики, Факультет биологических наук, Университет Тарбиат Модарес, Тегеран, IR Иран

³ Отделение молекулярной гепатологии, Ближневосточный центр болезней печени, Тегеран, Иран

Сейед Алиреза Сейед Сиамдуст

¹ Отделение анестезиологии и медицины боли, Иранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Сейед Моайед Алавиан

³ Отделение молекулярной гепатологии Ближневосточного центра болезней печени, Тегеран, Иран

⁴ Исследовательский центр гастроэнтерологии и заболеваний печени Бакияталлаха, Университет медицинских наук Бакияталлы, Иран

¹ Кафедра анестезиологии и медицины боли, Иранский университет dical Sciences, Тегеран, Иран

² Кафедра генетики, Факультет биологических наук, Университет Тарбиат Модарес, Тегеран, Иран

³ Кафедра молекулярной гепатологии Ближневосточного центра болезней печени, Тегеран, Иран

⁴ Исследовательский центр гастроэнтерологии и заболеваний печени Бакияталлы, Университет медицинских наук Бакияталла, Тегеран, Иран Центр гепатита, Тегеран, Иран.Тел .: + 98-2188945186, Факс: + 98-2188945188, Электронная почта: ri.cht@naivala

Поступила в редакцию 11 мая 2014 г .; Пересмотрено 18 августа 2014 г .; Принято 31 июля 2014 г.

Авторское право © 2014 г., Медицинский журнал Красного Полумесяца Ирана; Опубликовано Kowsar. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает копировать и распространять материал. только в некоммерческих целях при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Контекст:

Галогенированные ингаляционные анестетики в настоящее время являются наиболее распространенными препаратами, используемыми для индукции и поддержания общей анестезии. Сообщалось о послеоперационном повреждении печени после воздействия этих агентов. Основываясь на большом количестве данных, механизм токсического действия на печень, скорее всего, иммуноаллергический. Целью этого обзорного исследования была оценка имеющихся исследований гепатотоксичности этих анестетиков.

Получение доказательств:

Мы провели поиск в PubMed, Google Scholar, Scopus, Index Copernicus, EBSCO и Кокрановской базе данных, используя следующие ключевые слова: «ингаляционные анестетики» и «повреждение печени»; «Ингаляционные анестетики» и «гепатотоксичность»; «Летучие анестетики» и «повреждение печени»; «Летучие анестетики» и гепатотоксичность за период с 1966 по 2013 гг. В эту работу было включено 52 исследования.

Результат:

Все галогенированные ингаляционные анестетики связаны с повреждением печени.Галотан, энфлуран, изофлуран и десфлуран метаболизируются посредством метаболического пути с участием цитохрома P-450 2E1 (CYP2E1) и производят трифторацетилированные компоненты; некоторые из которых могут быть иммуногенными. Тяжесть гепатотоксичности связана со степенью метаболизма этих цитохромов в печени. Однако токсичность севофлурана для печени маловероятна, поскольку не метаболизируется до трифторацетильных соединений.

Выводы:

Гепатотоксичность галогенированных ингаляционных анестетиков хорошо документирована в доступной литературе.Повреждения печени, вызванные галотаном, получили широкое признание; однако галогенированные анестетики следующего поколения имеют другую молекулярную структуру и обладают меньшей гепатотоксичностью. Хотя гепатит, вызванный анестезией, не является обычным явлением, мы должны учитывать связь между этим заболеванием и использованием галогенированных анестетиков.

Ключевые слова: Анестезиология, Лекарственная травма печени, Ингаляционная анестезия, Галотан, Севофлуран

1. Контекст

Галогенированные ингаляционные анестетики являются наиболее часто используемыми агентами для индукции и поддержания общей анестезии.Выбор анестетика зависит от многих факторов, включая простоту введения, стоимость, доступность и допустимость их действия. За более чем 50 лет было зарегистрировано, что галогенированные ингаляционные анестетики связаны с повреждением печени. Хлороформ, оригинальный галогенированный анестетик, от которого отказываются в течение длительного периода, согласно различным исследованиям, является гепатотоксичным (1, 2). Галотан, представленный в 1950-х годах как более безопасная альтернатива хлороформу, также вызывает хорошо документированный синдром острой гепатотоксичности.Энфлуран и изофлуран — два галогенированных анестетика, последовавших за галотаном. Также показано, что эти агенты вызывают аналогичные повреждения, но в меньшей степени, чем галотан (3). К счастью, меньше случаев гепатотоксичности было зарегистрировано для новейших агентов, десфлурана и севофлурана (4). Большинство гипотез о механизме повреждения печени, вызванного галогенированными анестетиками, основаны на продукции метаболитов, вызывающих иммуноаллергическую реакцию у пациентов. Все эти анестетики подвергаются биотрансформации, в первую очередь с участием цитохрома P-450 2E1 (CYP 2E1) (5).Вероятность того, что каждый галогенированный ингаляционный анестетик вызывает повреждение печени, коррелирует со степенью его метаболизма этим цитохромом (от 20% до 30% для галотана, 2% для энфлурана, 1% для севофлурана и 0,2% или менее для изофлурана и десфлурана. ) и продуктов обмена (5). В этом исследовании мы стремились изучить доступную литературу, в которой описаны механизм и степень, в которой эти агенты вызывают повреждение печени.

2. Сбор доказательств

Целью этого исследования было оценить гепатотоксичность имеющихся галогенированных ингаляционных анестетиков.Обзор доступной литературы был проведен в апреле 2014 года. Наша цель состояла в том, чтобы найти все предыдущие работы, описывающие гепатотоксические эффекты этих агентов. Электронный поиск осуществлялся путем поиска в нескольких базах данных (PubMed, Google Scholar, Scopus, Index Copernicus, EBSCO и Cochrane Database) с использованием ключевых слов, включая «ингаляционные анестетики» и «повреждение печени»; «Ингаляционные анестетики» и «гепатотоксичность»; «Летучие анестетики» и «повреждение печени»; «Летучие анестетики» и «гепатотоксичность»; за период с 1966 по 2013 гг.Кроме того, мы изучили цитируемые ссылки в этих исследованиях с теми же ключевыми словами. Все рандомизированные клинические испытания, серии случаев, истории болезни и метааналитические исследования с вышеупомянутым содержанием были включены в процесс обзора. Всего в ходе первичного поиска было найдено 247 статей, из которых 52 статьи были отобраны и включены в это исследование.

3. Результаты

3.1. Галотан Гепатотоксичность

Галотан — это классическая форма галогенированных анестетиков, которая была представлена ​​в 1956 году и быстро стала наиболее часто используемым средством для общей анестезии.В течение нескольких лет после его введения были зарегистрированы случаи повреждения печени, вызванного галотаном. В 1969 году Национальные институты здравоохранения (NIH) организовали эпидемиологическое исследование 250000 случаев введения галотана, которое выявило частоту смертельного некроза печени примерно у 1 из 35000 человек (6-8). Опасения по поводу его гепатотоксичности исключили использование этого анестетика для взрослых в США и многих других странах. Сообщалось, что с приемом галотана связаны два типа послеоперационных повреждений печени.У 20 процентов пациентов, получающих анестезию галотаном, наблюдается легкая травма, характеризующаяся тошнотой, летаргией и лихорадкой. Предполагается, что два клинически определяемых фактора способствуют этому типу повреждения печени. Первый — это временное повышение ферментов печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которые остаются повышенными в течение одной-двух недель после воздействия галотана и исчезают без лечения (9). Второй — поражение печени из-за внутриклеточной деградации галотана после локальной гипоксии.Гипоксия, связанная с галотаном, связана с изменением соотношения потребности и предложения кислорода в печени (10, 11). Легкое повреждение печени, по-видимому, является результатом прямого токсического действия галотана на клетки печени; однако доказательства иммунной активации у этого типа отсутствуют. Другой формой поражения печени после воздействия галотана является тяжелый острый гепатит с гистологическим обнаружением массивного некроза печени. Эта форма не зависит от дозы и встречается редко и встречается примерно в 1/15000 случаев после первоначального воздействия, но примерно в 1/1000 случаев после повторных воздействий (12-15).Тяжелый тип травмы связан с резким повышением уровней АЛТ и АСТ (от 5 до 50 раз) и появлением желтухи в течение 2-14 дней после введения галотана. Существуют убедительные доказательства того, что тяжелый тип поражения печени опосредован собственной иммунной системой пациента. Примерно от 60% до 80% вдыхаемого галотана выводится в неизмененном виде через легкие, но около 20% его метаболизируется либо окислительным (с помощью CYP2E1 и CYP2A6), либо восстановительным (с помощью цитохрома CYP2A6 и CYP3A4) путями.Окисление галотана приводит к образованию трифторуксусной кислоты (TFA), которая действует на белки гепатоцитов с образованием трифторацетилированных компонентов. Некоторые из этих продуктов оказались иммуногенными и вызывают иммунные ответы пациента. Показано, что сыворотка крови пациентов с клиническим диагнозом галотан-индуцированного гепатита содержит циркулирующий иммуноглобулин G (IgG), реагирующий с микросомальными трифторацетилированными белками печени (16). Повторное воздействие галотана стимулирует иммунный ответ, увеличивая частоту гепатита, лихорадки, сыпи, артралгии и периферической эозинофилии (17, 18).Повреждение печени из-за иммунного ответа является серьезным и иногда даже смертельным (19). С другой стороны, восстановительные пути метаболизма галотана производят свободные радикалы, которые могут действовать как реактивные метаболиты, вызывая незначительные повреждения. Было высказано предположение, что различные факторы риска увеличивают частоту гепатотоксичности, вызванной галотаном. Эта травма имеет тенденцию быть более серьезной у людей старше 40 лет, поскольку на них приходится 80% случаев. Две трети зарегистрированных случаев произошли у женщин. Повторное воздействие галотана (особенно в течение нескольких недель или месяцев) зарегистрировано в 90% случаев.Ожирение — еще один фактор риска, возможно, из-за накопления галотана в жировой ткани. Индукция CYP2E1 фенобарбиталом, алкоголем и изониазидом — все это факторы риска галотанового гепатита (20–22). Однако галотан больше не используется во многих развитых странах, но продолжает использоваться в некоторых развивающихся странах.

3.2. Гепатотоксичность других галогенированных ингаляционных анестетиков

После галотана были введены другие галогенированные анестетики, включая энфлуран (1972), изофлуран (1979), десфлуран (1993) и севофлуран (1995).По сравнению с галотаном, эти агенты обладают преимуществом меньшего количества метаболизма в системе CYP2E1, что предполагает меньшее неблагоприятное воздействие на печень после их приема (23, 24).

3.2.1. Энфлуран Гепатотоксичность

Энфлуран — широко используемый галогенированный ингаляционный анестетик. Поскольку он имеет медленное начало действия, он в основном используется для поддержания анестезии после индукции другими агентами. Энфлуран стал доступен в 1972 году и до сих пор используется, хотя и менее широко, чем другие более современные галогенированные агенты.Примерно 2% энфлурана подвергается метаболизму в печени по сравнению с 20-30% галотана. Сообщалось о клинически очевидных очень редких случаях тяжелых повреждений печени от энфлурана. Как и галотан, энфлуран метаболизируется микросомальным ферментом CYP2E1, метаболизирующим лекарственные средства, до трифторацетилированного реактивного промежуточного продукта, который способен связываться с множеством внутрицитоплазматических белков, образуя потенциально иммуногенные аддукты. Поскольку антитела, индуцированные аддуктами TFA, могут быть обнаружены у пациентов с энфлураном, а также с галотаном, предполагается, что механизм энфлуран-индуцированного повреждения печени напоминает механизм гепатотоксичности галотана.Однако частота гепатотоксичности, вызванной энфлураном, по-видимому, меньше по сравнению с галотаном. Как и в случае гепатотоксичности галотана, это повреждение характеризуется резким повышением уровня АЛТ в сыворотке (от 5 до 50 раз) и появлением желтухи через 2–21 день после операции и анестезии (25–27).

3.2.2. Изофлуран

Изофлуран, изомер энфлурана, является широко используемым анестетиком с быстрым началом действия и быстрой дисперсией. Он был одобрен в 1979 году и широко признан как более безопасный агент с меньшим риском гепатотоксичности.С момента его выпуска Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов существуют разногласия относительно того, в какой степени изофлуран способен вызывать гепатотоксические эффекты (3). Предполагается, что этот агент менее токсичен для печени по сравнению с галотаном и энфлураном; однако имеется несколько сообщений о случаях, описывающих гепатотоксичность плода после однократного воздействия изофлурана (3, 28, 29). Предполагается, что механизм гепатотоксичности изофлурана аналогичен механизму галотана и связан с образованием реакционноспособных промежуточных продуктов.

3.2.3. Десфлуран

Десфлуран — еще один галогенированный анестетик для индукции и / или поддержания общей анестезии. Подобно ранее описанным агентам, десфлуран метаболизируется в небольшой, но непостоянной степени микросомальным ферментом CYP2E1, метаболизирующим лекарственные средства, до промежуточного продукта, реагирующего с TFA, который способен связываться с множеством внутрицитоплазматических белков, образуя потенциально иммуногенные аддукты. Когда-то считалось, что повреждение печени после анестезии десфлураном происходит редко.Тем не менее, сообщения о случаях осложнений, связанных с использованием этого анестетика, продолжают накапливаться (30–35). Интересно, что в дополнение к циркулирующим антителам против TFA (4, 5), таким как антитела, связанные с галотаном или изофлураном, недавно были обнаружены аутоантитела к CYP2E1 и белку эндоплазматического ретикулума 58 кДа (ERp58) после анестезии десфлураном (30). Присутствие этих антител предполагает индукцию гетерогенных иммунных комплексов после воздействия десфлурана.

3.2.4. Севофлуран

Севофлуран, новейшая форма галогенированных анестетиков, стала доступной в 1995 году. Севофлуран обладает многими желательными клиническими свойствами, включая неприятный запах и низкую растворимость в крови, что обеспечивает быстрое введение и восстановление. Исследования показали, что его прием не связан с повышенным уровнем АЛТ и АСТ (29). В отличие от более старых галогенированных анестетиков, метаболизм севофлурана не приводил к образованию TFA; следовательно, гепатотоксический потенциал севофлурана считается низким (36, 37).Уникальное соединение метаболизма севофлурана, гексафторизопропанол (HFIP), имеет значительно меньшую способность связываться с белками, чем TFA. Кроме того, HFIP не накапливается и быстро претерпевает биотрансформацию фазы II, в частности глюкуронизацию, с образованием HFIP-глюкуронида. Это соединение в основном выводится с мочой в течение 12 часов после анестезии и не определяется через 2 дня (38-40). Это контрастирует с предыдущими анестетиками, где TFA обнаруживается в моче в течение 12 дней после 75 минут анестезии (41-43).Однако севофлуран имеет низкий гепатотоксический потенциал, как описано в доступной в настоящее время литературе (8, 44, 45). Очевидно, севофлуран вряд ли вызовет тяжелое послеоперационное повреждение печени и является идеальным анестетиком для пациентов, ранее подвергавшихся воздействию других галогенированных анестетиков или заболевших печени (46–48). Севофлуран, по-видимому, является лучшим выбором для анестезии при больших операциях и трансплантации печени, вмешательстве, при котором послеоперационная дисфункция печени может иметь пагубные последствия для пациентов.Интересно, что новые исследования показали, что предварительная обработка севофлураном даже оказывает защитное действие на ишемию / реперфузию печени, что является распространенной проблемой в хирургии печени (47, 49, 50).

3.3. Дифференциальный диагноз

Обратимые незначительные изменения функции печени сразу после наркоза и операции происходят часто. Гепатотоксичность, вызванная анестезией, является диагнозом исключения, поэтому важно исключить другие причины. Клинические признаки, сходные с повреждением печени, вызванным анестезией, могут быть вызваны острым вирусным гепатитом, обострением предыдущего хронического заболевания печени, гемолизом после переливания крови, повреждением печени из-за гипоксии (вызванной сужением сосудов, шоком, гипоксией, ишемией при остановке сердца), гипотонией или поражение печени другими гепатотоксическими препаратами (антибиотики, антидепрессанты, фенотиазины, фенитоин, антикоагулянты).Например, с гистопатологической точки зрения центролобулярный некроз с умеренным холестазом и жировая инфильтрация связаны как с некрозом печени из-за галотана, так и с некрозом печени, вызванным вирусами. Поэтому иногда отличить их друг от друга невозможно. Кроме того, операция сама по себе может вызвать изменения функции печени независимо от типа анестезии. Использование анамнестических или серологических тестов вместе с клиническими и эпидемиологическими критериями может помочь отличить вызванный анестезией гепатит от других причин гепатита.Признаки гепатита, вызванного анестезией, включают высокую температуру с 3 по 14 день, частоту возникновения желтухи через 1-2 дня после лихорадки, отсутствие вирусных антител, латентный период менее 15 дней, недавнее заражение в 80% случаев, лейкоцитоз с эозинофилией ( 20% после галотана, но редко при вирусном гепатите), молниеносное течение (40% смертность против 1% для вирусного) и в два раза выше заболеваемость у женщин.

4. Выводы

Поражение печени, вызванное галогенированной анестезией, хорошо задокументировано в доступной литературе.Начиная с галотана в 1950-х годах, галогенированные анестетики заменили рутинное использование эфира и хлороформа. Однако вскоре было обнаружено послеоперационное повреждение печени, особенно у пациентов, повторно подвергшихся воздействию галотана. Гепатит с последующей анестезией галотаном имеет высокие показатели заболеваемости и смертности, и выжившим пациентам может потребоваться трансплантация печени. Следующее поколение галогенированных анестетиков, включая энфлуран, изофлуран, десфлуран и севофлуран, имеют другую молекулярную структуру и связаны с меньшей гепатотоксичностью; однако сообщалось о редких случаях острого повреждения печени при применении всех этих агентов.Картина повреждения печени, описанная с помощью новейших галогенированных анестетиков (энфлуран, изофлуран и десфлуран), напоминала паттерн галотанового механизма, и в сыворотке пациентов были обнаружены доказательства аутоиммунного ответа на трифторацетилированные белки печени. Гепатит, вызванный анестезией, в анамнезе является поводом избегать последующего воздействия галотана или других галогенированных анестетиков, поскольку перекрестный иммунитет может возникнуть редко. В отличие от других галогенированных анестетиков, севофлуран не метаболизируется до гепатотоксичных трифторацетилированных белков; однако очень мало сообщений описывают повреждение печени после воздействия севофлурана.Несмотря на то, что повреждение печени, вызванное анестезией, не является обычным явлением, мы должны знать о связи между заболеванием и использованием галогенированных анестетиков.

Сноски

Вклад авторов: Концепция и дизайн, сбор данных и написание рукописи: Саид Сафари; Концепция, дизайн и интерпретация данных: Махса Мотаваф и Сейед Алиреза Сейед Сиамдуст; Концепция и дизайн, а также критическая редакция рукописи: Сейед Моайед Алавиан.

Раскрытие финансовой информации: Мы заявили об отсутствии конфликта интересов с какой-либо финансовой организацией в отношении материалов, обсуждаемых в рукописи.

Ссылки

1. Zimmerman HJ. Гепатотоксичность: неблагоприятное воздействие лекарств и других химических веществ на печень. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1999. [Google Scholar] 2. Вебер Л.В., Болл М., Стампфл А. Гепатотоксичность и механизм действия галогеналканов: четыреххлористый углерод как токсикологическая модель. Crit Rev Toxicol.2003. 33 (2): 105–36. DOI: 10.1080 / 713611034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Sinha A, Clatch RJ, Stuck G, Blumenthal SA, Patel SA. Гепатотоксичность изофлурана: описание случая и обзор литературы. Am J Gastroenterol. 1996. 91 (11): 2406–9. [PubMed] [Google Scholar] 4. Сингхал С., Грей Т., Гусман Г., Верма А., Ананд К. Гепатотоксичность севофлурана: отчет о случаях некроза печени севофлурана и обзор литературы. Am J Ther. 2010. 17 (2): 219–22. DOI: 10.1097 / MJT.0b013e318197eacb. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5.Гонорар JP, Thompson GH. Профили сравнительной переносимости ингаляционных анестетиков. Drug Saf. 1997. 16 (3): 157–70. [PubMed] [Google Scholar] 6. Подкомитет Национального исследовательского совета (США) по национальному исследованию галотана. Национальное исследование галотана: изучение возможной связи между анестезией галотаном и послеоперационным некрозом печени; отчет. Национальные академии; 1969. [Google Scholar] 7. Махбуби Н., Эсмаили С., Сафари С., Хабиболлахи П., Даббаг А., Алавиан С. М.. Галотан: как его использовать в развивающейся стране? East Mediterr Health J.2012. 18 (2): 159–64. [PubMed] [Google Scholar] 9. Райт Р., Ид О.Е., Чисхолм М., Хоксли М., Ллойд Б., Молес Т.М. и др. Контролируемое проспективное исследование влияния на функцию печени многократного воздействия галотана. Ланцет. 1975; 1 (7911): 817–20. [PubMed] [Google Scholar] 10. Пандит А., Сачдева Т., Бафна П. Гепатотоксичность, вызванная лекарствами: обзор. J Appl Pharm Sc. 2012; 2 (5) [Google Scholar] 12. Мушин В.В., Розен М., Джонс Э.В. Постгалотановая желтуха в связи с предыдущим введением галотана. Br Med J.1971; 3 (5765): 18–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Инман WH, Мушин WW. Желтуха после многократного воздействия галотана: дальнейший анализ отчетов в Комитет по безопасности лекарственных средств. Br Med J. 1978; 2 (6150): 1455–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Moult PJ, Шерлок С. Гепатит, связанный с галотаном. Клиническое исследование двадцати шести случаев. Q J Med. 1975. 44 (173): 99–114. [PubMed] [Google Scholar] 15. Habibollahi P, Mahboobi N, Esmaeili S, Safari S, Dabbagh A, Alavian SM.Гепатит, вызванный галотаном: проблема, о которой забывают в развивающихся странах: гепатит, вызванный галотаном. Hepat Mon. 2011; 11 (1): 3–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Gut J, Christen U, Huwyler J. Механизмы токсичности галотана: новые идеи. Pharmacol Ther. 1993. 58 (2): 133–55. [PubMed] [Google Scholar] 17. Dienstag JL. Гепатит Halothans: аллергия или идиосинкразия? N Engl J Med. 1980. 303 (2): 102–4. DOI: 10.1056 / NEJM198007103030209. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Кенна Дж. Г., Сато Х., Христос Д. Д., Поль Л. Р..Метаболическая основа гиперчувствительности к лекарствам: антитела в сыворотке крови пациентов с галотановым гепатитом распознают неоантигены печени, которые содержат трифторацетильную группу, производную от галотана. J Pharmacol Exp Ther. 1988. 245 (3): 1103–9. [PubMed] [Google Scholar] 19. Reichle FM, Conzen PF. Галогенированные ингаляционные анестетики. Лучшая практика Res Clin Anaesthesiol. 2003. 17 (1): 29–46. [PubMed] [Google Scholar] 20. Neuberger JM. Галотан и гепатит. Заболеваемость, предрасполагающие факторы и рекомендации по воздействию.Drug Saf. 1990. 5 (1): 28–38. [PubMed] [Google Scholar] 21. Казинс MJ, Plummer JL, Hall PD. Факторы риска галотанового гепатита. Aust N Z J Surg. 1989. 59 (1): 5–14. [PubMed] [Google Scholar] 22. Стултинг РК, Хиллиер СК. Фармакология и физиология в анестезиологической практике. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2012. [Google Scholar] 23. Фурманн В., Ягер Б., Зубкова А., Дролц А. Гипоксический гепатит — эпидемиология, патофизиология и клиническое ведение. Wien Klin Wochenschr. 2010. 122 (5-6): 129–39. DOI: 10.1007 / s00508-010-1357-6.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Хасели Н., Хасанзаде Дж., Дехгани С.М., Бахадор А., Малек Хоссейни С.А. Долгосрочная выживаемость и связанные с ней факторы у детей-реципиентов трансплантата печени Ширазского центра трансплантологии, Шираз, Иран, 2012 г. Hepat Mon. 2013; 13 (7): e20153. DOI: 10.5812 / hepatmon.10257. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Льюис Дж. Х., Циммерман Х. Дж., Исхак К. Г., Маллик Ф. Г.. Гепатотоксичность энфлурана. Клинико-патологическое исследование 24 случаев. Ann Intern Med. 1983; 98 (6): 984–92.[PubMed] [Google Scholar] 26. Njoku D, Laster MJ, Gong DH, Eger EI, Reed GF, Martin JL. Биотрансформация галотана, энфлурана, изофлурана и десфлурана в трифторацетилированные белки печени: связь между ацилированием белков и повреждением печени. Anesth Analg. 1997. 84 (1): 173–8. [PubMed] [Google Scholar] 27. Khajavi M, Emami A, Etezadi F, Safari S, Sharifi A, Shariat Moharari R. Сознательная седация и анальгезия в колоноскопии: комбинация кетамина / пропофола имеет более высокую степень удовлетворенности пациентов по сравнению с фентанилом / пропофолом.Anesth Pain Med. 2013; 3 (1): 208–13. DOI: 10,5812 / aapm.9653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Weitz J, Kienle P, Bohrer H, Hofmann W, Theilmann L, Otto G. Смертельный некроз печени после анестезии изофлураном. Анестезия. 1997. 52 (9): 892–5. [PubMed] [Google Scholar] 29. Ихтияр Э, Альгин С, Хасиолу А, Исиксой С. Смертельная гепатотоксичность изофлурана без повторного воздействия. Индийский J Gastroenterol. 2006; 25 (1): 41–2. [PubMed] [Google Scholar] 30. Андерсон Дж. С., Роуз Н. Р., Мартин Дж. Л., Эгер Е. И., Нджоку Д. Б..Десфлурановый гепатит, связанный с гаптеном и аутоантиген-специфическими антителами IgG4. Anesth Analg. 2007. 104 (6): 1452–3. DOI: 10.1213 / 01.ane.0000263275.10081.47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Кац Дж., Маги Дж., Бейкер Б., Эгер Э. И., 2-е место. Некроз печени, связанный с вирусом герпеса, после анестезии десфлураном и закисью азота. Anesth Analg. 1994. 78 (6): 1173–6. [PubMed] [Google Scholar] 32. Тунг Д., Йошида Э.М., Ван К.С., Штейнбрехер УП. Тяжелая гепатотоксичность десфлурана после операции на толстой кишке у пожилого пациента.Может Дж. Анаэст. 2005. 52 (2): 133–6. DOI: 10.1007 / BF03027717. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Berghaus TM, Baron A, Geier A, Lamerz R, Paumgartner G. Гепатотоксичность после анестезии десфлураном. Гепатология. 1999. 29 (2): 613–4. DOI: 10.1002 / hep.5102

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Эйди М., Голзари С.Е., Агамохаммади Д., Колахдузан К., Сафари С., Остади З. Послеоперационное лечение дрожи: сравнение петидина и кетамина. Anesth Pain Med. 2014; 4 (2) DOI: 10.5812 / aapm.15499.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Бито Х, Икеда К. Функция почек и печени у хирургических пациентов после анестезии севофлураном или изофлураном с низким потоком. Anesth Analg. 1996. 82 (1): 173–6. [PubMed] [Google Scholar] 37. Фринк EJ Jr. Печеночные эффекты севофлурана. Anesth Analg. 1995; 81 (6 доп.): S46–50. [PubMed] [Google Scholar] 38. Kharasch ED, Karol MD, Lanni C, Sawchuk R. Клинический метаболизм и расположение севофлурана. I. Фармакокинетика севофлурана и метаболитов. Анестезиология.1995. 82 (6): 1369–78. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ni J, Sato N, Fujii K, Yuge O. Выведение с мочой глюкуронида и фторида гексафторизопропанола у пациентов после анестезии севофлураном. J Pharm Pharmacol. 1993. 45 (1): 67–9. [PubMed] [Google Scholar] 40. Clavien PA, Selzner M, Rudiger HA, Graf R, Kadry Z, Rousson V и др. Проспективное рандомизированное исследование с участием 100 последовательных пациентов, перенесших обширную резекцию печени с прекондиционированием ишемии или без нее. Ann Surg. 2003. 238 (6): 843–50. DOI: 10.1097 / 01.sla.0000098620.27623.7d. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Rehder K, Forbes J, Alter H, Hessler O, Stier A. Биотрансформация галотана у человека: количественное исследование. Анестезиология. 1967. 28 (4): 711–5. [PubMed] [Google Scholar] 42. Movasseghi G, Hassani V, Mohaghegh MR, Safaeian R, Safari S, Zamani MM, et al. Сравнение спинальной и общей анестезии при чрескожной нефролитотомии. Anesth Pain Med. 2014; 4 (1) DOI: 10.5812 / aapm.13871. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.Pouraghaei M, Moharamzadeh P, Soleimanpour H, Rahmani F, Safari S, Mahmoodpoor ​​A, et al. Сравнение эффектов альфентанила, фентанила и суфентанила на показатели гемодинамики во время быстрой последовательной интубации в отделении неотложной помощи. Anesth Pain Med. 2014; 4 (1) DOI: 10.5812 / aapm.14618. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Ватанабе К., Хатакенака С., Икемун К., Чигё Ю., Кубозоно Т., Араи Т. [Случай подозрения на дисфункцию печени, вызванную анестезией севофлураном]. Масуи.1993. 42 (6): 902–5. [PubMed] [Google Scholar] 45. Эгер Э.И., второй, Коблин Д.Д., Боулэнд Т., Ионеску П., Ластер М.Дж., Фанг З. и др. Нефротоксичность севофлурана по сравнению с анестезией десфлураном у добровольцев. Anesth Analg. 1997. 84 (1): 160–8. [PubMed] [Google Scholar] 48. Хассани В., Мовассаги Г., Гударзи В., Сафари С. Сравнение фентанила и фентанила плюс лидокаина по ослаблению гемодинамических ответов на интубацию трахеи у пациентов с контролируемой гипертонией, подвергающихся общей анестезии. Anesth Pain Med.2013. 2 (3): 115–8. DOI: 10,5812 / aapm.6442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Бедирли Н., Офлуоглу Э., Керем М., Утебей Г., Альпер М., Йилмазер Д. и др. Энергетический метаболизм в печени и дифференциальные защитные эффекты севофлурана и изофлурановой анестезии на модели ишемии-реперфузии печени у крыс. Anesth Analg. 2008. 106 (3): 830–7. DOI: 10.1213 / ane.0b013e3181616fc9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Чжоу С.П., Цзян П., Лю Л., Лю Х. Защитный эффект севофлурана на ишемию / реперфузию печени у крыс: исследование зависимости зависимости от дозы.Eur J Anaesthesiol. DOI 2013: 10.1097 / EJA.0b013e3283614023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Использование местных гемостатических агентов во время резекции печени — FullText — пищеварительная хирургия 2007, Vol. 24, № 4

Абстрактные

Несмотря на все недавние разработки хирургических методов при операциях на печени, кровопотеря по-прежнему остается одной из основных причин послеоперационной заболеваемости и смертности. Другие осложнения включают подтекание желчи и внутрибрюшинное накопление жидкости.Фибриновые герметики способны не только улучшать образование сгустков и заживление ран, но, возможно, работать как герметизирующие устройства для послеоперационной протечки и образования свищей. В этом обзоре обсуждаются механизмы, лежащие в основе этих агентов, и будут представлены некоторые клинические данные, касающиеся хирургии печени.

© 2007 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Достижения в хирургической технике снизили частоту послеоперационных осложнений после резекции печени [1].Несмотря на эти улучшения, резекция печени может быть связана со значительной интраоперационной кровопотерей. Предрасположенность этого органа к диффузному кровотечению напрямую связана с его чрезмерной васкуляризацией, в частности, из-за синусоидальной структуры печени, которая не имеет гладких мышц, способных сокращаться, вызывая сужение сосудов [2]. Следовательно, травматические повреждения, включая разрывы и переломы паренхимы, а также хирургические разрезы во время плановых оперативных вмешательств, как правило, обнажают широкие, необработанные поверхности с множественными кровоточащими участками, которые часто не поддаются наложению швов и лигатуры [3].

Хотя существует почти полное согласие по таким вопросам, как необходимость бескровной диссекции для достижения благоприятных результатов, несколько авторов все еще сообщают об относительно высоких показателях пациентов, которым в последнее время переливают кровь, после частичной гепатэктомии. Напротив, есть также большие серии, в которых менее 10% пациентов получали переливания [4,5,6,7]. Помимо неизбежных трудностей с адекватной заменой компонентов крови в случае сильного кровотечения, аллогенное переливание крови представляет собой фактор риска интра- и послеоперационных заболеваний, включая передачу вирусных заболеваний, трансфузионных реакций и, в случае злокачественных новообразований, нежелательных побочных эффектов. влияние переливания крови на рецидив опухоли [8, 9].

Достижение и поддержание гемостаза во многом зависит от нескольких ключевых факторов, включая анестезиологические и хирургические методы (таблица 1), качество печени, а также внутренние и внешние компоненты свертывания крови.

Таблица 1

Анестезиологические и хирургические методы для поддержания периоперационного гемостаза

Принимая во внимание анестезию, поддержание низкого центрального венозного давления во время резекций печени имеет важное значение. Это требует предоперационной оценки, чтобы убедиться, что нет ранее существовавших сердечных заболеваний, которые исключают эту технику.Также рекомендуется использование эпидуральной анестезии и правильный контроль баланса жидкости во время резекции.

Хирургические методы для облегчения гемостаза во время резекции печени были разработаны в течение последних десятилетий, что может привести к улучшению результатов. Эти методы включают диатермию, коагуляцию пучком аргона, окклюзию притока печени (маневр Прингла, предварительное ишемическое кондиционирование) и полное исключение сосудов [10,11,12]. Дополнительные практики могут включать в себя позиционирование пациента и использование специального оборудования, такого как CUSA, гармонический скальпель, водную струю и радиочастотную абляцию.

Наличие паренхиматозного заболевания печени в виде цирроза или жировой инфильтрации затрудняет резекцию. Здесь хорошая хирургическая техника и консервативная резекция стали еще более важными, а кровопотеря стала основным сопутствующим фактором, способствующим заболеваемости и даже смертности.

Для достижения не только окончательного контроля кровотечения на поверхности резекции, но и для предотвращения внутрибрюшинных осложнений, связанных с утечкой желчи и накоплением жидкости, использование местных агентов было рекомендовано несколькими группами и в настоящее время получило широкое признание [13, 14].Фибриновые герметики могут использоваться для гемостаза, закрытия ран, а также для герметизации тканей и были рекомендованы как агенты, наиболее приближенные к идеальному рабочему герметику [15]. В идеале фибриновый герметик должен обладать по крайней мере одним из следующих атрибутов: он должен быть эффективным, а продукт должен быть безопасным без значительных побочных эффектов, связанных с его нанесением или продуктами его разложения. Фибриновый герметик также должен улучшать образование сгустков и заживление ран, он должен быть простым в использовании, податливым, быстро затвердевающим и по разумной цене.Фибриновый герметик соответствует большинству этих критериев, и поэтому его использование стало обычной хирургической практикой в ​​широком спектре хирургических дисциплин, включая хирургию печени.

Механизм действия

Настоящая ценность фибриновых герметиков заключается в их уникальном физиологическом действии, которое имитирует стадии процесса свертывания крови и заживления ран (рис. 1). Фибриновые герметики, в отличие от синтетических клеев, биосовместимы. Деградация и реабсорбция образовавшегося фибринового сгустка достигается при нормальном заживлении ран.Кроме того, фибриновые герметики не связаны с воспалением и некрозом тканей, в отличие от цианоакрилатов и других синтетических адгезивов [16, 17].

Рис. 1

Нормальный каскад коагуляции, имитируемый фибриновыми герметиками.

Фибриновые герметики получают в основном из компонентов плазмы; большинство имеющихся в продаже продуктов содержат очищенный, инактивированный вирусами человеческий фибриноген и тромбин с различными количествами фактора XIII, антифибринолитических агентов (таких как апротинин) и хлорида кальция.Герметик можно наносить с помощью иглы, в виде спрея или с помощью других устройств или приложений. При смешивании фибриногена и тромбина (при нанесении герметика на поверхность печени) компонент фибриногена превращается в мономеры фибрина [18]. Полимеризация мономеров фибрина приводит к образованию полужесткого фибринового сгустка, способного взаимодействовать с тканевыми структурами. Эти взаимодействия необходимы для стимуляции прикрепления фибробластов и их нормального роста к сгустку в дополнение к хорошо ориентированному росту клеток [19].Имитируя более поздние стадии физиологической системы свертывания крови, эти процессы позволяют фибриновым герметикам останавливать кровопотерю и способствовать процессу заживления ран. Поскольку фибриновые герметики содержат компоненты крови природного происхождения, они образуют кровоостанавливающие сгустки, которые могут разрушаться собственными фибринолитическими механизмами организма в течение нескольких недель.

Хотя состав большинства фибриновых герметиков схож, разные составы и различные концентрации ключевых компонентов, таких как фактор XIII, вызывают различия в свойствах образующихся сгустков.Это может повлиять на такие параметры, как скорость образования сгустка, адгезионная прочность и долговечность сгустка. Многие факторы, включая концентрацию фибриногена и тромбина, присутствие других белков плазмы, концентрацию кальция, ионную силу и температуру, влияют на скорость и степень полимеризации фибрина и, в конечном итоге, на структуру сгустка [20, 21]. Dickneite et al. [22] показали, что два компонента являются предпосылками успешного раннего гемостаза, то есть содержание свертываемого белка и способность устройства для нанесения эффективно смешивать компоненты герметика, особенно фибриноген и тромбин.Способы доставки, а также устройство для нанесения могут изменить свойства сгустка; фибриновые герметики должны наноситься легко при тщательном перемешивании компонентов.

К настоящему времени выпущено большое количество сопоставимых продуктов (таблица 2; рис. 2), но с ограниченными доказательствами эффективности как в экспериментальных условиях, так и, безусловно, при клиническом использовании. Кроме того, имеется мало сопоставимых данных по различным коммерчески доступным фибриновым герметикам с точки зрения их способности достигать гемостаза и способствовать заживлению ран.

Таблица 2

Тканевые адгезивы и фибриновые герметики

Рис. 2

Местные кровоостанавливающие средства, используемые в хирургии печени.

Клиническое применение

Поскольку конечной целью хирургии печени является предотвращение кровотечений, внутрибрюшинного накопления жидкости и утечки желчи, фибриновые герметики тестировались в экспериментах на животных и в небольших клинических испытаниях в течение многих лет с положительными результатами в большинстве случаев [ 23,24,25,26]. Однако документально подтверждено лишь несколько хорошо спланированных проспективных рандомизированных клинических испытаний.

Chapman et al. [27] продемонстрировали в своем рандомизированном контролируемом исследовании с 76 пациентами, подходящими для резекции печени, что смесь бычьего коллагена и бычьего тромбина, связанная с аутологичной плазмой во время операции, более эффективно способна контролировать и останавливать диффузное печеночное кровотечение, чем одна коллагеновая губка. . В проведенном исследовании с участием 121 пациента группа Schwartz [28] показала, что фибриновые герметики показали значительное улучшение времени до гемостаза по сравнению с использованием стандартных местных гемостатических агентов, таких как Gelfoam (Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, Mich., США) или Surgicel (Ethicon, Соммервилл, Нью-Джерси, США). Frilling et al. [29] в своем рандомизированном проспективном исследовании показали, что использование гемостатических коллагеновых нетканых материалов было значительно более эффективным с точки зрения среднего времени до гемостаза, чем использование аргонового луча. Их значимые результаты в отношении времени до гемостаза были подтверждены результатами для их вторичных конечных точек, которые представляли собой концентрацию гемоглобина в дренажной жидкости, которая оказалась значительно ниже в первые послеоперационные дни в группе герметика, даже несмотря на больший средний размер мишени. площадь в этой группе.

Учитывая все эти местные агенты и различные проведенные испытания, остается вопрос, необходимо ли использование этих герметизирующих устройств для достижения оптимального гемостаза и, в частности, для оценки влияния на клиническую пользу для пациентов. Фигерас и др. [30] продемонстрировали в рандомизированном исследовании 300 пациентов, перенесших различные резекции печени, что использование фибриновых герметиков не оправдано из-за сопоставимой частоты осложнений, учитывая переливание крови, желчный свищ и общий объем дренажа.Однако, принимая это во внимание, 60% всех японских больниц, выполняющих операции на печени, считают, что фибриновый клей является одним из важнейших факторов для достижения идеального гемостаза [31], даже без этих клинических доказательств улучшения послеоперационного восстановления. Более того, в настоящее время нет данных о рентабельности этих агентов.

Предотвращение утечки желчи во время операции на печени с помощью местных средств также, или даже больше, спорно. Сообщалось, что частота желчных свищей после операции на печени в месте резекции составляет 5–21% [32,33,34], в то время как определение желчного свища может отличаться от «непрерывного дренирования в течение более 2 дней с уровень билирубина более 20 мг / дл или 1500 мг / день «до« оттока желчи из раны живота или слива с уровнем билирубина более 5 мг / дл ».Факторы риска подтекания после операции на печени включают площадь поверхности резекции> 60 см ² , обнажение большой оболочки глиссона, резекцию S4, интраоперационную кровопотерю и предоперационную химиоэмболизацию [32, 34]. Для предотвращения этой утечки желчи чрезвычайно важна пероперационная обработка остатка печени, и могут быть полезны инфракрасная коагуляция, аргоновый луч, фибриновый клей или гемостатический коллагеновый флис, но тщательная подготовка во время резекции остается наиболее важным фактором с адекватным наложением зажимов и швов.В последнее время в некоторых сообщениях упоминается использование герметиков для предотвращения утечки желчи, в основном путем приложения местного давления в месте резекции. Wise et al. [35] провели рандомизированное контролируемое экспериментальное исследование, в котором биополимерный герметик из полиэтиленгликоля / коллагена был протестирован на предмет его пригодности для закрытия стандартизированного периферического дефекта на одну шестую переднего отдела после неполной сквозной холедохоледохотомии у свиней. Автор пришел к выводу, что использованный герметик был эффективным в снижении частоты утечки желчи с 56% в контрольной группе до 11% в группе герметика.Hayashibe et al. [36] опубликовали результаты ретроспективного анализа 88 пациентов, в которых они сравнивали использование фибринового клея в сочетании с биоабсорбируемым войлоком на основе полигликолевой кислоты (PGA) с одним фибриновым клеем. Они снова приходят к выводу, что герметизация фибриновым клеем и фетром PGA чрезвычайно благоприятна для предотвращения утечки желчи. Однако единственное проспективное рандомизированное исследование, в котором оценивалась частота послеоперационной утечки желчи, не выявило разницы между группой, получавшей аргоновый луч, и пациентами, получавшими коллагеновую ткань [29].Таким образом, остается вопрос, действительно ли меньшая вероятность утечки является результатом использования фибриновых герметиков, а не, например, результат местного давления на место резекции во время нанесения герметиков.

Заключение

Во время обширных операций на печени интраоперационная кровопотеря является основным фактором, определяющим достижение благоприятных результатов. Поскольку методы и устройства, использовавшиеся до сих пор для достижения полного гемостаза после сегментарной резекции печени, не смогли полностью устранить кровопотерю из мелких сосудистых структур, и ни один из них не позволял идентифицировать и фиксировать места утечки желчных протоков и плазмы без исключения, вероятно, определенную роль играет фибрин. герметики в качестве добавки.Однако в большинстве контролируемых испытаний фибриновых клеев при резекциях печени лечение или простая компрессия не использовались в качестве компаратора. Несколько рандомизированных испытаний, в которых рассматривалось использование герметиков, могли показать некоторую пользу в достижении гемостаза во время диффузного кровотечения из паренхимы, но не смогли показать никакой пользы в снижении процента желчных свищей. Более того, ни в одном испытании не было измерено влияние на клинический результат. Таким образом, в отсутствие крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследований остается сомнительным, является ли использование фибриновых герметиков для других герметизирующих устройств клинически важным и рентабельным.Хотя это может быть дополнительным инструментом, тщательная подготовка во время резекции и, следовательно, хирургические навыки кажутся не менее важными и могут снова послужить призывом к централизации этого типа хирургии в центрах с большим объемом операций.

Список литературы

1. Холт Д. Р., Тиль Д. В., Эдельштейн С., Бремс Дж. Дж .: Резекции печени.Arch Surg 2000; 135: 1353–1358.
2. Кларк В. Р. Младший, Кожаный Р. П.: Гемостаз во время резекций печени. Хирургия 1970; 67: 556–557.
3. Cogbill TH, Moore EE, Jurkovich GJ, Feliciano DV, Morris JA, Mucha P: Тяжелая травма печени: многоцентровый опыт с 1335 повреждениями печени.J. Trauma 1988; 28: 1433–1438.
4. Каннингем Дж. Д., Фонг Й., Шрайвер С., Мелендес Дж., Маркс В. Л., Блюмгарт Л. И.: Сто последовательных резекций печени: кровопотеря, переливание и оперативная техника. Arch Surg 1994; 129: 1050–1056.
5. Торзилли Г., Гамбетти А., Дель Фаббро Д., Леони П., Оливари Н., Донадон М. и др.: Методы гепатэктомии без переливания крови с упором на интерпретацию послеоперационной анемии.Arch Surg 2004; 139: 1061–1065.
6. Jarnagin WR, Gonen M, Fong Y, Dematteo RP, Ben-Porat L, Little S и др.: Улучшение периоперационного исхода после резекции печени. Энн Сург, 2002; 236: 397–407.
7. Торзилли Г., Макуучи М., Мидорикава Ю., Сано К., Иноуэ К., Такаяма Т. и др.: Резекция печени без полного исключения сосудов: опасна или полезна.Энн Сург 2001; 233: 167–175.
8. Kooby D, Stockman J, Ben-Porat L, Gonen M, Jarnagin WR, Dematteo RP и др.: Влияние переливаний на периоперационные и отдаленные результаты у пациентов после резекции печени по поводу колоректальных метастазов. Энн Сург 2003; 237: 860–870.
9. Асахара Т., Катаяма К., Итамото Т., Яно М., Хино Х, Окамото Ю. и др.: Переливание крови в периоперационном периоде как прогностический индикатор у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.Мировой журнал J Surg 1999; 23: 676–680.
10. Postema RR, Plaisier PW, Kate FJ, Terpstra OT: гемостаз после частичной гепатэктомии с использованием коагуляции аргоновым лучом. Br J Surg 1993; 80: 1563–1565.
11. Belghiti J, Существительное R, Zante E, Ballet T, Sauvanet A: пережатие портальной триады или исключение печеночных сосудов для обширной резекции печени: контролируемое исследование.Энн Сург 1996; 224: 155–161.
12. Эмре С., Шварц М.Э., Кац Э., Миллер С.М.: Резекция печени при полной сосудистой изоляции: вариации на тему. Энн Сург 1993; 217: 15–19.
13. Белгити Дж., Каббай М., Сованет А., Вильгрейн В., Панис Ю., Фекете Ф: Дренаж после плановой резекции печени.Рандомизированное испытание. Энн Сург 1993; 6: 748–753.
14. Дэвидсон Б.Р., Бруннет С., Джавед М.С., Сейфалиан А., Мур Д., доктор Н.: экспериментальное исследование нового фибринового герметика для достижения гемостаза после частичной гепатэктомии. Br J Surg 2000; 87: 790–795.
15. Гиббл Дж. У., Несс ПМ: Фибриновый клей: идеальный герметик для эксплуатации? Переливание 1990; 30: 741–747.
16. Ирод Э.Л .: Цианакрилаты в стоматологии: обзор литературы. J Can Dent Assoc, 1990; 56: 331–334.
17. Toriumi DM, O’Grady K: Хирургические адгезивы в отоларингологии — хирургия головы и шеи.Orolaryngol Clin North Am 1994; 27: 203–209.
18. Mosesson MW: полимеризация фибрина и ее регулирующая роль в гемостазе. J Lab Clin Med 1990; 116: 8–17.
19. Касаи С., Кунимото Т., Нитта К. Поперечное сшивание фибрина активированным фактором XIII стимулирует прикрепление, морфологические изменения и пролиферацию фибробластов.Биомед Рес, 1983; 4: 155–160.
20. Харди Дж. Дж., Каррел Н. А., МакДонах Дж.: Ионы кальция влияют на превращение фибриногена в фибрин. Энн Нью-Йоркская академия наук, 1983; 408: 279–287.
21. Окада М., Бломбэк Б. Факторы, влияющие на структуру геля фибрина, изучены путем измерения потока.Энн Нью-Йоркская академия наук, 1983; 408: 233–253.
22. Dickneite G, Metzner H, Pfeifer T, Kroez M, Witzke G: Сравнение фибриновых герметиков в отношении их свойств in vitro и in vivo. Thromb Res 2003; 112: 73–82.
23. Дэвидсон Б.Р., Бернетт С., Джавед М.С. и др.: Экспериментальное исследование нового фибринового герметика для достижения гемостаза после частичной гепатэктомии.Br J Surg 2000; 87: 790–795.
24. Тернер А.С., Паркер Д., Эгберт Б. и др.: Оценка нового гемостатического устройства на модели кровотечения из паренхиматозного органа овцы при нормальном и нарушенном гемостазе. J Biomed Mater Res 2002; 63: 37–47.
25. Lai PB, Lau WY: Глазурь на торте: модифицированный метод герметизации необработанной поверхности паренхимы при трансплантации расщепленной печени фибриновым клеем.Dig Surg 2001; 18: 167–168.
26. Tokunaga Y, Tanaka K, Uemoto S, et al: Фибриновый герметик на поверхности среза частичных трансплантатов печени от живых доноров. Дж. Инвест Сург 1995; 8: 243–251.
27. Chapman WC, Clavien PA, Fung J, Khanna A, Bonham A: Эффективный контроль печеночного кровотечения с помощью нового композита на основе коллагена в сочетании с аутологичной плазмой.Результаты рандомизированного контролируемого исследования. Arch Surg 2001; 135: 1200–1204.
28. Шварц М., Мадариага Дж., Хиросе Р. и др.: Сравнение нового фибринового герметика со стандартными местными кровоостанавливающими средствами. Arch Surg 2004; 139: 1148–1154.
29. Фриллинг А, Ставру Г.А., Мишингер Х.Д., де Хемптинн Б., Роккьер М., Клемпнауэр Дж. И др.: Эффективность нового фибринового герметика на носителе по сравнению с аргоновым лучом в качестве гемостатического агента во время резекции печени: рандомизированное проспективное исследование.Langenbecks Arch Surg 2005; 390: 114–120.
30. Фигерас Дж., Миро М., Лладо Л. и др.: Применение фибринового клея-герметика после гепатэктомии не кажется оправданным. Результаты рандомизированного исследования 300 пациентов. Е.П.Б. 2006; 8 (приложение 2): 3–255.
31. Накадзима Ю., Шимамура Т., Камияма Т. и др.: Контроль интраоперационного кровотечения во время резекции печени: анализ анкеты, разосланной в 231 японскую больницу.Surg Today 2002; 32: 48–52.
32. Нагано Ю., Того С., Танака К. и др.: Факторы риска и управление утечкой желчи после резекции печени. World J Surg 2003; 27: 695–698.
33. Рид Д. Н. Младший, Витале Г. К., Райтсон В. Р., Эдвардс М., Макмастерс К.: Снижение смертности от утечек желчи после плановой операции на печени.Am J Surg 2003; 185: 316–318.
34. Schemmer P, Friess H, Hinz U, et al: Гепатэктомия степлером — безопасный метод рассечения: анализ 300 пациентов. Мировой журнал J Surg 2006; 30: 419–430.
35. Wise PE, Wudel LJ, Belous AE и др.: Реконструкция желчных протоков усиливается коллаген-полиэтиленгликолевым герметиком.Am Surg 2002; 68: 553–562.
36. Хаясибе А., Сакамото К., Синбо М., Макимото С., Накамото Т.: Новый метод предотвращения утечки желчи после резекции печени. J Surg Oncol 2006; 94: 57–60.

---

Автор Контакты

Frederik Berrevoet, Отделение хирургии

Отделение гепатобилиарной хирургии и службы трансплантации печени

Медицинский факультет университетской больницы Гента

2K12 IC De Pintelaan 185, BE – 9000 Gent (Бельгия)

Тел.+32 9 240 4892, факс +32 9 240 3891, электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 27 июля 2007 г.
Дата выпуска: июль 2007 г.

Количество страниц для печати: 6
Количество рисунков: 2
Количество столов: 2

ISSN: 0253-4886 (печатный)
eISSN: 1421-9883 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/DSU

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным средством является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Анестезия для пациентов с заболеваниями печени

Печень важна для метаболизма и выведения лекарств.Правильный выбор препарата и дозировка могут помочь предотвратить осложнения, связанные с анестезией. Следует избегать применения фенотиазинов, бензодиазепинов и альфа-2-адренергических средств у пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием печени. Основная проблема с фенотиазиновыми транквилизаторами — дозозависимая гипотензия, которая усиливается из-за этих препаратов. Кроме того, фенотиазиновые транквилизаторы (ацепромазин) связаны с тромбоцитопенией (Tranquilli et al. 2007). Эти препараты следует избегать у пациентов с печеночной недостаточностью, у которых есть факторы свертывания крови.Печень метаболизирует фенотиазины (Plumb 2005).

Таблица 25.1. Анализ крови перед анестезией.

ALT	Повышение уровня характерно для заболевания печени. Увеличение может не наблюдаться при наличии гепатобилиарной болезни.	K9 0–77 МЕ Fel 0–100 МЕ
Alk phos	У него короткий период полураспада, а его повышенные уровни наблюдаются при холестазе или костномизе, или если присутствуют инъекции кортикостероидов.Повышенный уровень также наблюдается при мышечной травме. К повышению уровня у кошек следует относиться серьезно. Его период полураспада составляет 6 часов; общее содержание печени у кошки на 50% меньше, чем у собак.	K9 0–400 МЕ Fel 0–193 МЕ
Глюкоза	Снижение уровня может вызвать судороги, летаргию, полиуретан / полиуретан, атаксию. Снижение уровней также может быть связано с портосистемными шунтами. Добавляйте в жидкости декстрозу.	K9 59–121 мг / дл Fel 54–145 мг / дл
Холестерин	Требуется для производства желчных кислот.	K9 135–281 мг / дл Fel 69–225 мг / дл
Билирубин	Если уровни повышены, следует учитывать допеченочные, печеночные и постпеченочные причины. Повышенный уровень свидетельствует об определенных заболеваниях. Во время метаболизма красных кровяных телец гемоглобин фагоцитируется и вырабатывается билирубин. Если уровень в плазме достигает 1-2 мг / дл, в плазме появляется желтушность.	K9 0–0,7 мг / дл Fel 0–0,5 мг / дл
GGT	Подобно щелочной фосфатазе.Важен для мембранного транспорта аминокислот. Если уровень в сыворотке повышен, это может быть связано с холестатической болезнью печени. Противосудорожные препараты и кортикостероиды также повышают уровень ГГТ, но только у собак.	K9 1–12 мк / л Fel 1–10 мк / л
PCV	Определяет общий статус крови пациента. Важный аспект CBC. Определяет уровень гидратации и протеина. Индикатор анемии.	K9 36–55% Fel 29–48%
BUN	Повышенные уровни могут указывать на обезвоживание у пациентов с гепатобилиарной болезнью.Снижение уровней наблюдается при уменьшении превращения аммиака в мочевину.	K9 5–23 мг / дл Fel 14–36 мг / дл
Альбумин	Полностью вырабатывается в печени. Поддерживает онкотическое давление. Период полувыведения составляет 7–10 дней, поэтому резкое снижение не коррелирует с острым заболеванием печени. Снижение уровня может вызвать отек легких. Если печень поражена, способность вырабатывать альбумин сохраняется. Производство снижается только при наличии тяжелого заболевания печени.	K9 2,7–3,8 г / дл Fel 2,9–3,9 г / дл
PT / PTT	Связанный с заболеванием печени, ДВС, чувствительный к дефициту витамина К. Важный тест, который нужно провести перед анестезией пациента с новообразованиями или биопсией. PT измеряется во внешнем пути, а PTT измеряется во внутреннем пути.	K9 12–17 сек Fel 15–23 сек
Желчные кислоты	Образуются в печени и выводятся с желчью.Наиболее специфический тест для определения функции печени. У пациента с нормальной печенью не будет увеличения желчных кислот; нормальная печень может очистить желчные кислоты путем «экстракции первого прохождения».	K9 <25 ммоль / л Fel <15 ммоль / л

Бензодиазепины могут вызывать длительные эффекты у пациентов с повышенным уровнем ферментов печени. Длительные эффекты связаны с уменьшением биотрансформации, происходящей в печени (Tranquilli et al. 2007). Диазепам (валиум) может вызывать глубокий седативный эффект у пациентов с повышенным уровнем ферментов печени.Поэтому для достижения желаемого эффекта следует использовать более низкие дозы диазепама. Флумазенил — это реверсивный агент, который противодействует действию бензодиазепинов, конкурентно блокируя рецепторы в ЦНС.

Кошки могут быть особенно чувствительны к действию бензодиазепинов. Имеются сообщения о кошках с печеночной недостаточностью после перорального приема диазепама. Сообщалось, что у этих кошек была анорексия, повышенные показатели печени и гипербилирубинемия (Plumb 2005).

Альфа-2 адренергические средства вызывают быстрое седативное действие и обезболивают. Они оказывают сильное влияние на артериальное давление и сердечно-сосудистую систему. Воздействие на печень агонистов альфа-2 больше проявляется при приеме ксилазина по сравнению с медетомидином. Было показано, что введение ксилазина увеличивает концентрацию глюкозы в плазме за счет снижения инсулина (Tranquilli et al. 2007). Ксилазин активирует рецептор альфа-1, тем самым стимулируя выработку глюкозы в печени за счет снижения инсулина, что косвенно вызывает гипергликемию (Tranquilli et al.2007). Медетомидин является более селективным лекарством и имеет сродство к рецептору альфа-2, что снижает его влияние на печень. Преимущество этих препаратов состоит в том, что любые нежелательные эффекты можно устранить с помощью антагониста альфа-2. Ксилазин противостоит йохимбину или толазолину, а медетомидин противостоит атипамезолу.

Опиоиды можно применять пациентам с заболеваниями печени. В идеале дозы следует титровать до достижения эффекта, чтобы контролировать степень нежелательных побочных эффектов.Брадикардию можно лечить холинолитиками, чтобы поддерживать сердечный выброс. Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, может вызвать снижение оксигенации печени и других тканей. Из мю-опиоидов морфин и меперидин вызывают высвобождение гистамина. Выделение гистамина может вызвать гипотензию, что приведет к снижению кровотока в печени. Подобно агонистам альфа-2, нежелательные побочные эффекты опиоидов можно обратить или нейтрализовать. Обратным агентом для опиоидов является налоксон, который можно титровать для достижения эффекта, чтобы сохранить часть анальгезии и седативного эффекта, обеспечиваемого опиоидом (Tranquilli et al.2007).

Барбитураты выводятся из организма печенью, и их следует избегать или использовать с осторожностью у пациентов с печенью. Разовая доза тиобарбитурата для облегчения интубации не обязательно противопоказана из-за перераспределения. Если присутствует гипоальбуминемия, продолжительность анестезии может быть увеличена этими препаратами с высокой степенью связывания с белками (Tranquilli et al. 2007). У пациентов с печенью никогда не следует поддерживать хирургическую плоскость путем повторного введения барбитуратов.

Пропофол представляет собой небарбитуратовую эмульсию, снотворное на основе лецитина, которое используется для индукции анестезии и обеспечения поддерживающей анестезии в виде инфузии с постоянной скоростью.Пропофол обеспечивает быстрое выздоровление и восстановление. Его быстрое восстановление связано с метаболизмом в печени, а также с внепеченочным метаболизмом в других частях тела и, возможно, в легких и почках (Tranquilli et al. 2007). Затем метаболиты выводятся с мочой. Скорость кровотока в печени ниже, чем исчезновение пропофола из плазмы, что делает его идеальным лекарством для пациентов с печеночной недостаточностью (Tranquilli et al. 2007). У кошек может быть более длительное время восстановления из-за более медленного метаболизма (Plumb 2005).Пропофол действительно вызывает дозозависимое расширение сосудов и гипотонию. Следует настоятельно рассмотреть вопрос о терапии кристаллоидами или коллоидной жидкостью.

Этомидат может быть хорошим выбором для индукционной анестезии. Преимущество этогоидата в том, что он не вызывает снижения перфузии печени (Tranquilli et al. 2007). Метаболизм этамидата происходит быстро и осуществляется печенью. Процесс метаболизма осуществляется путем гидролиза или глюкуронизации, а метаболиты неактивны (Plumb 2005). Этомидат подавляет работу надпочечников, делая пациента неспособным вызвать стрессовую реакцию на операцию, поэтому его не следует использовать у пациентов со сниженной функцией надпочечников (пациенты Аддисониан) (Plumb 2005).Основное преимущество этогоидата в том, что он не оказывает негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему. В целом это может помочь поддерживать кровоснабжение печени.

Диссоциативные анестетики могут использоваться у пациентов с печеночной недостаточностью. Этот класс препаратов включает кетамин (Ketaset) и тилетамин (Telazol). Дополнительным компонентом Телазола является золазепам, бензодиазепин. Использование кетамина в клиническом смысле не вызывает дисфункции печени. Печень метаболизирует диссоциативные анестетики, которые у кошек в основном выводятся почками.Норкетамин — это метаболит, образующийся у кошек в печени в процессе метаболизма. Он примерно на 1/10 от активности кетамина (Tranquilli et al. 2007).

Если функция печени нарушена, использование телазола может вызвать более длительное время восстановления из-за бензодиазепинового компонента золазепама (Tranquilli et al. 2007). Как и другие бензодиазепины, флумазенил можно использовать для подавления любых нежелательных эффектов.

Использование ингаляционных анестетиков считается «лучшим выбором для поддержания анестезии у пациентов с тяжелым заболеванием печени» (Tranquilli et al.2007). Одно предостережение — использование галотана. Галотан вызовет снижение притока крови к печени. Примерно 12–20% метаболизма галотана осуществляется печенью (Tranquilli et al. 2007; Plumb 2005). Обычными газовыми анестетиками, используемыми сегодня в ветеринарии, являются изофлуран и севофлуран. Метаболизируется очень мало любого ингалянта. Ингалянты вызывают изменение перфузии за счет расширения сосудов. Печеночный кровоток и оксигенация, по-видимому, хорошо поддерживаются при использовании ингалянтов для поддержания хирургической плоскости анестезии.(Транквилли и др., 2007).

При наличии тяжелого заболевания печени использование местных анестетиков следует рассматривать как часть протокола сбалансированной анестезии. Препараты из класса сложных эфиров предпочтительны, потому что они гидролизуются в плазме (Tranquilli et al. 2007). Препараты из класса амидов метаболизируются в печени. Лидокаин и бупивикаин относятся к классу амидов, и, хотя они очень универсальны, они метаболизируются до 90% в печени. Токсическая доза лидокаина может быть более очевидной у пациентов с тяжелым поражением печени, поэтому следует тщательно контролировать дозы.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) — это группа препаратов, которые широко используются отдельно или в комбинации с опиоидами для облегчения боли. НПВП работают, предотвращая активность ферментов ЦОГ, которые участвуют в производстве простагландинов (Tranquilli et al. 2007). Основным недостатком терапии НПВП является их влияние на почки и желудочно-кишечный тракт. НПВП следует разумно использовать у пациентов с нарушением функции печени, поскольку было показано, что все НПВП могут нанести вред печени (Boothe 2005).Из шести используемых НПВП ни один препарат не был менее гепатотоксичным по сравнению с другими. Риски следует взвешивать. Если пациенту может помочь терапия НПВП и имеется легкое заболевание печени, возможно, что пациент может переносить лекарство. Для выявления любых аномальных изменений следует проводить частый мониторинг показателей печени (Boothe 2005).

Портосистемные шунты определяются как «сосуды, которые позволяют нормальной портальной крови, оттекающей из желудка, кишечника, поджелудочной железы и селезенки, проходить непосредственно в системный кровоток без предварительного прохождения через печень» (Fossum and Duprey 2002).По сути, токсины, которые обычно фильтруются в печени, могут циркулировать обратно по организму. Портосистемные шунты могут быть внутрипеченочными или внепеченочными. Внутрипеченочные шунты находятся в паренхиме печени и составляют примерно 30% всех диагностированных шунтов (Leib and Monroe 1997). Эти шунты чаще встречаются у собак крупных пород. Внепеченочные шунты, возникающие вне паренхимы, чаще встречаются у собак мелких пород (рис. 25.2).

Печень может атрофироваться из-за нехватки питательных веществ из поджелудочной железы и кишечника.Эта атрофия может усилить печеночную недостаточность и печеночную энцефалопатию (Leib and Monroe 1997).

Печеночная энцефалопатия — это неспособность печени метаболизировать какие-либо питательные вещества и токсины (Bonagura and Kirk 2000). Поскольку печень не может фильтровать эти токсины, они могут циркулировать по всему телу и попадать в центральную нервную систему. При поражении центральной нервной системы токсины подавляют нервную функцию и нейротрансмиссию (Leib and Monroe 1997). Эффекты печеночной энцефалопатии могут быть обращены вспять; это делается хирургическим путем, фиксируя или ослабляя имеющийся шунт.Хотя это не совсем понятно, основным токсином, связанным с печеночной энцефалопатией, является аммиак (Bonagura and Kirk 2000). Аммиак вырабатывается белком, который расщепляется в кишечном тракте (Leib and Monroe 1997). Из-за шунта аммиак — нейротоксин — вызывает энцефалопатию.

Рисунок 25.2. Описаны портосистемные шунты у собак и кошек.

Только золотые участники могут продолжить чтение. Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы продолжить

Связанные

Управление после трансплантации печени | Клиника Кливленда

Обзор

Биджан Эгтесад, MD

Чарльз М.Миллер, Мэриленд
Джон Дж. Фанг, Мэриленд

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) заменяет пораженную печень трансплантированным аллотрансплантатом печени в анатомически правильном положении и все чаще используется для лечения терминальной стадии заболевания печени. После первой успешной ОТП, выполненной Томасом Старзлом в 1967 году, техника ОТП была усовершенствована до относительно стандартизированной процедуры, но операция остается сложной хирургической проблемой. Таким образом, ОТП может быть связан с целым рядом технических и медицинских осложнений; Состояние реципиента перед трансплантацией, а также донорские и иммунологические факторы могут быть сопутствующими факторами.На выживаемость могут влиять предоперационные факторы реципиента, такие как возраст старше 60 лет, наличие сопутствующих заболеваний, таких как сердечные или легочные заболевания, почечная недостаточность, диабет и тяжелое недоедание, а также характер заболевания печени. Периоперационные факторы, такие как качество донорской печени, сложность процедуры трансплантации печени, развитие послеоперационной инфекции и побочные эффекты иммунодепрессантов, являются важными факторами, влияющими на исход.

Пациенты с терминальной стадией заболевания печени проходят обширное обследование перед тем, как попасть в список для трансплантации печени.В процессе оценки оценивают предоперационное состояние, характер и тяжесть заболевания печени, а также сопутствующие заболевания. Пациенты представлены и обсуждаются в мультидисциплинарном комитете для утверждения для окончательного включения в список.

Цель этой главы — сосредоточить внимание на периоперационном уходе за пациентами ОТП и обозначить возможные хирургические и медицинские осложнения, лечение иммуносупрессивных режимов, а также диагностику и лечение отторжения и других иммунологических проблем у этих пациентов.

Оперативная техника

Техника ОТП постоянно совершенствовалась с момента ее внедрения у людей в 1963 году. Несколько вариантов применяются выборочно, в зависимости от конкретной ситуации пациента, повседневной практики центра трансплантации или и того, и другого. Традиционно описываемая ОТП включает резекцию нативной печени реципиента (гепатэктомия) вместе с ретропеченочной нижней полой веной (НПВ), короткую безпеченочную фазу и имплантацию всего трансплантата печени умершего донора с вставленной донорской НПВ.Восстановление непрерывности вен во время имплантации достигается с помощью анастомоза нижней полой вены «конец-в-конец» донор-реципиент; анастомозы донорской и реципиентной воротной вены и печеночной артерии также выполняются сквозным способом. Соединения желчных протоков включают метод первичного протока-протока или выполнение гепатикоеюностомии.

Одной из модификаций стандартной процедуры является сохранение ретропеченочной НПВ у реципиента и восстановление венозного оттока аллотрансплантата печени путем анастомоза надпеченочной НПВ с общим венозным каналом.Это делается путем слияния трех печеночных вен у реципиента и перевязки подпеченочного аллотрансплантата НПВ, также называемого методом контрейлерных операций . Этот метод также позволяет трансплантацию живого донора и сегментарную трансплантацию печени, при которой венозный отток соединяется с сохраненной нативной НПВ, в то время как новый сегмент печени реваскуляризируется между соответствующими сосудистыми структурами реципиента и донора, как описано для трансплантации всей печени.

Могут потребоваться другие модификации, в зависимости от характера структур получателя.Например, если воротная вена реципиента тромбирована, может потребоваться реконструкция воротной вены с использованием кондуита из верхней брыжеечной вены или тромбэктомия воротной вены. Точно так же, если печеночная артерия не подходит для реваскуляризации трансплантированной печени, может потребоваться артериальный канал от аорты.

Послеоперационный уход

Отделение общей интенсивной терапии Меры

Сразу после ОТП эти пациенты возвращаются в хирургическое отделение интенсивной терапии (ОИТ).В отделении интенсивной терапии их поддерживают на аппарате искусственной вентиляции легких до тех пор, пока они полностью не придут в сознание и не смогут самостоятельно дышать, но при этом смогут защитить свои дыхательные пути. Во время пребывания в отделении интенсивной терапии необходимо уделять пристальное внимание контролю за жидкостью и электролитами, которые могут быть значительно ненормальными в результате длительной операции и значительных перемещений жидкости.

Иммунодепрессанты, основанные на определенных протоколах и в зависимости от функции почек пациента, начинают раньше после ОТП. Дозы корректируются в зависимости от уровня в крови и функционального состояния пересаженной печени и функции почек.Большинство пациентов с неосложненным послеоперационным течением и хорошей функцией печени остаются в отделении интенсивной терапии в течение 1-2 дней перед переводом в стационарное отделение трансплантации.

Перевод в стационарную трансплантацию

После перевода в назначенное стационарное отделение трансплантологии за пациентом должны внимательно наблюдать хирургическая и медицинская бригада, а также фармацевты, диетологи и физиотерапевты. Состояние жидкости и электролитов, а также функцию почек и печени необходимо контролировать, по крайней мере, ежедневно.Дозировки иммунодепрессантов корректируются в зависимости от уровня в крови и функции органа в этот период. Результаты теста функции печени (LFT) отслеживаются на предмет ранних признаков дисфункции, которые могут потребовать дальнейшего изучения или вмешательства. Любое серьезное изменение функции печени должно инициировать серию исследований, которые могут включать ультразвуковую допплерографию для оценки проходимости сосудов новой печени, исследования желчных протоков (например, холангиографию с Т-образной трубкой, эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию [ERCP], чрескожную чреспеченочную холангиографию). оценить любые аномалии желчевыводящей системы (например,g., стриктура, выделение желчи, непроходимость) и биопсия печени, чтобы исключить отторжение. На основании этих результатов начато необходимое лечение. Обычно при выздоровлении без осложнений пациента выписывают в течение 10–14 дней после ОТП и наблюдают в амбулаторных условиях.

Во время перехода в амбулаторное учреждение пациент встречается с координатором после ОТП и проходит обширное обучение относительно его или ее лекарств и иммунодепрессантов и их потенциальных побочных эффектов.Пациент получает инструкции о графике анализа крови и последующих посещений клиники. Пациент получает книгу, содержащую инструкции после выписки, в том числе, когда и как уведомить программу трансплантации, если он или она чувствуют, что что-то не так, например, ненормальная боль, лихорадка, диарея и головные боли. Получателя также рассказывают о физической активности, диете и общем поддержании здоровья, например о вакцинации, избегании солнца и скрининге на рак.

Инструкции по выписке

Лекарства и меры профилактики

Поддерживающие препараты после выписки включают иммунодепрессанты, профилактические препараты для предотвращения оппортунистических инфекций, таких как инфекция Pneumocystis jiroveci (триметоприм-сульфаметоксазол или в случае сульфамидной аллергии, дапсон или пентамидин), герпетические инфекции (). Эзофагит Candida (нистатин [микостатин]), а также другие профилактические препараты, такие как кислотоснижающие агенты (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистамина-2).В дополнение к этим средствам пациенту также могут потребоваться гипотензивные препараты, инсулин или пероральные гипогликемические средства или легкие анальгетики. Кроме того, некоторым пациентам требуются дополнительные лекарства в зависимости от их исходного заболевания; например, пациентам, которым была сделана трансплантация от гепатита B, требуется лечение против гепатита B (иммуноглобулин гепатита B, противовирусные препараты), а пациентам, получившим трансплантат от синдрома Бадда-Киари, может потребоваться антикоагулянтная терапия. Также подчеркивается, что пациенты вызывают программу трансплантации с любым новым лекарством, начатым для них другими врачами, для оценки совместимости с их иммунодепрессантами.

Инструкции по анализу крови

Лабораторные исследования обычно проводятся каждые две недели в течение первых 2 недель, еженедельно в течение следующих 8 недель, каждые две недели в течение 2 месяцев, а затем один раз в месяц, если результаты лабораторных тестов стабильны. Анализ крови можно сделать в местной лаборатории пациента. В любом случае пациенту будет выдан рецепт с указанием необходимых анализов крови и инструкциями по отправке образцов крови для мониторинга иммуносупрессии. Работа амбулаторной лаборатории рассматривается координатором после трансплантации совместно с хирургом-трансплантологом или врачом.

Краткосрочные и долгосрочные проблемы во время наблюдения

Лихорадка

У пациентов с ослабленным иммунитетом следует серьезно относиться к лихорадке выше 101 ° F или связанной с ознобом. Спектр потенциальных инфекционных организмов велик в популяции с подавленным иммунитетом и может также указывать на анатомические осложнения после ОТП. Кроме того, основным признаком отторжения может быть высокая температура. Обследование на лихорадку включает посев, кровь и рентгенологические диагностические тесты и, при необходимости, эндоскопию и биопсию.Пациентов, возможно, потребуется госпитализировать и продолжать принимать антибиотики широкого спектра действия или противовирусные препараты, пока не будут получены результаты. Выявление причины лихорадки позволяет проводить целенаправленное соответствующее лечение.

Результаты теста повышенной функции печени

Любое резкое или стойкое увеличение результатов LFT требует проведения ряда диагностических тестов для оценки возможных причин, таких как отторжение, ишемический инсульт печени (проблемы с печеночной артерией), билиарные осложнения, инфекции (вирусный гепатит, бактериальный сепсис), или лекарственная токсичность или гиперчувствительность.Тщательное обследование, включая анализы крови, компьютерную томографию (КТ) и УЗИ брюшной полости, радиологические исследования желчевыводящей системы, вирусные исследования и биопсию печени, может быть показано для соответствующего терапевтического ответа.

Иммуносупрессия

О характере использования иммунодепрессантов при ОТП в США сообщил Научный реестр реципиентов трансплантатов, который проанализировал данные из базы данных United Network for Organ Sharing. Сообщалось об использовании ингибиторов кальциневрина (CNI) у 97% пациентов, выписанных из больницы после ОТП в США в 2004 году.Сообщалось о применении кортикостероидов более чем у 80%, микофенолятмофетила (MMF) почти у 54% и азатиоприна (AZA) примерно у 4% пациентов при выписке. Прием сиролимуса (SRL) при выписке отмечен почти у 5% больных ОТП. Индукционное использование антител было отмечено в 21%, при этом в большинстве случаев использовались антитела против рецептора интерлейкина-2 (IL-2r), а остальная часть — антитимоцитарный глобулин. Ясно, что подавляющее большинство программ рассматривают использование CNI как необходимое условие успеха OLT как на ранних, так и на более поздних этапах после OLT.

Первичные иммунодепрессанты

CNI — такролимус (TAC) и циклоспорин (CsA) — остаются краеугольным камнем иммуносупрессивной терапии; такролимус используется у 90% первичных реципиентов ОТП во время выписки. Введение одного из этих агентов в терапевтических дозах является ключом к предотвращению отторжения аллотрансплантата печени.

Ингибиторы кальциневрина. CsA и TAC являются CNI в силу их общего свойства связываться с их специфическим иммунофилином, что приводит к ингибированию активности кальциневрина.Обычное применение CNI в ОТП резко снизило отторжение, заболеваемость, связанную с лечением отторжения и потери трансплантата, а также смерть, вызванную отторжением. Дозировка CsA или TAC основана на уровнях в крови и подбирается в зависимости от времени после ОТП, наличия или отсутствия почечной дисфункции или других побочных эффектов. Обычно приемлемые минимальные уровни на раннем этапе после ОТП составляют от 8 до 12 нг / мл для TAC и от 200 до 300 нг / мл для CsA. Побочные эффекты TAC и CsA перекрываются и включают нефротоксичность, нейротоксичность, диабетогенность, повышенную восприимчивость к оппортунистическим инфекциям и некоторые злокачественные новообразования de novo.

Поскольку CNI метаболизируются в печени системой цитохрома P-450, важно понимать, когда используются другие препараты, которые могут повышать уровень CNI в крови, ингибируя или конкурируя за эту систему. Известно, что такие агенты, как флуконазол, эритромицин, дилтиазем, верапамил и ингибиторы протеаз, вызывают повышение уровня CNI, что может привести к увеличению токсичности CNI. Другие препараты, усиливающие активность цитохрома P-450, такие как барбитураты, фенитоин, рифампин и карбамазепин, могут приводить к снижению уровня CNI в крови; если не лечить, это может привести к недостаточной иммуносупрессии и, как следствие, отторжению.Таким образом, важно скорректировать дозировку CNI, когда эти лекарства начинаются или прекращаются у пациентов с трансплантатом.

Кортикостероиды. Наиболее часто используемые иммунодепрессанты, не относящиеся к CNI, при ОТП — кортикостероиды. Было показано, что кортикостероиды уменьшают отторжение трансплантата в сочетании с другими иммунодепрессантами. В то время как большинство протоколов после трансплантации быстро снижают дозировку кортикостероидов до минимума, некоторые протоколы также отменяют их вскоре после ОТП.Эти методы признают, что острый и хронический прием кортикостероидов связан с побочными эффектами, которые включают гипертензию, гипергликемию, замедленное заживление ран, остеопороз, глаукому, подавление роста, гиперлипидемию, повышенный риск язвы желудочно-кишечного тракта, риск грибковых инфекций и подавление гипофиза. -адреналовая ось. Таким образом, попытки уменьшить или исключить использование кортикостероидов стимулировали использование других иммунодепрессантов, не связанных с CNI, с поддерживающей терапией CNI.

Дополнительные агенты

Дополнительные лекарства обычно назначаются в дополнение к CNI и включают антипролиферативные препараты MMF, AZA и SRL. Кроме того, индукционные антитела могут помочь снизить частоту раннего отторжения.

Микофенолят мофетил. До появления MMF, AZA использовался в качестве адъювантного иммунодепрессанта, но был связан со значительной миелосупрессией и гепатотоксичностью и не был полезен при лечении острого клеточного отторжения (ACR).MMF действует по тому же механизму, что и AZA, но более селективен, имеет меньше миелотоксических и гепатотоксических побочных эффектов и, по-видимому, является более эффективным иммунодепрессивным средством. Когда MMF используется в сочетании с TAC и стероидами, требуемая доза TAC обычно снижается. Это может улучшить почечную дисфункцию, вызванную повышенным уровнем CNI. MMF в качестве монотерапии после отмены CNI следует использовать с осторожностью, потому что резкий переход на монотерапию MMF был связан с неприемлемо высокой частотой ACR, тяжелым протокопеническим отторжением, требующим повторной трансплантации, и тяжелым ACR, устойчивым к стероидам.Хотя MMF не подходит для всех кандидатов в ОТП, он играет роль агента, сохраняющего CNI, особенно у пациентов с почечной дисфункцией и нейротоксичностью. Его можно безопасно добавлять к существующему режиму иммуносупрессивной терапии без увеличения инфекционных осложнений.

Сиролимус. SRL представляет собой макролидный антибиотик, структурно родственный TAC. Он связывается с иммунофилином FKBP12, но не ингибирует транскрипцию генов цитокинов в Т-клетках. Скорее, SRL блокирует сигналы, передаваемые от рецепторов различных факторов роста к ядру, воздействуя на фосфатидилинозитолкиназы, известные как мишени рапамицина у млекопитающих.Основные проспективные контролируемые испытания по трансплантации почки, которые привели к одобрению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1999 г., выявили эффективность и побочные эффекты SRL, которые включали лейкопению, тромбоцитопению, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови, анемию, желудочно-кишечные расстройства, лимфоцеле, рану. сбои и инфекции, язвы во рту и повышенный уровень триглицеридов. Сообщалось об увеличении заболеваемости пневмонитом и асептической пневмонией, которые в большинстве случаев обратимы после прекращения применения SRL; однако это может быть фатальным.

Из-за некоторых зарегистрированных случаев раннего тромбоза сосудов после ОТП FDA не одобрило препарат для трансплантации печени, особенно в ранний период после ОТП. Комбинация SRL и малых доз CNI использовалась для защиты функции почек после ОТП. Поскольку SRL обладает антипролиферативной активностью, его тестируют на предмет предотвращения рецидива гепатоцеллюлярной карциномы после ОТП.

Индукция антител. Индукционная терапия антителами была ограничена периоперационным периодом как средство уменьшения раннего воздействия CNI или устранения необходимости в больших дозах периоперационных кортикостероидов.Терапия антителами может быть истощающей, модулирующей рецепторы или и тем, и другим. При использовании препаратов истощающих антител может возникнуть явление, известное как эффект первой дозы, связанное с внутрисосудистым высвобождением цитокинов лимфоцитами. Симптомы, включая лихорадку, озноб, тахикардию, желудочно-кишечные расстройства, бронхоспазм и колебания артериального давления, могут быть купированы предварительным лечением кортикостероидами, дифенгидрамина гидрохлоридом и ацетаминофеном.

Более распространенными антителами, используемыми при трансплантации печени, являются блокаторы IL-2r (даклизумаб или базиликсимаб), антилимфоцитарные глобулины (тимоглобулин кролика), моноклональные антитела против Т-клеток (муромонаб-CD3 или OKT-3) или моноклональные антитела против CD52 (алемтузин). ).Каждое из этих антител занимает свое место в индукционной терапии или лечении отторжения.

Осложнения и исходы

Послеоперационное течение у пациентов с ОТП варьируется от простого до чрезвычайно сложного, а результат зависит от состояния реципиента, донорского органа и технических особенностей операции. Осложнения после трансплантации печени могут существенно повлиять на результаты и стоимость процедуры. Своевременная диагностика изменений в нормальном послеоперационном течении является критическим фактором для минимизации заболеваемости и смертности и улучшения результатов.

Первичная нефункция

Первичная нефункция характеризуется посттрансплантационной энцефалопатией, коагулопатией, минимальным выделением желчи и прогрессирующей почечной и мультисистемной недостаточностью с повышением лактата в сыворотке и быстрым повышением уровней ферментов печени и гистологическими признаками некроза гепатоцитов при отсутствии каких-либо сосудистых нарушений. Благодаря улучшенному отбору и ведению доноров, хирургическим методам, сокращению времени холодовой ишемии и появлению новых консервантов риск первичной нефункции снизился, но остается на уровне от 4% до 6% после ОТП.Пациенты с начальной дисфункцией, также известной как первичная дисфункция трансплантата, могут выздороветь при поддержке, но тем, у кого прогрессирование демонстрирует признаки внепеченочных осложнений, таких как гемодинамическая нестабильность, почечная недостаточность или дисфункция другой системы органов, может потребоваться срочная ретрансплантация.

Стеноз и тромбоз печеночной артерии

Ангиографические свидетельства уменьшения диаметра просвета печеночной артерии более чем на 50% определяются как стеноз печеночной артерии. Когда нет артериального кровотока, печеночная артерия тромбируется, что происходит примерно в 3–4% случаев после трансплантации печени.Обычно патологию печеночной артерии выявляют при ультразвуковом исследовании с низким индексом сопротивления, ниже 0,5, часто с увеличением пиковой скорости очага, что является первым признаком стеноза. Однако отсутствие артериального кровотока должно вызывать подозрение на тромбоз. Клинически эти пациенты могут не проявлять никаких симптомов (чаще всего со стенозом), но обычно наблюдается увеличение аномальных результатов LFT или лихорадки и инфекции, вызванных инфарктами в печени после тромбирования печеночной артерии.Стеноз печеночной артерии можно лечить хирургическим вмешательством, особенно вскоре после трансплантации печени, тогда как чрескожная ангиопластика обычно применяется при стенозе, возникающем через несколько недель после процедуры трансплантации, с более чем 90% успехом.

Полный тромбоз печеночной артерии (HAT) обычно возникает на очень ранних стадиях после трансплантации печени, но может возникнуть через много месяцев после процедуры. Поскольку печень зависит от печеночной артерии по большей части своей оксигенированной крови, HAT может привести к острому массивному некрозу гепатоцитов, образованию центральной биломы, вторичной по отношению к некрозу внутрипеченочного протока, множественным желчным структурам или периодической бактериемии.Иногда, редко у взрослых и чаще у детей, HAT может протекать бессимптомно. Факторы, которые определяют, выживет ли печень при полной HAT, неизвестны, но наличие коллатерального кровообращения (например, от диафрагмальной артерии через васкуляризированные спайки к печени) обычно связано с более доброкачественным течением после HAT. Ангиография — золотой стандарт диагностики. В случае раннего документирования проблемы (например, в течение 24-48 часов) срочная реваскуляризация может привести к проходимости артерий.Однако значительному количеству пациентов, прошедших лечение таким образом, по-прежнему требуется повторная трансплантация из-за осложнений со стороны желчевыводящих путей, стойкого билиарного сепсиса и внутрибрюшной инфекции.

Стеноз и тромбоз воротной вены

Стриктура воротной вены может проявиться вскоре после трансплантации печени из-за повышенного асцита и дисфункции аллотрансплантата печени. Частота осложнений воротной вены составляет менее 2% случаев ОТП. Ультрасонография и КТ-ангиография обычно являются диагностическими, тогда как ангиография верхней брыжеечной артерии с поздними снимками является подтверждающим тестом.Лечение заключается в хирургическом вмешательстве на ранней стадии после трансплантации и путем чрескожного чреспеченочного расширения или стентирования стриктуры позже после трансплантации печени. Если его не лечить, он может прогрессировать до полного тромбоза вены или тяжелой дисфункции трансплантата и гемодинамической нестабильности, вторичных по отношению к массивному асциту.

Обструкция оттока печени

Осложнения, связанные со стенозом полой вены, включают от 2,5% до 6% случаев обструкции венозного оттока (ятрогенный синдром Бадда-Киари), вызванной ротацией трансплантата печени или стриктурой анастомоза.Стеноз надпеченочного анастомоза полой полости может проявляться обструкцией оттока печени в виде дисфункции аллотрансплантата печени, образования асцита и нарушения функции почек. Проблема связана с высоким риском заболеваемости и смертности. Лечение обычно радиологическое с использованием стентов для лечения стеноза, но вероятность успеха составляет от 50% до 60%. В некоторых случаях может потребоваться повторная трансплантация.

Осложнения желчевыводящих путей

Осложнения со стороны желчевыводящих путей продолжают оставаться наиболее частым техническим осложнением после трансплантации печени с общей частотой от 15% до 20%.Эти осложнения варьируются от ранней несостоятельности анастомоза до поздней стриктуры и обструкции внепеченочной или внутрипеченочной билиарной системы. Смертность, связанная с осложнениями желчевыводящих путей, составляет около 10%, что в основном связано с задержкой постановки диагноза или неправильной постановкой диагноза, что приводит к вторичным инфекционным осложнениям и дисфункции трансплантата.

Биохимические нарушения, связанные с повышенным уровнем билирубина и канальцевых ферментов (например, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы), связанные с осложнениями желчевыводящих путей, неспецифичны; эти показатели обструкции желчных путей также наблюдаются при ишемическом повреждении трансплантата, отторжении, рецидивирующей инфекции вируса гепатита С (ВГС) и сепсисе.Методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование для обнаружения расширения желчных протоков и радиоизотопные исследования для оценки утечек через анастомоз или поверхность разреза, считаются относительно нечувствительными. Золотым стандартом оценки патологии желчевыводящих путей является холангиография (чреспеченочная или эндоскопическая), которая помогает поставить точный диагноз. Кроме того, стриктуры, утечки или непроходимость, обнаруженные эндоскопически или рентгенологически, можно лечить во время постановки диагноза, часто с помощью стентирования желчных протоков. Фактически, утечки желчных протоков, возникающие после удаления Т-образной трубки, предпочтительно лечить путем эндоскопической установки билиарного стента.

Наиболее частым осложнением желчевыводящих путей является стеноз желчевыводящих путей. Это результат несовершенной техники анастомоза или ишемии желчного протока, которая проявляется в виде стенозирующей области в общем желчном протоке, на уровне или немного проксимальнее билиарного анастомоза, с проксимальным расширением желчных протоков. Рецидивирующие приступы холангита или стойкие аномальные результаты LFT могут указывать на препятствие оттоку желчи. В этих случаях эндоскопическая или чрескожная баллонная дилатация стриктуры желчного протока и стентирование были успешными.В случаях отсутствия ответа предпочтительным методом лечения является ревизия холедохоеюноанастомоза или преобразование анастомоза канал-канал в холедохоеюноанастомоз с петлей Roux-en-Y. Некоторые внутрипеченочные стриктуры желчного дерева могут быть неотличимы от простых анастомотических стриктур на клиническом уровне и должны быть оценены с помощью холангиографии. Этиология и патофизиология этих внутрипеченочных стриктур до конца не выяснены. Часто кажется, что стриктуры связаны с тромбозом или стенозом печеночной артерии, и, вероятно, причиной является ишемия билиарного дерева, особенно в печени, полученной от доноров без сердечного ритма.Консервативное повреждение аллотрансплантата может привести к множественным стриктурам внутрипеченочных желчных протоков с желчным отстоем и цилиндрами или без них. У некоторых пациентов, которые изначально получали трансплантаты по поводу первичного склерозирующего холангита, рецидив заболевания представляется вероятным. Хотя некоторым пациентам с множественными внутрипеченочными стриктурами в конечном итоге требуется повторная трансплантация, другие могут жить годами с минимальными трудностями, особенно если они получают хроническую антибиотикопрофилактику.

Кровотечение

Плохая функция трансплантата, коагулопатия, несовершенный гемостаз или смещение галстука могут привести к послеоперационному кровотечению, которое требует повторного обследования.Послеоперационное кровотечение встречается у 7–15% пациентов и требует повторного обследования примерно у 50% из них. Даже если послеоперационное кровотечение легко контролировать, оно приводит к увеличению затрат, заболеваемости и смертности.

Асцит и задержка жидкости

Возможная проблема после ОТП — задержка жидкости и образование асцита. Это особенно важно у истощенных пациентов и пациентов с уже существовавшим асцитом и отеком. После исключения возможности почечной дисфункции или сосудистых проблем с печенью этим пациентам следует назначать диуретики и инфузионную терапию.Большинство пациентов начинают мобилизацию лишней жидкости через неделю после ОТП, а затем их можно лечить диуретиками, если их почки функционируют. Нутритивная поддержка и тщательный контроль баланса жидкости и электролитов, в дополнение к диуретической терапии, необходимы для лечения.

Инфекция

Инфекция — одна из основных причин заболеваемости и смертности у реципиентов трансплантата печени. Более двух третей реципиентов трансплантата печени имеют инфекцию в первый год после трансплантации, и инфекция является основной причиной смерти этих пациентов.Кроме того, высвобождение цитокинов во время инфекции может иметь другие косвенные и отрицательные эффекты, включая повреждение аллотрансплантата, оппортунистическую суперинфекцию и злокачественные новообразования. Риск инфицирования реципиентов трансплантата печени определяется интенсивностью воздействия инфекционных агентов (из больниц или местных сообществ) и общим уровнем иммуносупрессии. Это общее состояние иммуносупрессии зависит от дозы, продолжительности, последовательности и выбора иммунодепрессантов; основной иммунный дефицит; наличие нейтропении или лимфопении; целостность кожно-слизистого барьера: наличие некротической ткани, ишемии или скопления жидкости; метаболические состояния, такие как сахарный диабет; и активность иммуномодулирующих вирусов.

После ОТП есть три периода, в течение которых вероятны инфекции, вызванные конкретными микроорганизмами. Восприимчивость пациента к инфекции в это время сильно зависит от хирургических факторов, уровня иммуносупрессии и воздействия окружающей среды, а также доз, продолжительности и типов профилактики. В течение первого периода, первого месяца сразу после трансплантации, большинство инфекций связано с техническими или хирургическими проблемами и осложнениями. Воздействие инфекционных агентов в результате длительной госпитализации перед трансплантацией или во время послеоперационного ухода также может привести к инфекции.В этот период преобладают бактериальные и кандидозные раневые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, катетерные инфекции, бактериальные пневмонии и колит Clostridium difficile ; эти микроорганизмы аналогичны возбудителям внутрибольничных инфекций, часто встречающихся у других хирургических пациентов. Несмотря на то, что заболеваемость заметно снизилась при профилактике, за это время может произойти реактивированная инфекция вируса герпеса человека (вируса простого герпеса).

Следующий период — со второго по шестой месяц после трансплантации.В это время преобладают инфекции от условно-патогенных организмов в результате кумулятивной иммуносупрессии. Могут возникать вирусные инфекции, преимущественно цитомегаловирус, и грибковые инфекции, например, вызываемые видами Aspergillus , Cryptococcus , Histoplasma и Coccidioides . Другие вирусы герпеса, такие как вирус ветряной оспы и вирусы de novo или рецидивирующие вирусы гепатита B и C, могут вызывать инфекции в этот период. Также могут возникать некоторые редкие бактериальные инфекции, вызываемые видами Nocardia и Listeria , а также Mycobacterium tuberculosis .

Примерно через 7–12 месяцев после трансплантации и позже у большинства реципиентов могут развиться инфекции, такие как грипп, инфекции мочевыводящих путей и внебольничные пневмонии, аналогичные тем, которые приобретаются у пациентов, не перенесших трансплантацию. Реактивация вируса герпеса человека 3 может проявляться как опоясывающий герпес, и, хотя это случается редко, могут возникать цитомегаловирусные инфекции. Зловещие оппортунистические грибковые инфекции могут возникать в результате кумулятивно высокого уровня иммуносупрессии, плохой функции трансплантата или сильного воздействия окружающей среды.

Три примечательных сценария могут повысить восприимчивость пациентов к оппортунистическим инфекциям: острое отторжение органа, требующее усиленной иммуносупрессивной терапии; ретрансплантация, которая перезапускает временную шкалу иммуносупрессии и инфекции; и хронические вирусные инфекции, такие как вирус иммунодефицита человека или гепатит B или C.

Отказ

Острое отторжение — это постоянный риск при любой трансплантации солидных органов, хотя он несколько меньше при ОТП по сравнению с более иммуногенными органами, такими как почка.Улучшения в иммуносупрессивной терапии снизили частоту отторжения и улучшили выживаемость трансплантата, но острое (клеточное) отторжение все еще развивается у 25–50% пациентов с ОТП, получавших иммуносупрессию на основе CNI. Хроническое (дуктопеническое) отторжение встречается несколько реже и идет на убыль; он встречается примерно у 4% взрослых пациентов с ОТП. Частота отторжения зависит от типа используемого иммунодепрессанта и от популяции пациентов.

Повышение уровня билирубина или ферментов печени или и того, и другого после ОТП у стабильного пациента может быть первым признаком отторжения.Гистологическая оценка аллотрансплантата печени (биопсия печени) важна для постановки диагноза отторжения. В зависимости от наличия, а затем и степени отторжения, пациент получает дополнительное лечение, которое может варьироваться от повышения базовой иммуносупрессивной схемы до введения болюсов стероидов и добавления других препаратов к поддерживающей терапии или введения антилимфоцитов. антитела при резистентности к первичной терапии.

Раннее острое отторжение обычно не влияет на результаты лечения пациентов или трансплантата у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), за исключением того, что множественные эпизоды острого отторжения могут быть фактором риска хронического отторжения.Многие пациенты с очаговыми или легкими гистологическими признаками отторжения при протокольной биопсии поддерживают стабильную функцию трансплантата даже без лечения, и многие центры больше не лечат острое отторжение агрессивно, особенно при гепатите С. Исследования показали более высокий относительный риск смерти для Пациенты с отторжением, инфицированные HCV, по сравнению с пациентами, не инфицированными HCV, с отторжением (2,9 против 0,5, соответственно). Следовательно, следует избегать отторжения у пациентов, инфицированных ВГС. Позднее острое отторжение, определяемое как гистологически подтвержденное острое клеточное отторжение, происходящее через несколько месяцев после трансплантации, может быть результатом резкого или заметного снижения количества иммунодепрессантов или несоблюдения режима лечения.

Хроническое отторжение характеризуется разрушением воротных желчных протоков или атрофией билиарного эпителия, уменьшением количества печеночных артериол в воротном тракте или облитерирующей артериопатией. Когда-то хроническое отторжение было основной причиной отказа трансплантата печени; с новым иммунодепрессивным агентом такролимусом значительно снижается риск хронического отторжения при использовании de novo после ОТП. Это может даже успешно обратить вспять хроническое отторжение, особенно на его ранних стадиях (также известное как терапия спасения ), когда поддерживающая иммуносупрессия не включает такролимус.

Электролитный дисбаланс и другие метаболические нарушения

Практически любой метаболический дисбаланс может возникнуть после ОТП. Это неудивительно, учитывая величину физиологического стресса после операции, сдвиги жидкости, множества вводимых фармакологических агентов и мультисистемных осложнений. Однако наиболее распространенными нарушениями баланса являются гипокалиемия, гиперкалиемия, гипергликемия и гипомагниемия.

Гипокалиемия может возникать как побочный эффект терапии диуретиками с истощением калия, сдвиг внутриклеточной жидкости на фоне метаболического алкалоза, гипотермии, терапии инсулином и терапии кортикостероидами.В редких случаях при регулярном контроле уровня калия в сыворотке и назначении добавок по показаниям гипокалиемия по любой причине является достаточно значительной, чтобы вызвать физические симптомы.

Гиперкалиемия чаще наблюдается после трансплантации, начиная через 1-2 недели после ОТП. Это вызвано почечным канальцевым ацидозом, вторичным по отношению к применению CNI. С этим легко справиться диетическим режимом. В редких случаях пациентам необходимо назначать минералокортикоиды или хелатирующие калий агенты.

Основной причиной гипергликемии у пациентов с трансплантацией печени является ранее существовавший сахарный диабет.Другими важными причинами являются кортикостероиды и CNI. Лекарственная гипергликемия обычно носит временный характер и улучшается после отмены стероидов и снижения дозировки CNI. Менее 5% этих пациентов нуждаются в длительном лечении.

Гипомагниемия — еще одно явление после ОТП. Многие пациенты страдают гипомагниемией от недоедания до трансплантации, и состояние обостряется в послеоперационном периоде. Точная природа этой проблемы до конца не изучена.Однако считается, что к влияющим послеоперационным факторам относятся диуретическая терапия и почечные эффекты CNI. Может быть показан регулярный мониторинг уровня магния в сыворотке и добавление магния внутривенно или перорально.

Пациенты после трансплантации и иммуносупрессии склонны к развитию остеопороза и других метаболических аномалий костей. Эти пациенты должны регулярно контролироваться с помощью денситометрии костей и других метаболических тестов и получать соответствующую заместительную терапию с пероральным приемом кальция и бисфосфонатов.

Почечная дисфункция

Почечная дисфункция (острая или хроническая) возникает у 17–95% пациентов после ОТП. Широкий диапазон зарегистрированной заболеваемости может быть результатом большого расхождения в критериях, используемых для определения почечной недостаточности, и различий в продолжительности наблюдения. Наиболее частыми причинными факторами являются острый канальцевый некроз, вторичный по отношению к ишемическому или токсическому поражению почек, ранее существовавший гепаторенальный синдром (HRS) или почечная недостаточность, сахарный диабет, лекарственный интерстициальный нефрит и нефротоксичность CNI.Также было показано, что потребность в диализе в пред- или посттрансплантационный период, инфекция гепатита С и возраст связаны с повышенным риском развития хронического заболевания почек.

CNI обычно считаются основной причиной посттрансплантационной нефропатии у пациентов с трансплантацией печени, которые, по оценкам, ответственны за 70% прогрессирующей терминальной почечной недостаточности после ОТП. При нарушении функции почек после ОТП в качестве первой линии терапии эти агенты исключаются из иммуносупрессивного режима или снижается доза для минимизации их нефротоксического действия.Многие недавние иммуносупрессивные протоколы содержат меньше CNI и вместо этого содержат больше других агентов, таких как MMF или SRL, в качестве базового иммунодепрессанта. Многие пациенты с терминальной стадией заболевания печени могут иметь уже существующие проблемы с почками, и в период после ОТП не следует рассматривать CNI как главную причину почечной дисфункции. Тщательная оценка пациентов и причины их почечной дисфункции (возможно, выполнение биопсии почек) полезна для принятия решений и оценки возможности восстановления почек, чтобы предложить этим пациентам соответствующее лечение.У пациентов, у которых до ОТП наблюдается выраженная и длительная почечная недостаточность, следует рассмотреть возможность комбинированной трансплантации печени и почек.

Неврологические осложнения

Пациенты иногда испытывают различные неврологические проблемы после ОТП. Они чаще встречаются у взрослых, чем у детей. Большинство неврологических осложнений связано со степенью предтрансплантационной энцефалопатии, вызванной печеночной энцефалопатией или электролитными нарушениями, в частности гипонатриемией, а также идиосинкразическими эффектами метаболических нарушений центральной нервной системы, вызванными иммунодепрессантами, в первую очередь CNI.Эти препараты могут вызывать широкий спектр клинических признаков и симптомов, от легкого тремора и острой спутанности сознания до эпилептического статуса. Связанная с CNI нейротоксичность встречается примерно у 25% реципиентов трансплантата печени. Они могут быть дозозависимыми и включать нарушение мышления или спутанность сознания, психоз, дисфазию, мутизм, корковую слепоту, экстрапирамидные синдромы, квадриплегию, энцефалопатию, судороги и кому. Лечение включает уменьшение или полное прекращение приема подозреваемого возбудителя.В некоторых случаях подозрения на токсичность CNI достаточно заменить один CNI другим. Также важно определить другие препараты в списке пациента, которые могут повышать иммуносупрессивные уровни и тем самым вызывать нейротоксичность.

Злокачественность

Показатели выживаемости трансплантатов твердых органов значительно улучшились с 1990-х годов благодаря улучшенной иммуносупрессии, инновационным техническим процедурам и тщательному посттрансплантационному мониторингу. Однако смертность реципиентов, вызванная новообразованиями после трансплантации, остается серьезным препятствием для долгосрочного выживания.Растущая распространенность посттрансплантационных злокачественных новообразований подтверждается данными, собранными реестрами трансплантатов в США, Европе, Австралии и Новой Зеландии, а также крупномасштабным одноцентровым анализом. При трансплантации печени оценка раковых заболеваний приближается к 15% к 10 годам после ОТП, причем частота опухолей солидных органов у взрослых заметно выше, чем у детей, и у пациентов с факторами риска, такими как рак толстой кишки у пациентов с ОТП с язвенным колитом и аэродигестивным заболеванием. раковые заболевания у курильщиков.

Различные факторы были предложены для объяснения повышенного риска рака у реципиентов трансплантата. Одной из первых была концепция нарушения иммунного надзора в результате системной иммуносупрессии. Долгосрочная антигенная стимуляция и влияние окружающей среды, такое как УФ-облучение, генетическая предрасположенность, уремия, предшествующая трансплантации, взаимодействия донора и хозяина и мутагенная активность иммунодепрессантов, также были вовлечены в качестве потенциальных причинных факторов.Считается, что многие виды рака со значительно повышенной заболеваемостью связаны с вирусными инфекциями, такими как рак кожи, возможно, из-за вируса папилломы человека (ВПЧ), саркомы Капоши, рака шейки матки (из ВПЧ) и лимфом. Как и следовало ожидать, посттрансплантационные злокачественные новообразования связаны с более высокими показателями смертности, и многие из них происходят среди пациентов с полностью функционирующим аллотрансплантатом.

Посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства (PTLD) представляют собой гетерогенную группу гиперплазий и лимфом, которые являются серьезными посттрансплантационными осложнениями для всех реципиентов органов.Считается, что большинство случаев PTLD возникает из-за В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Клинические признаки и симптомы PTLD разнообразны и аналогичны тем, которые наблюдаются при первичной инфекции EBV, например, лихорадка, потливость, недомогание и лимфаденопатия. Заболеваемость PTLD варьируется в зависимости от пересаженного органа, с наибольшей распространенностью в тонкой кишке (приблизительно 20%) и меньшей распространенностью в других твердых органах (от 1% до 10%). Однако, несмотря на идентификацию EBV как причинного фактора у 90% пациентов с PTLD, иммунодепрессанты, используемые для предотвращения отторжения трансплантата, в значительной степени ответственны за недостаточный иммунный ответ на EBV-инфекцию или реактивацию.В отличие от рака солидных органов после ОТП, преобладающий риск находится в педиатрической популяции.

В любом случае крайне важно, чтобы местный врач и бригада трансплантологов усердно искали рак de novo у пациентов с ОТП и, что наиболее важно, информировали пациентов о снижении риска рака за счет регулярного использования солнцезащитных кремов, раннего тестирования и вакцинации.

Рецидив болезни

Гепатит В

В общей сложности от 5% до 10% пациентов, проходящих ОТП, страдают хроническим или фульминантным заболеванием печени, ассоциированным с HBV.Долгосрочная выживаемость зависит от предотвращения повторного инфицирования аллотрансплантата или замедления прогрессирования заболевания у тех, у кого есть рецидив заболевания. При отсутствии профилактических мер риск повторного инфицирования HBV после ОТП составляет примерно 80%; это связано в основном с уровнем репликации HBV на момент трансплантации. Рецидивирующая инфекция трансплантата может привести к его отказу, повторной трансплантации или смерти, и в прошлом это была наиболее частая причина снижения выживаемости пациента и трансплантата.

Значительные улучшения выживаемости пациентов и трансплантатов у реципиентов трансплантата печени HBV были достигнуты за последние 15 лет.Первым крупным терапевтическим достижением стало использование долгосрочного иммуноглобулина против гепатита В (HBIG) для предотвращения повторного инфицирования. Вторым важным достижением стало появление высокоэффективных и хорошо переносимых противовирусных агентов против ВГВ, таких как ламивудин, адефовир дипивоксил, а в последнее время энтекавир и тенафовир, которые улучшили исходы пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ожидающих трансплантации, а также трансплантата. реципиенты с рецидивом ВГВ. Наконец, при использовании HBIG в сочетании с противовирусными препаратами риск повторного инфицирования снизился до 10% или ниже в течение первых 2 лет после трансплантации.В результате этих методов лечения результаты пациентов с острым и хроническим заболеванием печени, связанным с HBV, перенесших трансплантацию печени, в настоящее время аналогичны или лучше, чем у пациентов, перенесших трансплантацию по показаниям, не связанным с HBV. Из-за увеличения развития устойчивости к ламивудину Американская ассоциация по изучению заболеваний печени рекомендовала энтекавир для предотвращения рецидива заболевания после ОТП.

Гепатит С

Рецидив HCV-инфекции после трансплантации — это универсальное явление с очень разнообразным естественным течением.Гистологическое прогрессирование хронического гепатита С более агрессивно и связано с более низкой выживаемостью пациента и трансплантата по сравнению с реципиентами печени без ВГС. Приблизительно у 40% реципиентов печени через 1 год развивается печеночная декомпенсация, а в течение 5 лет после трансплантации у 10–25% развивается цирроз печени. Факторы, связанные с рецидивом, включают возраст донора и реципиента, пол и расу реципиента, наличие генотипа 1, уровень виремии во время трансплантации, использование сильной антилимфоцитарной индукционной терапии и высокие дозы кортикостероидов.Не было однозначно доказано, что ни один фактор является наиболее сильным предсказателем исхода.

Результаты противовирусной терапии при рецидиве ВГС после ОТП также не были полностью убедительными. Ряд отчетов не показали ответа на гистологическое улучшение. К сожалению, не существует стандартных курсов лечения, дозировок и методов наблюдения. Похоже, что только длительное лечение и гистологическое наблюдение могут оценить, остановлено ли прогрессирование фиброза после лечения рецидивирующей инфекции HCV после ОТП.Текущий устойчивый вирусологический ответ на комбинацию пегилированного интерферона и рибавирина в популяции ОТП составляет приблизительно от 10% до 25%. Недавно испытания ингибиторов протеаз, отдельно или в комбинации с интерфероном и рибавирином, показали многообещающие результаты. Большинство центров, включая нашу программу, начинают противовирусную терапию интерфероном и рибавирином при наличии фиброза II или III стадии в аллотрансплантате печени или признаков агрессивного рецидива HCV. Во время курса лечения важен мониторинг тромбоцитов, количества лейкоцитов, гемоглобина и функции почек, в дополнение к LFT.Отклонения от нормы в этих тестах требуют корректировки дозы факторов роста, таких как филгастрим (нейпоген) и эпоэтин альфа (эпоген). Биохимические, гистологические и вирусологические ответы сопровождаются LFT, биопсией печени и количественным измерением РНК HCV.

Холестатические болезни

Долгосрочный риск рецидива холестатических заболеваний печени, таких как первичный склерозирующий холангит и первичный билиарный цирроз, составляет приблизительно от 10% до 20%. Рецидив может произойти в течение нескольких месяцев после ОТП, но, как правило, рецидив может произойти через годы.Это может имитировать отторжение или осложнения со стороны желчных протоков. Диагноз ставится на основании соответствующих гистологических, биохимических и радиологических исследований. Влияние рецидива холестатической болезни минимально с точки зрения выживаемости пациента и трансплантата, частота повторных трансплантаций при первичном билиарном циррозе составляет менее 2%, а при первичном склерозирующем холангите — приблизительно 15% через 10 лет.

Передача сигналов NF-κB, заболевания печени и гепатопротекторные агенты

Альдертон В.К., Купер С.Е., Ноулз Р.Г.(2001). Синтазы оксида азота: структура, функции и ингибирование. Biochem J 357 : 593–615.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Алм Р.А., Линг Л.С., Моир Д.Т., Кинг Б.Л., Браун Э.Д., Дойг ПК и др. . (1999). Сравнение геномных последовательностей двух неродственных изолятов желудочного патогена человека Helicobacter pylori. Природа 397 : 176–180.

PubMed Google Scholar

Анан А., Баскин-Бей Э.С., Бронк С.Ф., Вернебург Северо-Запад, Шах В.Х., Горс Г.Дж.(2006). Ингибирование протеасом вызывает апоптоз звездчатых клеток печени. Гепатология 43 : 335–344.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Андерсен Л.П. (2001). Новые виды Helicobacter в организме человека. Dig Dis 19 : 112–115.

CAS PubMed Google Scholar

Атабай HI, Corry JE, на SL.(1998). Идентификация необычных Campylobacter-подобных изолятов из продуктов птицеводства как Helicobacter pullorum. J Appl Microbiol 84 : 1017–1024.

CAS PubMed Google Scholar

Бэ МК, Ким Ш., Чжон Дж. У., Ли Ю. М., Ким Х. С., Ким С. Р. и др. . (2006). Куркумин подавляет ангиогенез, вызванный гипоксией, за счет подавления HIF-1. Oncol Rep 15 : 1557–1562.

CAS PubMed Google Scholar

Баталлер Р., Бреннер Д.А.(2005). Фиброз печени. Дж. Клин Инвест 115 : 209–218.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Баутиста AP. (2002). Хроническая алкогольная интоксикация заставляет клетки Купфера и эндотелиальные клетки увеличивать продукцию CC-хемокинов и одновременно подавляет фагоцитоз и хемотаксис. Передняя панель Biosci 7 : a117 – a125.

PubMed Google Scholar

Beg AA, Sha WC, Bronson RT, Ghosh S, Baltimore D.(1995). Эмбриональная летальность и дегенерация печени у мышей, лишенных компонента RelA NF-каппа B. Nature 376 : 167–170.

CAS PubMed Google Scholar

Benelli R, Morini M, Carrozzino F, Ferrari N, Minghelli S, Santi L и др. . (2002). Нейтрофилы как ключевая клеточная мишень для ангиостатина: значение для регуляции ангиогенеза и воспаления. FASEB J 16 : 267–269.

CAS PubMed Google Scholar

Bernier M, Kwon YK, Pandey SK, Zhu TN, Zhao RJ, Maciuk A et al . (2006). Связывание манумицина А подавляет активность бета-киназы IkappaB. J Biol Chem 281 : 2551–2561.

CAS PubMed Google Scholar

Богдан С. (2001). Оксид азота и иммунный ответ. Nat Immunol 2 : 907–916.

CAS PubMed Google Scholar

Боницци Г., Карин М. (2004). Два пути активации NF-kappaB и их роль в врожденном и адаптивном иммунитете. Trends Immunol 25 : 280–288.

CAS PubMed Google Scholar

Боннар М., Миртсос С., Сузуки С., Грэм К., Хуанг Дж., Нг М и др. . (2000). Дефицит T2K приводит к апоптотической дегенерации печени и нарушению транскрипции NF-kappaB-зависимого гена. EMBO J 19 : 4976–4985.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bose S, Banerjee AK. (2003). Врожденный иммунный ответ против несегментированных вирусов с отрицательной цепью РНК. J Интерферон Цитокин Res 23 : 401–412.

CAS PubMed Google Scholar

Bose S, Kar N, Maitra R, DiDonato JA, Banerjee AK.(2003). Временная активация NF-kappaB регулирует интерферон-независимый врожденный противовирусный ответ против цитоплазматических РНК-вирусов. Proc Natl Acad Sci USA 100 : 10890–10895.

CAS PubMed Google Scholar

Cervello M, Giannitrapani L, La Rosa M, Notarbartolo M, Labbozzetta M, Poma P и др. . (2004). Индукция апоптоза протеасомным ингибитором MG132 в клетках HCC человека: возможная корреляция со специфическим каспазозависимым расщеплением бета-катенина и ингибированием трансактивации, опосредованной бета-катенином. Int J Mol Med 13 : 741–748.

CAS PubMed Google Scholar

Chaisson ML, Brooling JT, Ladiges W, Tsai S, Fausto N. (2002). Специфичное для гепатоцитов ингибирование NF-kappaB приводит к апоптозу после лечения TNF, но не после частичной гепатэктомии. Дж. Клин Инвест 110 : 193–202.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Чанг С.С., Хуанг С.М., Линь Х.Х., Ву С.К., Ван СиДжей.(2007). Различная экспрессия апоптотических белков в гепатоцеллюлярной карциноме, инфицированной HBV, и не инфицированной HBV. Гепатогастроэнтерология 54 : 2061–2068.

CAS PubMed Google Scholar

Чанг Л., Камата Х., Солинас Г., Луо Дж.Л., Маеда С., Венупрасад К. и др. . (2006). Зуд убиквитинлигазы E3 связывает активацию JNK с TNFalpha-индуцированной гибелью клеток, индуцируя оборот c-FLIP (L). Ячейка 124 : 601–613.

CAS PubMed Google Scholar

Chen CJ, Kono H, Golenbock D, Reed G, Akira S, Rock KL. (2007). Идентификация ключевого пути, необходимого для стерильной воспалительной реакции, вызываемой умирающими клетками. Nat Med 13 : 851–856.

CAS PubMed Google Scholar

Chen D, Milacic V, Chen MS, Wan SB, Lam WH, Huo C и др. .(2008a). Полифенолы чая, их биологические эффекты и потенциальные молекулярные мишени. Histol Histopathol 23 : 487–496.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen LW, Egan L, Li ZW, Greten FR, Kagnoff MF, Karin M. (2003). Две стороны ингибирования IKK и NF-kappaB: предотвращение системного воспаления, но усиление местного повреждения после ишемии-реперфузии кишечника. Nat Med 9 : 575–581.

CAS PubMed Google Scholar

Chen Y, Cheng G, Mahato RI. (2008b). РНКи для лечения вирусной инфекции гепатита В. Pharm Res 25 : 72–86.

CAS PubMed Google Scholar

Cheng Y, Ping J, Xu LM. (2007). Влияние куркумина на гамма-экспрессию рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, и ядерную транслокацию / перераспределение в активированных культурой звездчатых клетках печени крыс. Chin Med J (Engl) 120 : 794–801.

CAS Google Scholar

Chong LW, Hsu YC, Chiu YT, Yang KC, Huang YT. (2006). Антифиброзные эффекты талидомида на звездчатые клетки печени и крыс, отравленных диметилнитрозамином. J Biomed Sci 13 : 403–418.

CAS PubMed Google Scholar

Chuang SE, Cheng AL, Lin JK, Kuo ML.(2000). Подавление куркумином индуцированной диэтилнитрозамином гиперплазии печени, воспаления, продуктов клеточных генов и белков, связанных с клеточным циклом, у крыс. Food Chem Toxicol 38 : 991–995.

CAS PubMed Google Scholar

Клаудио Э, Браун К., Парк С., Ван Х, Зибенлист У. (2002). BAFF-индуцированный NEMO-независимый процессинг NF-каппа B2 в созревающих В-клетках. Nat Immunol 3 : 958–965.

CAS PubMed Google Scholar

Купер А, Тал Дж., Лидер О, Шауль Ю. (2005). Индукции цитокинов капсидом вируса гепатита В в макрофагах способствует мембранный гепарансульфат и включает TLR2. Дж. Иммунол 175 : 3165–3176.

CAS PubMed Google Scholar

Coornaert B, Baens M, Heyninck K, Bekaert T., Haegman M, Staal J et al .(2008). Стимуляция Т-клеточного рецептора антигена индуцирует опосредованное паракаспазой MALT1 расщепление ингибитора NF-kappaB A20. Nat Immunol 9 : 263–271.

CAS PubMed Google Scholar

Crispe IN. (2003). Печеночные Т-клетки и переносимость печени. Nat Rev Immunol 3 : 51–62.

CAS PubMed Google Scholar

Diao J, Garces R, Richardson CD.(2001). Белок X вируса гепатита B модулирует пути передачи сигналов, связанных с цитокинами и факторами роста, в ходе вирусных инфекций и гепатоканцерогенеза. Фактор роста цитокинов Ред. 12 : 189–205.

CAS PubMed Google Scholar

ДиДонато Дж. А., Хаякава М., Ротварф Д. М., Занди Е., Карин М. (1997). Цитокин-чувствительная киназа IkappaB, которая активирует фактор транскрипции NF-kappaB. Природа 388 : 548–554.

CAS PubMed Google Scholar

Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, Gupta RA, Simon LS, Van De Putte LB и др. . (1998). Циклооксигеназа в биологии и болезнях. FASEB J 12 : 1063–1073.

CAS PubMed Google Scholar

Эферл Р., Риччи Р., Кеннер Л., Зенц Р., Дэвид Дж. П., Рат М. и др. .(2003). Развитие опухоли печени. c-Jun противодействует проапоптотической активности p53. Ячейка 112 : 181–192.

CAS PubMed Google Scholar

Эльшаркави А.М., Манн Д.А. (2007). Ядерный фактор-каппаВ и ось воспаление-фиброз-рак печени. Гепатология 46 : 590–597.

CAS PubMed Google Scholar

Эльшаркави А.М., Окли Ф., Манн Д.А.(2005). Роль и регуляция апоптоза звездчатых клеток печени в обращении фиброза печени. Апоптоз 10 : 927–939.

CAS PubMed Google Scholar

Эльшаркави А.М., Райт М.К., Хэй РТ, Артур М.Дж., Хьюз Т., Бахр М.Дж. и др. . (1999). Устойчивая активация ядерного фактора-kappaB в культивируемых звездчатых клетках печени крыс включает индукцию потенциально новых Rel-подобных факторов и длительные изменения экспрессии белков семейства IkappaB. Гепатология 30 : 761–769.

CAS PubMed Google Scholar

Fan C, Li Q, Zhang Y, Liu X, Luo M, Abbott D и др. . (2004). IkappaBalpha и IkappaBbeta обладают функциями, зависящими от контекста повреждения, которые однозначно влияют на индукцию печеночного NF-kappaB и воспаление. Дж. Клин Инвест 113 : 746–755.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Фаринати Ф., Кардин Р., Бортолами М., Бурра П., Руссо Ф. П., Рагге М и др. .(2007). Вирус гепатита С: от свободных радикалов кислорода до гепатоцеллюлярной карциномы. J Viral Hepat 14 : 821–829.

CAS PubMed Google Scholar

Фокс Дж. Г., Дьюхерст Ф. Э., Талли Дж. Г., Пастер Б. Дж., Ян Л., Тейлор Н. С. и др. . (1994). Helicobacter hepaticus sp. nov., микроаэрофильная бактерия, выделенная из печени и соскобов слизистой оболочки кишечника мышей. J Clin Microbiol 32 : 1238–1245.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Фокс Дж. Г., Ян Л. Л., Дьюхерст Ф. Э., Пастер Б. Дж., Шеймс Б., Мерфи Дж. С. и др. . (1995). Helicobacter bilis sp. nov., новый вид Helicobacter, выделенный из желчи, печени и кишечника старых инбредных мышей. J Clin Microbiol 33 : 445–454.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Гао Б., Чжон Висконсин, Тиан З.(2008). Печень: орган с преобладающим врожденным иммунитетом. Гепатология 47 : 729–736.

CAS PubMed Google Scholar

Гасперини С., Марчи М., Кальцетти Ф., Лауданна С., Вичентини Л., Олсен Х. и др. . (1999). Экспрессия гена и продукция монокина, индуцированная IFN-гамма (MIG), IFN-индуцируемым альфа-хемоаттрактантом Т-клеток (I-TAC) и хемокинами IFN-гамма-индуцируемого белка-10 (IP-10) нейтрофилами человека. J Immunol 162 : 4928–4937.

CAS PubMed Google Scholar

Герондакис С., Грумонт Р., Гугасян Р., Вонг Л., Исомура И., Хо В. и др. . (2006). Раскрытие сложностей сигнального пути NF-kappaB с использованием нокаутных мышей и трансгенных моделей. Онкоген 25 : 6781–6799.

CAS PubMed Google Scholar

Гош С., Карин М.(2002). Недостающие части в головоломке NF-kappaB. Ячейка 109 (Дополнение): S81 – S96.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Greten FR, Arkan MC, Bollrath J, Hsu LC, Goode J, Miething C и др. . (2007). NF-kappaB является негативным регулятором секреции IL-1beta, что выявлено генетическим и фармакологическим ингибированием IKKbeta. Ячейка 130 : 918–931.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Хакер Х, Карин М.(2006). Регуляция и функция IKK- и IKK-родственных киназ. Научный STKE 2006 : re13.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Hayden MS, West AP, Ghosh S. (2006). SnapShot: сигнальные пути NF-kappaB. Ячейка 127 : 1286–1287.

PubMed Google Scholar

Hegewisch-Becker S, Sterneck M, Schubert U, Rogiers X, Guerciolini R, Pierce JE et al .(2004). Фаза I / II исследования бортезомиба у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). J Clin Oncol 22 (14S): 4089.

Google Scholar

Helmberg A, Auphan N, Caelles C, Karin M. (1995). Апоптоз лейкозных клеток человека, индуцированный глюкокортикоидами, вызван репрессивной функцией рецептора глюкокортикоидов. EMBO J 14 : 452–460.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hemming AW, Cattral MS, Reed AI.(2001). Трансплантация печени при гепатоцеллюлярной карциноме. Ann Surg 233 : 652–659.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hildt E, Hofschneider PH. (1998). Активаторы PreS2 вируса гепатита B: активаторы путей промотора опухоли. Последние результаты Cancer Res 154 : 315–329.

CAS PubMed Google Scholar

Hiscott J, Grandvaux N, Sharma S, Tenoever BR, Servant MJ, Lin R.(2003). Конвергенция сигнальных путей NF-kappaB и интерферона в регуляции противовирусной защиты и апоптоза. Ann N Y Acad Sci 1010 : 237–248.

CAS PubMed Google Scholar

Хефлих К.П., Луо Дж., Руби Э.А., Цао М.С., Джин О, Вудгетт-младший. (2000). Потребность в киназе-3бета гликогенсинтазы для выживания клеток и активации NF-kappaB. Природа 406 : 86–90.

CAS PubMed Google Scholar

Хопкинс Р.Дж., Жирарди Л.С., Терни Э.А. (1996). Связь между эрадикацией Helicobacter pylori и уменьшением рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки и желудка: обзор. Гастроэнтерология 110 : 1244–1252.

CAS PubMed Google Scholar

Хосино К., Такеучи О, Кавай Т., Санджо Х., Огава Т., Такеда И и др. .(1999). Передний край: мыши с дефицитом Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) гипореактивны к липополисахариду: данные о TLR4 как продукте гена Lps. J Immunol 162 : 3749–3752.

CAS PubMed Google Scholar

Hu KQ. (2008). Инфекция вируса гепатита B (HBV) у американцев, проживающих на азиатских и тихоокеанских островах (APIA): как мы можем улучшить положение этой особой группы населения? Am J Gastroenterol 103 : 1824–1833.

PubMed Google Scholar

Hu Y, Baud V, Delhase M, Zhang P, Deerinck T, Ellisman M и др. . (1999). Аномальный морфогенез, но интактная активация IKK у мышей, лишенных субъединицы IKKalpha киназы IkappaB. Наука 284 : 316–320.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Хуанг IC, Цзянь CY, Хуанг CR, Lo SJ.(2006). Индукция транслокации большого антигена вируса гепатита D в цитоплазму поверхностными антигенами вируса гепатита B коррелирует со стрессом эндоплазматического ретикулума и активацией NF-kappaB. J Gen Virol 87 : 1715–1723.

CAS PubMed Google Scholar

Hurgin V, Novick D, Werman A, Dinarello CA, Rubinstein M. (2007). Противовирусная и иммунорегуляторная активность IFN-гамма зависит от конститутивно экспрессируемого IL-1альфа. Proc Natl Acad Sci USA 104 : 5044–5049.

CAS PubMed Google Scholar

Hwang ESLH. (2006). Ингибирующее действие ликопина на адгезию, инвазию и миграцию клеток гепатомы человека SK-Hep1. Exp Biol Med (Maywood) 231 : 322–327.

CAS Google Scholar

Iredale JP, Benyon RC, Pickering J, McCullen M, Northrop M, Pawley S et al .(1998). Механизмы спонтанного разрешения фиброза печени крыс. Апоптоз звездчатых клеток печени и снижение экспрессии ингибиторов металлопротеиназы в печени. J Clin Invest 102 : 538–549.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Исикава Т., Андо Т., Обаяси Х., Накабэ Н., Окита М., Исодзаки Ю. и др. . (2008). Helicobacter pylori, выделенный от пациента с болезнью Менетрие, увеличивает экспрессию мРНК фактора роста гепатоцитов в фибробластах желудка: сравнение с Helicobacter pylori, выделенным от других заболеваний желудка. Dig Dis Sci 53 : 1785–1791.

CAS PubMed Google Scholar

Ито К., Ямаока Й, Ота Х, Эль-Зимаити Х, Грэм Д. Я. (2008). Прилипание, интернализация и персистенция Helicobacter pylori в гепатоцитах. Dig Dis Sci 53 : 2541–2549.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Джайсвал М., ЛаРуссо Н.Ф., Горс Г.Дж.(2001). Оксид азота в канцерогенезе эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта: связь воспаления с онкогенезом. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281 : G626 – G634.

CAS PubMed Google Scholar

Джонсон К.Л., Оуэн Д.М., Гейл-младший М. (2007). Функциональный и терапевтический анализ протеазы NS3.4A вируса гепатита С, контролирующей противовирусную иммунную защиту. J Biol Chem 282 : 10792–10803.

CAS PubMed Google Scholar

Джу М., Хан Ю.С., Квон М., Садикот Р.Т., Блэквелл Т.С., Кристман Дж. У. (2005). Основной белок вируса гепатита С подавляет активацию NF-kappaB и экспрессию циклооксигеназы-2 путем прямого взаимодействия с киназой бета IkappaB. J Virol 79 : 7648–7657.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Джоши-Барв С., Барв СС, Батт В, Кляйн Дж., Макклейн С.Дж.(2003). Ингибирование функции протеасом приводит к NF-kappaB-независимой экспрессии IL-8 в гепатоцитах человека. Гепатология 38 : 1178–1187.

CAS PubMed Google Scholar

Kalaitzidis D, Gilmore TD. (2005). Перекрестная связь факторов транскрипции: рецептор эстрогена и NF-kappaB. Тенденции Метаб эндокринола 16 : 46–52.

CAS PubMed Google Scholar

Камата Х, Хонда С, Маеда С, Чанг Л., Хирата Х, Карин М.(2005). Реактивные формы кислорода способствуют гибели, вызванной TNF-альфа, и устойчивой активации JNK за ​​счет ингибирования фосфатаз киназы MAP. Ячейка 120 : 649–661.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Карин М. (2006). Ядерный фактор-каппаВ в развитии и прогрессировании рака. Природа 441 : 431–436.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Карин М., Ямамото Ю., Ван К.М.(2004). Система IKK NF-kappa B: настоящая сокровищница для разработки лекарств. Nat Rev Drug Discov 3 : 17–26.

CAS PubMed Google Scholar

Кавай Т., Адачи О, Огава Т., Такеда К., Акира С. (1999). Невосприимчивость мышей с дефицитом MyD88 к эндотоксину. Иммунитет 11 : 115–122.

CAS PubMed Google Scholar

Кавай Т., Такеучи О, Фудзита Т., Иноуэ Дж., Мулрадт П.Ф., Сато С. и др. .(2001). Липополисахарид стимулирует MyD88-независимый путь и приводит к активации IFN-регуляторного фактора 3 и экспрессии подмножества индуцируемых липополисахаридом генов. J Immunol 167 : 5887–5894.

CAS PubMed Google Scholar

Каяно К., Окита К. (2000). Регулирует ли IL-6 фиброз / цирроз печени прямо или косвенно? J Гастроэнтерол 35 : 250–251.

CAS PubMed Google Scholar

Хан Н, Афак Ф, Мухтар Х. (2008). Химиопрофилактика рака с помощью диетических антиоксидантов: успехи и перспективы. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал 10 : 475–510.

CAS PubMed Google Scholar

Кихл С., Лоренц Э., Рейндл М., Видерманн С.Дж., Оберхолленцер Ф., Бонора Э. и др. . (2002).Полиморфизм толл-подобного рецептора 4 и атерогенез. N Engl J Med 347 : 185–192.

CAS PubMed Google Scholar

Lang A, Schoonhoven R, Tuvia S, Brenner DA, Rippe RA. (2000). Ядерный фактор kappaB в пролиферации, активации и апоптозе звездчатых клеток печени крыс. J Hepatol 33 : 49–58.

CAS PubMed Google Scholar

Лоуренс Т., Хагеман Т., Балквилл Ф.(2007). Рак. Секс, цитокины и рак. Наука 317 : 51–52.

CAS PubMed Google Scholar

Лазарус Д.Д., Камбаяши Т., Ято-Киока М., Бауманн Х., Джейкоб КО, Штрассманн Г. (1997). Веснаринон подавляет иммуноопосредованное, но не опосредованное агонистом Fas (CD95) повреждение печени. Int J Immunopharmacol 19 : 49–58.

CAS PubMed Google Scholar

Li Q, Van Antwerp D, Mercurio F, Lee KF, Verma IM.(1999a). Тяжелая дегенерация печени у мышей, лишенных гена киназы 2 IkappaB. Наука 284 : 321–325.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li ZW, Chu W., Hu Y, Delhase M, Deerinck T, Ellisman M и др. . (1999b). Субъединица IKKbeta киназы IkappaB (IKK) необходима для активации ядерного фактора kappaB и предотвращения апоптоза. J Exp Med 189 : 1839–1845.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Лян М.С., Бардхан С., Ли К., Пейс Э.А., Порко-младший Дж. А., Гилмор ТД. (2003). Димер Джестерона, синтетическое производное грибного метаболита Джестерона, блокирует активацию ядерного фактора транскрипционного фактора kappaB путем ингибирования ингибитора киназы kappaB. Mol Pharmacol 64 : 123–131.

CAS PubMed Google Scholar

Лин А, Карин М.(2003). NF-kappaB при раке: заметная мишень. Semin Cancer Biol 13 : 107–114.

CAS PubMed Google Scholar

Людде Т., Ассмус Ю., Вустефельд Т., Мейер цу Вилсендорф А., Роскамс Т., Шмидт-Супприан М. и др. . (2005). Делеция IKK2 в гепатоцитах не сенсибилизирует эти клетки к TNF-индуцированному апоптозу, но защищает от ишемии / реперфузионного повреждения. Дж. Клин Инвест 115 : 849–859.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Люедде Т., Бераза Н., Коцикорис В., ван Лоо Г., Ненси А., Де Вос R и др. . (2007). Делеция NEMO / IKKgamma в паренхиматозных клетках печени вызывает стеатогепатит и гепатоцеллюлярную карциному. Раковая клетка 11 : 119–132.

CAS PubMed Google Scholar

Маарус Х.И., Воробьева Т., Сиппонен П., Таммур Р., Уйбо Р., Вадстром Т. и др. .(1999). 18-летнее катамнестическое исследование связи хронического гастрита и Helicobacter pylori положительности CagA с развитием атрофии и активностью гастрита. Scand J Gastroenterol 34 : 864–869.

CAS PubMed Google Scholar

Maeda S, Chang L, Li ZW, Luo JL, Leffert H, Karin M. (2003). IKKbeta необходим для предотвращения апоптоза, опосредованного клеточно-связанным, но не циркулирующим TNF-альфа. Иммунитет 19 : 725–737.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Maeda S, Kamata H, Luo JL, Leffert H, Karin M. (2005). IKKbeta связывает гибель гепатоцитов с управляемой цитокинами компенсаторной пролиферацией, которая способствует химическому гепатоканцерогенезу. Ячейка 121 : 977–990.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Махер С.Г., Ромеро-Уивер А.Л., Скарцелло А.Дж., Гамеро А.М.(2007). Интерферон: клеточный палач или белый рыцарь? Curr Med Chem 14 : 1279–1289.

CAS PubMed Google Scholar

Макрис С., Годфри В.Л., Кран-Зенфтлебен Г., Такахаши Т., Робертс Дж. Л., Шварц Т. и др. . (2000). У самок мышей, гетерозиготных по дефициту IKK гамма / NEMO, развивается дерматопатия, аналогичная Х-сцепленному расстройству у человека incontinentia pigmenti. Mol Cell 5 : 969–979.

CAS PubMed Google Scholar

Мальмгаард Л. (2004). Индукция и регуляция IFN при вирусных инфекциях. J Интерферон цитокин Res 24 : 439–454.

CAS PubMed Google Scholar

Mann EA, Stanford S, Sherman KE. (2006). Распространенность мутаций в коровом белке вируса гепатита С, связанных с изменением активации NF-kappaB. Virus Res 121 : 51–57.

CAS PubMed Google Scholar

Mannick EE, Bravo LE, Zarama G, Realpe JL, Zhang XJ, Ruiz B и др. . (1996). Индуцируемая синтаза оксида азота, нитротирозин и апоптоз при гастрите Helicobacter pylori: действие антибиотиков и антиоксидантов. Cancer Res 56 : 3238–3243.

CAS PubMed Google Scholar

Marino M, Morabito E, Altea MA, Ambrogini E, Oliveri F, Brunetto MR и др. .(2005). Аутоиммунный гепатит во время внутривенной глюкокортикоидной пульс-терапии офтальмопатии Грейвса успешно лечится самими глюкокортикоидами. J Endocrinol Invest 28 : 280–284.

CAS PubMed Google Scholar

Мэй М.Дж., Д’Акусто Ф., Мэдж Л.А., Глокнер Дж., Побер Дж. С., Гош С. (2000). Селективное ингибирование активации NF-kappaB пептидом, который блокирует взаимодействие NEMO с киназным комплексом IkappaB. Наука 289 : 1550–1554.

CAS PubMed Google Scholar

Мишо О., Чопп Дж. (2003). Индукция апоптоза, опосредованного рецептором I TNF, посредством двух последовательных сигнальных комплексов. Ячейка 114 : 181–190.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Мукерджи С., Соррелл М.Ф. (2008).Противоречия в трансплантации печени при гепатите С. Гастроэнтерология 134 : 1777–1788.

PubMed Google Scholar

Науглер В.Е., Сакураи Т., Ким С., Маеда С., Ким К., Эльшаркави А.М. и др. . (2007). Гендерное неравенство при раке печени из-за половых различий в MyD88-зависимой продукции IL-6. Наука 317 : 121–124.

CAS PubMed Google Scholar

Oakley F, Trim N, Constandinou CM, Ye W, Gray AM, Frantz G и др. .(2003). Гепатоциты экспрессируют фактор роста нервов во время повреждения печени: доказательства паракринной регуляции апоптоза звездчатых клеток печени. Am J Pathol 163 : 1849–1858.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Olivier S, Close P, Castermans E, de Leval L, Tabruyn S, Chariot A и др. . (2006). Ралоксифен-индуцированный апоптоз миеломных клеток: исследование ингибирования ядерного фактора-каппаB и сигнатуры экспрессии генов. Mol Pharmacol 69 : 1615–1623.

CAS PubMed Google Scholar

Osada S, Saji S, Kuno T. (2004). Клиническая значимость исследования комбинации факторов апоптоза и ядерного антигена пролиферирующих клеток в оценке прогноза гепатоцеллюлярной карциномы. J Surg Oncol 85 : 48–54.

PubMed Google Scholar

Парсоннет Дж., Фридман Г.Д., Вандерштин Д.П., Чанг Й., Фогельман Дж. Х., Орентрейх N и др. .(1991). Инфекция Helicobacter pylori и риск рака желудка. N Engl J Med 325 : 1127–1131.

CAS PubMed Google Scholar

Парсоннет Дж., Хансен С., Родригес Л., Гелб А.Б., Варнке Р.А., Джеллум Е и др. . (1994). Инфекция Helicobacter pylori и лимфома желудка. N Engl J Med 330 : 1267–1271.

CAS PubMed Google Scholar

Peng Z, Zhang Y, Gu W, Wang Z, Li D, Zhang F и др. .(2005). Интеграция X-фрагмента вируса гепатита B в гепатоцеллюлярную карциному и его влияние на экспрессию нескольких молекул: ключ к клеточному циклу и апоптозу. Int J Oncol 26 : 467–473.

CAS PubMed Google Scholar

Pham CG, Bubici C, Zazzeroni F, Papa S, Jones J, Alvarez K et al . (2004). Повышение активности тяжелой цепи ферритина с помощью NF-kappaB ингибирует апоптоз, индуцированный TNF-альфа, путем подавления активных форм кислорода. Cell 119 : 529–542.

CAS PubMed Google Scholar

Пикарский Е., Порат Р.М., Штейн И., Абрамович Р., Амит С., Касем С. и др. . (2004). NF-kappaB действует как промотор опухоли при раке, ассоциированном с воспалением. Природа 431 : 461–466.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Prusty BK, Hedau S, Singh A, Kar P, Das BC.(2007). Селективное подавление NF-kBp65 у беременных, инфицированных вирусом гепатита, с тяжелым поражением печени и высокой смертностью. Мол Мед 13 : 518–526.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Реншоу М., Роквелл Дж., Энглман К., Гевиртц А., Кац Дж., Самбхара С. (2002). Передний край: нарушение экспрессии и функции толл-подобных рецепторов при старении. J Immunol 169 : 4697–4701.

CAS PubMed Google Scholar

Ribeiro PS, Cortez-Pinto H, Sola S, Castro RE, Ramalho RM, Baptista A и др. . (2004). Апоптоз гепатоцитов, экспрессия рецепторов смерти и активация NF-kappaB в печени пациентов с неалкогольным и алкогольным стеатогепатитом. Am J Gastroenterol 99 : 1708–1717.

CAS PubMed Google Scholar

Ristimaki A, Honkanen N, Jankala H, Sipponen P, Harkonen M.(1997). Экспрессия циклооксигеназы-2 при раке желудка человека. Cancer Res 57 : 1276–1280.

CAS PubMed Google Scholar

Риус Дж., Гума М., Шахтруп К., Акассоглу К., Зинкернагель А.С., Низет В. и др. . (2008). NF-kappaB связывает врожденный иммунитет с гипоксическим ответом посредством регуляции транскрипции HIF-1альфа. Природа 453 : 808–811.

Google Scholar

Rogers AB, Theve EJ, Feng Y, Fry RC, Taghizadeh K, Clapp KM и др. .(2007). Гепатоцеллюлярная карцинома, связанная с нарушением функции печени у самцов мышей. Cancer Res 67 : 11536–11546.

CAS PubMed Google Scholar

Ротварф Д.М., Карин М. (1999). Путь активации NF-каппа B: парадигма передачи информации от мембраны к ядру. Научный STKE 1999 : RE1.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Рудольф Д., Йе В.С., Уэйкхэм А., Рудольф Б., Наллайнатан Д., Поттер Дж. и др. .(2000). Тяжелая дегенерация печени и отсутствие активации NF-kappaB у мышей с дефицитом NEMO / IKKgamma. Genes Dev 14 : 854–862.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Сайле Б., ДиРокко П., Дудас Дж., Эль-Армуче Х., Себб Х., Айзенбах С. и др. . (2004). IGF-I индуцирует синтез ДНК и апоптоз в звездчатых клетках печени крысы (HSC), но синтез и пролиферацию ДНК в миофибробластах печени крысы (rMF). Lab Invest 84 : 1037–1049.

CAS PubMed Google Scholar

Saile B, Matthes N, El Armouche H, Neubauer K, Ramadori G. (2001). Системы bcl, NFkappaB и p53 / p21WAF1 участвуют в спонтанном апоптозе и в антиапоптотическом действии TGF-бета или TNF-альфа на активированные звездчатые клетки печени. Eur J Cell Biol 80 : 554–561.

CAS PubMed Google Scholar

Сакураи Т., Хе Дж., Мацудзава А., Ю Джи, Маэда С., Хардиман Г. и др. .(2008). Некроз гепатоцитов, вызванный окислительным стрессом и высвобождением IL-1a, опосредует индуцированную канцерогеном компенсаторную пролиферацию и онкогенез печени. Раковая клетка 14 : 156–165.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Сакурай Т., Маеда С., Чанг Л., Карин М. (2006). Потеря активности печеночного NF-каппа B усиливает химический гепатоканцерогенез за счет устойчивой активации N-концевой киназы 1 c-Jun. Proc Natl Acad Sci USA 103 : 10544–10551.

CAS PubMed Google Scholar

Salvemini D, Misko TP, Masferrer JL, Seibert K, Currie MG, Needleman P. (1993). Оксид азота активирует ферменты циклооксигеназы. Proc Natl Acad Sci USA 90 : 7240–7244.

CAS PubMed Google Scholar

Сато Й., Като Дж., Такимото Р., Такада К., Кавано И., Мияниши К. и др. .(2006). Основной белок вируса гепатита С способствует пролиферации клеток гепатомы человека за счет усиления экспрессии трансформирующего фактора роста альфа через активацию ядерного фактора-каппаВ. Кишечник 55 : 1801–1808.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Scheidereit C. (2006). Киназные комплексы IkappaB: пути к активации и транскрипции NF-kappaB. Онкоген 25 : 6685–6705.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schwabe RF, Bradham CA, Uehara T, Hatano E, Bennett BL, Schoonhoven R et al . (2003). c-Jun-N-концевая киназа управляет экспрессией и пролиферацией циклина D1 во время регенерации печени. Гепатология 37 : 824–832.

CAS PubMed Google Scholar

Schwabe RF, Seki E, Brenner DA.(2006). Передача сигналов Toll-подобных рецепторов в печени. Гастроэнтерология 130 : 1886–1900.

CAS PubMed Google Scholar

Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA и др. . (2007). TLR4 усиливает передачу сигналов TGF-бета и фиброз печени. Nat Med 13 : 1324–1332.

CAS PubMed Google Scholar

Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krahn G, Bonizzi G и др. .(2001). Активация IKKalpha второго, эволюционно законсервированного, сигнального пути NF-каппа B. Наука 293 : 1495–1499.

CAS PubMed Google Scholar

Смит В.Л., Гаравито Р.М., ДеВитт Д.Л. (1996). Эндопероксид H-синтазы простагландина (циклооксигеназы) -1 и -2. J Biol Chem 271 : 33157–33160.

CAS PubMed Google Scholar

Solnick JV, Schauer DB.(2001). Появление разнообразных видов Helicobacter в патогенезе желудочных и энтерогепатических заболеваний. Clin Microbiol Rev 14 : 59–97.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Стэнли Дж., Линтон Д., Берненс А. П., Дьюхерст Ф. Э., Он С. Л., Портер А и др. . (1994). Helicobacter pullorum sp. nov.-генотип и фенотип нового вида, выделенного от домашней птицы и от людей, больных гастроэнтеритом. Микробиология 140 (Часть 12): 3441–3449.

CAS PubMed Google Scholar

Штейн М., Раппуоли Р., Коваччи А. (2000). Фосфорилирование тирозина антигена CagA Helicobacter pylori после транслокации клетки-хозяина, управляемой cag. Proc Natl Acad Sci USA 97 : 1263–1268.

CAS PubMed Google Scholar

Su F, Schneider RJ.(1996). Белок HBx вируса гепатита B активирует фактор транскрипции NF-kappaB, воздействуя на множественные цитоплазматические ингибиторы rel-родственных белков. J Virol 70 : 4558–4566.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Suerbaum S, Josenhans C, Claus H, Frosch M. (2002). Бактериальная геномика: семь лет спустя. Trends Microbiol 10 : 351–353.

CAS PubMed Google Scholar

Suetsugu H, Iimuro Y, Uehara T., Nishio T., Harada N, Yoshida M и др. .(2005). Инактивация ядерного фактора {каппа} B в печени крыс улучшает краткосрочную общую тепловую ишемию / реперфузионное повреждение. Кишечник 54 : 835–842.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sun SC, Ganchi PA, Ballard DW, Greene WC. (1993). NF-каппа B контролирует экспрессию ингибитора I каппа B альфа: доказательства индуцибельного ауторегуляторного пути. Наука 259 : 1912–1915.

CAS PubMed Google Scholar

Sung JJ, Leung WK, Go MY, To KF, Cheng AS, Ng EK и др. . (2000). Экспрессия циклооксигеназы-2 в предраковых и злокачественных поражениях желудка, связанных с Helicobacter pylori. Am J Pathol 157 : 729–735.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sunitha S, Nagaraj M, Varalakshmi P.(2001). Гепатопротекторный эффект лупеола и линолеата лупеола на систему антиоксидантной защиты тканей при гепатотоксичности, вызванной кадмием, у крыс. Фитотерапия 72 : 516–523.

CAS PubMed Google Scholar

Сабо Г., Мандрекар П. (2002). Этанол-опосредованная регуляция факторов транскрипции в иммунокомпетентных клетках. Передняя панель Biosci 7 : a80 – a89.

CAS PubMed Google Scholar

Tai DI, Tsai SL, Chen YM, Chuang YL, Peng CY, Sheen IS и др. .(2000). Активация ядерного фактора kappaB при инфицировании вирусом гепатита С: значение для патогенеза и гепатоканцерогенеза. Гепатология 31 : 656–664.

CAS PubMed Google Scholar

Такада Y, Бхардвадж А., Потдар П., Аггарвал ББ. (2004). Нестероидные противовоспалительные агенты различаются по своей способности подавлять активацию NF-kappaB, ингибировать экспрессию циклооксигеназы-2 и циклина D1 и подавлять пролиферацию опухолевых клеток. Онкоген 23 : 9247–9258.

CAS PubMed Google Scholar

Такеда К., Такеучи О., Цудзимура Т., Итами С., Адачи О., Кавай Т. и др. . (1999). Аномалии конечностей и кожи у мышей, лишенных IKKalpha. Наука 284 : 313–316.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Танака К., Нагао И, Иде Т., Кумаширо Р., Сата М.(2006). Антитела к корному антигену гепатита В связаны с развитием гепатоцеллюлярной карциномы у лиц, инфицированных вирусом гепатита С: 12-летнее проспективное исследование. Int J Mol Med 17 : 827–832.

CAS PubMed Google Scholar

Tang W, Lazaro CA, Campbell JS, Parks WT, Katze MG, Fausto N. (2007). Ответы нетрансформированных гепатоцитов человека на условную экспрессию полноразмерной открытой рамки считывания вируса гепатита С. Am J Pathol 171 : 1831–1846.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Thumann C, Schvoerer E, Abraham JD, Bohbot A, Stoll-Keller F, Aubertin AM и др. . (2008). Структурные белки вируса гепатита С не препятствуют созреванию дендритных клеток человека. Гастроэнтерол Clin Biol 32 : 59–68.

CAS PubMed Google Scholar

Tiegs G, Hentschel J, Wendel A.(1992). Зависимое от Т-клеток экспериментальное повреждение печени у мышей, индуцируемое конканавалином А. J Clin Invest 90 : 196–203.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tissing WJ, Meijerink JP, den Boer ML, Pieters R. (2003). Молекулярные детерминанты чувствительности и резистентности к глюкокортикоидам при остром лимфобластном лейкозе. Лейкемия 17 : 17–25.

CAS PubMed Google Scholar

Toledo LP, Ong TP, Pinho AL, Jordao Jr A, Vanucchi H, Moreno FS.(2003). Ингибирующее действие лютеина и ликопина на плацентарные глутатион-S-трансфераза-позитивные предопухолевые поражения и разрыв цепи ДНК, индуцированный у крыс Wistar моделью гепатоканцерогенеза с устойчивыми гепатоцитами. Nutr Cancer 47 : 62–69.

CAS PubMed Google Scholar

Могила JF, White O, Kerlavage AR, Clayton RA, Sutton GG, Fleischmann RD et al . (1997). Полная последовательность генома возбудителя желудочного сока Helicobacter pylori. Природа 388 : 539–547.

CAS PubMed Google Scholar

Trejo-Avila L, Elizondo-Gonzalez R, Trujillo-Murillo Kdel C, Zapata-Benavides P, Rodriguez-Padilla C, Rivas-Estilla AM. (2007). Противовирусная терапия: ингибирование экспрессии вируса гепатита С посредством РНК-интерференции, направленной против области NS5B вирусного генома. Ann Hepatol 6 : 174–180.

CAS PubMed Google Scholar

Tsujii M, Kawano S, DuBois RN.(1997). Экспрессия циклооксигеназы-2 в раковых клетках толстой кишки человека увеличивает метастатический потенциал. Proc Natl Acad Sci USA 94 : 3336–3340.

CAS PubMed Google Scholar

Turini ME, DuBois RN. (2002). Циклооксигеназа-2: терапевтическая мишень. Annu Rev Med 53 : 35–57.

CAS PubMed Google Scholar

Uchinami H, Yamamoto Y, Kume M, Yonezawa K, Ishikawa Y, Taura K et al .(2002). Влияние предварительного кондиционирования теплового шока на путь NF-kappaB / I-kappaB во время I / R-повреждения печени крысы. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 282 : G962 – G971.

CAS PubMed Google Scholar

Уэмура Н., Окамото С., Ямамото С., Мацумура Н., Ямагути С., Ямакидо М. и др. . (2001). Инфекция Helicobacter pylori и развитие рака желудка. N Engl J Med 345 : 784–789.

CAS PubMed Google Scholar

Um HR, Lim WC, Chae SY, Park S, Park JH, Cho H. (2007). Raf-1 и протеинкиназа B регулируют выживаемость клеток посредством активации NF-kappaB в X-экспрессирующих клетках вируса гепатита B. Virus Res 125 : 1–8.

CAS PubMed Google Scholar

Умемура Т., Кай С., Хасегава Р., Канки К., Китамура Ю., Нисикава А. и др. .(2003). Предотвращение двойного стимулирующего воздействия пентахлорфенола, загрязнителя окружающей среды, на индуцированный диэтилнитрозамином гепато- и холангиоканцерогенез у мышей с помощью настоя зеленого чая. Канцерогенез 24 : 1105–1109.

CAS PubMed Google Scholar

Vergani D, Mieli-Vergani G. (2004). Аутоиммунный гепатит. Минерва Гастроэнтерол Диетол 50 : 113–123.

CAS PubMed Google Scholar

Wahl C, Liptay S, Adler G, Schmid RM.(1998). Сульфасалазин: мощный и специфический ингибитор ядерного фактора каппа B. J Clin Invest 101 : 1163–1174.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ward JM, Anver MR, Haines DC, Benveniste RE. (1994a). Хронический активный гепатит у мышей, вызванный Helicobacter hepaticus. Am J Pathol 145 : 959–968.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Уорд Дж. М., Фокс Дж. Г., Анвер М. Р., Хейнс, округ Колумбия, Джордж К. В., Коллинз-младший М. Дж. и др. .(1994b). Хронический активный гепатит и связанные с ним опухоли печени у мышей, вызванные стойкой бактериальной инфекцией, вызванной новым видом Helicobacter. Национальный институт рака 86 : 1222–1227.

CAS PubMed Google Scholar

Варис Дж., Ливолси А., Имберт В., Пейрон Дж. Ф., Сиддики А. (2003). NS5A вируса гепатита С и субгеномный репликон активируют NF-kappaB посредством фосфорилирования тирозина IkappaBalpha и его деградации протеазой кальпаина. J Biol Chem 278 : 40778-40787.

CAS PubMed Google Scholar

Варис Г., Сиддики А. (2003). Механизмы регуляции вирусных гепатитов B и C. J Biosci 28 : 311–321.

CAS PubMed Google Scholar

Варис Г., Тардиф К.Д., Сиддики А. (2002). Стресс эндоплазматического ретикулума (ER): вирус гепатита C индуцирует путь передачи сигнала ER-ядра и активирует NF-kappaB и STAT-3. Biochem Pharmacol 64 : 1425–1430.

CAS PubMed Google Scholar

Вейл Р., Сирма Х., Джаннини С., Кремсдорф Д., Бессия С., Даргемонт С. и др. . (1999). Прямая ассоциация и ядерный импорт белка X вируса гепатита B с ингибитором NF-kappaB IkappaBalpha. Mol Cell Biol 19 : 6345–6354.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wiegand J, Mossner J, Tillmann HL.(2008). Диагностика и терапия хронических гепатитов В и С. Терапевт (Берл) 49 : 817–829.

CAS Google Scholar

Williams CS, Smalley W, DuBois RN. (1997). Использование аспирина и потенциальные механизмы профилактики колоректального рака. Дж. Клин Инвест 100 : 1325–1329.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Вонг CM, Нг.(2008). Молекулярный патогенез гепатоцеллюлярной карциномы. Liver Int 28 : 160–174.

CAS PubMed Google Scholar

Ямада Ю., Кириллова И., Пешон Дж. Дж., Фаусто Н. (1997). Инициирование роста печени фактором некроза опухоли: недостаточная регенерация печени у мышей, лишенных рецептора фактора некроза опухоли I. Proc Natl Acad Sci USA 94 : 1441–1446.

CAS PubMed Google Scholar

Ян М., Куанг Х, Скофилд В.Л., Шен Дж., Линн В.С., Вонг П.К.(2007). Глюкокортикоидный рецептор повышен в Atm — / — тимоцитах и ​​в Atm — / — клетках лимфомы тимуса, и его ядерная транслокация противодействует экспрессии c-myc. Стероиды 72 : 415–421.

CAS PubMed Google Scholar

Инь М., Брэдфорд БЕ, Уиллер, доктор медицины, Уэсуги Т., Фро М., Гойерт С.М. и др. . (2001). Уменьшение раннего повреждения печени, вызванного алкоголем, у мышей с дефицитом CD14. J Immunol 166 : 4737–4742.

CAS PubMed Google Scholar

Янг В.Б., Чиен С.К., Нокс К.А., Тейлор Н.С., Шауэр Д.Б., Фокс Дж. (2000a). Цитолетальный растягивающий токсин в птичьих и человеческих изолятах Helicobacter pullorum. J Infect Dis 182 : 620–623.

CAS PubMed Google Scholar

Янг В.Б., Нокс К.А., Шауэр ДБ. (2000b). Последовательность и активность цитолетального растягивающего токсина в энтерогепатическом патогене Helicobacter hepaticus. Инфекция иммунной 68 : 184–191.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Юн К., Умм Х. Р., Джин Й., Ван Дж. Х., Ли МО, Парк С. и др. . (2002). Активация NF-kappaB белком вируса гепатита B (HBx) сдвигает клеточную судьбу в сторону выживания. Cancer Lett 184 : 97–104.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Заррилли Р., Риччи В., Романо М.(1999). Молекулярный ответ эпителиальных клеток желудка на повреждение клеток, вызванное Helicobacter pylori. Cell Microbiol 1 : 93–99.

CAS PubMed Google Scholar

Чжао С.Ю., Ван Дж. Б., Дэн З. Дж., Лю Дж. В., Ли Дж. М., Ли Л. и др. . (2005). Связь между активностью связывания NF-каппа B и экспрессией гамма-мРНК PPAR в печени крыс с жировой болезнью печени. Чжунхуа Ган Занг Бинг За Чжи 13 : 96–100.

PubMed Google Scholar

Zimmermann M, Flechsig C, La Monica N, Tripodi M, Adler G, Dikopoulos N. (2008). Корневой белок вируса гепатита С нарушает in vitro примирование специфических Т-клеточных ответов дендритными клетками и гепатоцитами. J Hepatol 48 : 51–60.

CAS PubMed Google Scholar

Химиотерапия рака печени

Химиотерапия (химиотерапия) — это лечение препаратами для уничтожения раковых клеток.Химиотерапия может быть вариантом для людей, у которых рак печени не поддается хирургическому лечению, не поддается лечению местными методами лечения, такими как абляция или эмболизация, или когда таргетная терапия больше не помогает.

Какие химиотерапевтические препараты используются при раке печени?

К сожалению, большинство химиопрепаратов не оказывает сильного воздействия на рак печени. Последние достижения показали, что комбинация лекарств может быть более полезной, чем использование одного химиотерапевтического препарата. Но даже эти комбинации лекарств сокращают лишь небольшое количество опухолей, и реакция часто длится недолго.И большинство исследований показывают, что системная химиотерапия не помогает пациентам жить дольше.

К наиболее распространенным химиотерапевтическим препаратам для лечения рака печени относятся:

• Гемцитабин (Гемзар)
• Оксалиплатин (Элоксатин)
• Цисплатин
• Доксорубицин (пегилированный липосомальный доксорубицин)
• 5-фторурацил (5-FU)
• Капецитабин (Кселода)
• Митоксантрон (Новантрон)

Иногда используются комбинации 2 или 3 этих препаратов.ГЕМОКС (гемцитабин плюс оксалиплатин) — один из вариантов для довольно здоровых людей, которые могут переносить более одного препарата. Химиотерапия на основе 5-FU, например, с FOLFOX (5-FU, оксалиплатин и лейковорин), является еще одним вариантом для людей с тяжелым заболеванием печени.

Как проводится химиотерапия?

Пройти химиотерапию можно разными способами.

Системная химиотерапия

Лекарства вводятся прямо в вену (IV) или принимаются внутрь. Эти препараты попадают в кровоток и достигают почти всех участков тела, что, возможно, делает это лечение полезным при раковых заболеваниях, распространившихся на другие части тела.

Для внутривенной химиотерапии требуется более крупный и прочный катетер в венозной системе для проведения химиотерапии. Они известны как центральные венозные катетеры (CVC), центральные венозные устройства доступа (CVAD) или центральные линии. Они используются для добавления лекарств, продуктов крови, питательных веществ или жидкостей прямо в вашу кровь. Их также можно использовать для взятия крови на анализ. Доступно множество различных типов CVC. Два наиболее распространенных типа — это порт и линия PICC.

Врачи проводят химиотерапию циклически, с каждым периодом лечения, за которым следует период отдыха, чтобы дать вам время, чтобы оправиться от воздействия препаратов.Чаще всего цикл длится 2–3 недели. График варьируется в зависимости от применяемых препаратов. Например, с некоторыми лекарствами химиотерапия проводится только в первый день цикла. В других случаях его дают несколько дней подряд или один раз в неделю. Затем, в конце цикла, расписание химиотерапии повторяется, чтобы начать следующий цикл.

Лечение рака печени на поздних стадиях зависит от того, насколько эффективно оно работает и какие побочные эффекты у вас есть.

Региональная химиотерапия

Лекарства вводятся прямо в артерию, ведущую к той части тела, где находится опухоль.Это фокусирует химиотерапию на раковых клетках в этой области.